Transcript Hartmannspital 9 2013

Patientenmanagement unter Pradaxa
Paul Kyrle
Univ. Klinik f. Innere Medizin I
AKH/Medizinische Universität Wien
www.thrombosezentrum.at
25.9.2013
Vorhofflimmern
•
•
•
•
•
•
•
selten bei Personen < 50 Jahre
betrifft ~ 10% aller Personen > 80 Jahre
mittleres Alter: 72 Jahre
jeder 4. > 40 Jahre
erhöht das Insultrisiko auf das 5-fache
Ursache für 15% aller Insulte
Morbidität und Mortalität höher als bei Schlaganfällen
anderer Genese
Vorhofflimmern
Risikostratifizierung
• CHADS2 (US, Canada)
• CHA2DS2 VASc (ESC)
Vorhofflimmern - Risikofaktoren für Insult/systemische Embolie
CHA2DS2-VASc - Score
ESC Guidelines, Eur Heart J 2012
ESC Guidelines 2012
VKA und Vorhofflimmern
• Effektive Schlaganfallprävention, aber
– 50% der Patienten unbehandelt
– 50% der Patienten nicht therapie-adhärent
– 50% der Zeit im therapeutische INR- Bereich
Features of Dabigatran
Dabigatran
Brand name
Pradaxa
Target
thrombin
Molecular weight (D)
628
Prodrug
Yes
Bioavailability (%)
6
Time to peak (h)
2
Half life (h)
Renal excretion (%)
12-17
80
Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Studiendesign
18.113 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und
> 1 zusätzlichen Risikofaktor
R
Warfarin
INR 2.0-3.0
n=6.022
Dabigatran
2x110 mg
n=6.015
Prospective
Randomized
Open-Label
Blinded-Endpoint
Dabigatran
2x150 mg
n=6.076
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Endpunkte
•
Primärer Endpunkt:
•
Sekundäre Endpunkte:
•
Sicherheitsendpunkte:
– Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) und systemischen
Thromboembolien
– Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen
Thromboembolien + Mortalität
– Inzidenz von Insulten (inkl. hämorrhagischen) + systemischen
Thromboembolien + Pulmonalembolien + Myokardinfarkten +
Tod vaskulärer Ursache (inkl. blutungsbedingte Todesfälle)
– Blutungen aller Schweregrade und jeglicher Lokalisation,
intrazerebrale Blutungen, andere intrakranielle Blutungen
– Leberfunktion
– andere unerwünschte Wirkungen
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Studienpopulation
Dabigatran
2x110 mg
Dabigatran
2x150 mg
Warfarin
Randomisiert
6015
6076
6022
Alter (Jahre)
71.4
71.5
71.6
Männer (%)
64.3
63.2
63.3
VH-Flimmern
persistierend
paroxysmal
permanent
32.4
32.1
35.4
31.4
32.6
36.0
32.0
33.8
34.1
VKA Naïve (%)
49.9
49.8
51.4
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Studienpopulation
Dabigatran
2x110 mg
Dabigatran
2x150 mg
Warfarin
Randomisiert
6015
6076
6022
Risikofaktoren
Z. n. Insult/TIA (%)
Z. n. Myokardinfarkt (%)
Herzinsuffizienz (%)
Diabetes mellitus (%)
Hypertonie (%)
19.9
16.8
32.2
23.4
78.8
20.3
16.9
31.8
23.1
78.9
19.8
16.1
31.9
23.4
78.9
CHADS2-Score
Mittelwert
0-1 (%)
2 (%)
3+ (%)
2.1
32.6
34.7
32.7
2.2
32.2
35.2
32.6
2.1
30.9
37.0
32.1
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Primärer Endpunkt: Insult / systemische Embolie
* p<0.001 für Non-Inferiority vs. Warfarin
‡ p<0.001 für Superiority vs. Warfarin
RR 0.90 (95% CI: 0.74-1.10)
RR 0.65 (95% CI: 0.52-0.81)
1,8
% pro Jahr
1,5
1,71
*
1,54
‡
1,2
*
1,11
0,9
0,6
0,3
-10%
-35%
D 2x110mg
D 2x150mg
0
Warfarin
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
New oral anticoagulants in atrial fibrillation
RE-LY - Stroke/systemic embolism
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Hämorrhagische Insulte
RR 0.31 (95% CI: 0.17-0.56)
RR 0.26 (95% CI: 0.14-0.49)
50
45
Ereignisse
40
30
-69%
-74%
*
*
20
14
10
12
0
D 2x110mg
* p<0.001 vs. Warfarin
D 2x150mg
Warfarin
Connolly, N Engl J Med 2009
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Blutungsrisiko gesamt
RR 0.78 (95% CI: 0.74-0.83)
RR 0.91 (95% CI: 0.85-0.97)
20
18,2
% pro Jahr
15
16,4
14,6
10
5
-22%
-9%
D 2x110 mg
D 2x150 mg
0
Warfarin
Connolly, N Engl J Med 2009
RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern
Intrakranielle Blutungen
Warfarin
D 2x110 mg
D 2x150 mg
Cumulative hazard rates
0.02
RRR
60%
RRR
69%
0.01
RR 0.40 (95% CI: 0.3–0.6)
RR 0.31 (95% CI: 0.2–0.5)
0.0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Jahre
Connolly, N Engl J Med 2009
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern
 Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen
Nicht-valvuläres VHFL und
Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder
Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder
Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder
Alter > 75 Jahre oder
Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie
ESC Guidelines 2012
Fallbericht
 57 jährige Frau
 Zuweisung: „paroxysmales VHFL, labile HTN, CHADS
Score 2, dzt. 15 mg Xarelto, Pradaxa von WGKK nicht
bewilligt“
 lt. Patientin RR manchmal etwas höher, keine
Medikamente, CHA2DS2 VASc = 1 (weibl. Geschlecht)
Fallbericht
• 67 J, männl.
