Τμήμα Βιολογίας Μάθημα: ΕΙΔΙΚΑ ΚΕΦΑΛΑΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΒΙΟΓΕΝΕΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΟΡΓΑΝΙΔΙΩΝ - ΥΠΕΡΟΞΥΣΩΜΑΤΑ 29-03-11

…I.Σ.ΠΑΠΑΣΙΔΕΡΗ

...για περισσότερα...

http://kyttariki.biol.uoa.gr

, http://multimedia.biol.uoa.gr

Μεταλλάξεις στη βιογένεση των Υ αποκαλύπτουν διαφορετικές πορείες για την ενσωμάτωση πρωτεϊνών στη μεμβράνη και στη μήτρα. Τα κύτταρα υπέστησαν χρώση με αντισώματα έναντι του PMP70, πρωτεΐνη της μεμβράνης του Υ, ή με αντισώματα για την καταλάση. Στη συνέχεια, εξετάστηκαν σε ένα μικροσκόπιο φθορισμού. (α) Στα κύτταρα άγριου τύπου τόσο η μεμβράνη όσο και η μήτρα είναι ορατά. (β) Σε κύτταρα από ασθενή με ανεπάρκεια στο Pex12, η καταλάση κατανέμεται ομοιόμορφα σε όλο το κυτταρόπλασμα, ενώ PMP70 εντοπίζεται συνήθως στη Υ μεμβράνη. (γ) Στα κύτταρα από έναν ασθενή με ανεπάρκεια Pex3, δεν μπορούν να συγκροτηθούν οι μεμβράνες και κατά συνέπεια δεν σχηματίζονται Υ. Έτσι, τόσο η καταλάση όσο και το PMP70 δεν εντοπίζονται στο κυτταρόπλασμα.

ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΥΠΕΡΟΞΥΣΩΜΑΤΩΝ

Σύνδρομο Zellweger ή εγκεφαλοηπατονεφρικό σύνδρομο

Σύνδρομο Zellweger ή εγκεφαλοηπατονεφρικό σύνδρομο

•Νευρολογικές ανωμαλίες •Πνευματική καθυστέρηση •Κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες •Ηπατοσπληνομεγαλία •Πολυάριθμες μικρές κύστες στα νεφρά •Έλλειψη υπεροξυσωμάτων ή άδεια υπεροξυσώματα •Συσσώρευση λιπαρών οξέων μακριάς αλυσίδας στον ορό αίματος και στους ιστούς •Ανωμαλίες στο μεταβολισμό των αμινοξέων και χολικών οξέων •Μείωση σύνθεσης πλασμαλογόνων

ZS: cirrhosis ZS: pachygyria ZS: lipid deposits

Μελέτη ασθενών με φαινότυπο Zellweger

•Σημειακή μεταλλαγή στον παράγοντα 1 συγκρότησης υπεροξυσωμάτων (PAF-1) μεμβρανικής πρωτεΐνης ΜΒ 35 kDa ή υπεροξίνη 2 (Pex-2), επίσης ενοχοποιήθηκαν και άλλοι παράγοντες, όπως η υπεροξίνη 1, υπεροξίνη 3, υπεροξίνη 5, υπεροξίνη 6, υπεροξίνη 12.

•Παρατηρείται επαναφορά στον φυσιολογικό φαινότυπο με εισαγωγή του φυσιολογικού γονιδίου στα κύτταρα

Αδρενολευκοδυστροφία

Φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία Νεογνική αδρενολευκοδυστροφία

Φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία

Αγόρια προεφηβικής ηλικίας Προοδευτική νευρολογική διαταραχή Μείωση εκκριτικής ικανότητας επινεφριδίων Συσσώρευση λιπαρών οξέων μακριάς αλυσίδας Οφείλεται σε έλλειψη της PEX-1 πρωτεΐνης ΜΒ 70 Που είναι ένας ΑΤΡ διαμεμβρανικός μεταφορέας Ελέγχει την είσοδο ακυλο-CoA-συνθετάσης των λιπαρών οξέων με μακριά αλυσίδα Οπότε δεν μπορεί να εισαχθεί το ένζυμο

XALD: απομυελίνωση XALD: γλοίωση και φλεγμονή

Φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία

Φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία (Χ-linked ALD)

• • • • • • Ανήκει στην ευρύτερη ομάδα των διαταραχών της λειτουργίας των υπεροξεισωματίων. Κληρονομείται με το φυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα και έχει παγκόσμια κατανομή ανεξάρτητα φυλής, ενώ η συχνότητά της ανέρχεται σε 1/20.000-1/50.000 άτομα στο γενικό πληθυσμό, ή 1/100.000 άρρενες γεννήσεις. Η θέση του γονιδίου το οποίο είναι υπεύθυνο για τη νόσο, εντοπίζεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ στη θέση 28 (Χq28) και έχουν διαπιστωθεί πάνω από 300 διαφορετικές μεταλλάξεις.

Η βιοχημική ανωμαλία "κλειδί" της νόσου είναι η συσσώρευση λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλύσου very long chain fatty acids: VLCFA (άτομα άνθρακα: C >22)- στους ιστούς, και κυρίως στη λευκή ουσία του εγκεφάλου, στο φλοιό των επινεφριδίων και στους όρχεις. Η βιοχημική και μοριακή διεργασία της νόσου είναι πολύπλοκη, πολυενζυμική και σε πολλά σημεία, ακόμη και σήμερα, άγνωστη. Αξίζει να τονισθεί ότι, ο γονότυπος δεν καθορίζει το φαινότυπο της νόσου. Το γεγονός αυτό αρχικά είχε αποδοθεί στην πιθανή ύπαρξη κάποιου τροποποιητικού γονιδίου. Μετά την παρουσίαση 3 ζευγαριών μονοζυγωτικών διδύμων με διαφορετικό φαινότυπο, έγινε πιο πιθανή η υπόθεση ότι περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι εκείνοι που καθορίζουν το φαινότυπο της νόσου.

Η διάγνωση της Χ-ALD τίθεται με τη μέτρηση των VLCFA στο πλάσμα κυρίως, τα οποία ανευρίσκονται αυξημένα. Επίσης, τα VLCFA μετρούνται και στα ερυθροκύτταρα και σε καλλιέργειες ινοβλαστών του δέρματος. Αυτά, σε συνδυασμό με τη μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου, θέτουν τη διάγνωση της νόσου. Η συνηθέστερη αρχική εντόπιση στην απεικόνιση του εγκεφάλου αφορά σε συμμετρικές περιοχές παθολογικού σήματος στη λευκή ουσία γύρω από τις κοιλίες, τους οπίσθιους βρεγματικούς και ινιακούς λοβούς. Παράλληλα, η διάγνωση της νόσου συμπληρώνεται και ενισχύεται από τον ενδοκρινολογικό έλεγχο, τη γενετική και γονιδιακή μελέτη και διάγνωση, τη νευροφυσιολογική και νευροψυχολογική εκτίμηση (ακουολογικός, οφθαλμολογικός έλεγχος και έλεγχος νοημοσύνης) και βεβαίως, τέλος, την κλινική εικόνα.

Νεογνική αδρενολευκοδυστροφία

Νεογνική αδρενολευκοδυστροφία

Αυτοσωμικός τύπος της ασθένειας Επιληψίες Διανοητική καθυστέρηση Υποτονία Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Συσσώρευση λιπαρών οξέων μακριάς αλυσίδας (C24,26) Πιπεκολικού οξέος Οφείλεται σε μεταλλαγές στις υπεροξίνες PEX-1, 10, 13 μεμβρανικοί μεταφορείς Τα ένζυμα που απουσιάζουν ή υποπαράγονται είναι ενόλο CoA-υδρατάσης και 3-υδροξυακυλο-CoA-αφυυδρογονάση

Στικτή χονδροδυσπλασία ριζομελικού

Χαρακτηρίζεται από •κοκκιώδεις εντοπίσεις ασβεστίου στους υαλώδεις χόνδρους των αρθρώσεων •Νανισμό •Σπονδυλικό κενό •Συγγενή καταρράκτη •Διανοητική καθυστέρηση

Στικτή χονδροδυσπλασία ριζομελικού

Οφείλεται στην απουσία της υπεροξίνης 7 που λειτουργεί ως υποδοχέας των νεοσυντιθέμενων πρωτεϊνών που κατευθύνονται στο οργανίδιο και περιέχουν το σήμα αναγνώρισης Βιοχημικά οι 9 στους 10 ασθενείς παρουσιάζουν ενζυμική ανεπάρκεια στα ακυλο-Coa συνθετάση,

Παιδική νόσος Refsum

Οφείλεται σε μεταλλαγή αυτοσωμικών γονιδίων που ελέγχουν τους υπεροξυσωματικούς παράγοντες υπεροξίνη 1, 2.

Χαρακτηρίζεται από •μεγάλη συγκέντρωση φυτανικού οξέος στο πλάσμα και τους ιστούς του ασθενούς •Πνευματική καθυστέρηση •Οστεοπόρωση, ηπατομεγαλία •Υποχοληστεριναιμία, •Αναπτυξιακή υστέρηση

Άλλες υπεροξυσωματικές ασθένειες

Ακαταλασαιμία: μεταλλαγή του γονιδίου που κωδικοποιεί την καταλάση και προκαλεί γαγγραινώδη στοματικά έλκη.

Οξαλουρία: ανωμαλίες του μεταβολισμού του γλυκολικού οξέος Γλυκινουρία: ανωμαλίες του μεταβολισμού του γλυκολικού οξέος

Σπάνια τα ένζυμα υπεροξυσωμάτων αποτελούν στόχο αυτοάνοσης απόκρισης