• Z. n. Mitralklappenrekonstruktion, mech. AKE, red.
Linksventrikelfunktion, pAVK IIb
• Z. n. mehreren art. Embolien (unter INR 2-3) und
Thrombektomien
• 7/2012: Marcoumar  Pradaxa 2 x 150mg (+ 2 x
75mg Plavix)
• 8/2012: Embolie Bein, kritische Ischämie
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern
 Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen
Nicht-valvuläres VHFL
und
Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder
Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder
Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder
Alter > 75 Jahre oder
Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie
RE-ALIGN: Dabigatran bei mech. Herzklappen
Eikelboom, N Engl J Med 2013
VHFL - Dabigatran
Welche Dosis soll verwendet werden?
 < 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag
VHFL - Dabigatran
Welche Dosis soll verwendet werden?
2 x 110 mg/Tag ist empfohlen
 Patienten > 80 Jahre
 Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation
2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen
 Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und
niedrigem Thromboembolierisiko
 Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter
Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)
 Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem
Reflux
VHFL – neue Antikoagulantien
Wer soll von VKA umgestellt werden?
 Patientenpräferenz
 TTR < 60 – 70%
 Z. n. schwerer (z.B. zerebraler) Blutung
VHFL – neue Antikoagulantien
Wer soll nicht umgestellt werden?




Patientenpräferenz
Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min)
Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ?
Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKAMonotherapie) ?
VHFL – neue Antikoagulantien
Wie wird umgestellt?
 INR < 2: Pradaxa sofort
 INR > 2: VKA absetzen  kurzfristige INR-Ko 
Pradaxa , wenn INR < 2
UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA
PRÄOPERATIVES VORGEHEN
MARCOUMAR
ABSETZEN
SINTROM
ABSETZEN
THROMBOSEPROPHYLAXE
VKA PAUSE
Tage
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0P
INR Kontrolle
wenn < 1.5: OP möglich
INR Kontrolle
wenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o.
INR Kontrolle
wenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollen
wenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)
VHFL – Dabigatran
Wann kann operiert werden (elektiv)?
Nierenfunktion
(CrCl in ml/min)
Geschätzte
Halbwertszeit
(Stunden)
Zeitpunkt für das Absetzen von
Dabigatran
Hohes
Blutungsrisiko oder
größerer Eingriff
Standardrisiko
≥ 80
ca. 13
2 Tage vorher
24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80
ca. 15
2-3 Tage vorher
1-2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50
ca. 18
4 Tage vorher
2-3 Tage vorher
(> 48 Stunden)
Neuen oralen Antikoagulanzien
Überbrückung mit Heparin?
• Nein!
UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA
POSTOPERATIVES VORGEHEN
NMH DOSIS
THERAPEUTISCHE
PROPHYLAKTISCHE
HOHES/MÄßIGES
THROMBOSERISIKO
NMH ABSETZEN
WENN INR >2.0
VKA WIEDERBEGINN
Tage
0P
+1
+2
+3
+4
+5
+6
VKA WIEDERBEGINN
GERINGES
THROMBOSERISIKO
ÜBLICHE THROMBOSEPROPHYLAXE
NMH ABSETZEN
WENN INR >2.0
VHFL – neue Antikoagulantien
Sind Blutgerinnungsuntersuchungen erforderlich?
 Kein Gerinnungsmonitoring
Fallbericht
 74-jähriger Mann
 Zuweisung: „Thrombinzeit > 90 Sekunden, Beg. und
Therapieempfehlung erbeten“
 VHFL, St. p. SM-Implantation, St. p. Ablation
 CHA2DS2 Vasc = 1 (Alter > 65)
 Pradaxa 2 x 110 mg
Laboreffekte von Dabigatran
van Ryn, Thromb Haemost 2010
VHFL – neue Antikoagulantien
Wann sind Laborkontrollen erforderlich?
 Vor Therapiebeginn: CrCl
 im Notfall
 vor Operationen (?)
Pradaxa®
Empfohlene Gerinnungstests
Aufgrund seiner vorhersagbaren gerinnungshemmenden Aktivität ist bei einer Therapie mit
Pradaxa® kein Routine-Gerinnungsmonitoring notwendig.
Gerinnungsparameter für Notfallsituationen1-3
Gerinnungsparameter
Erhöhtes Blutungsrisiko bei minimalen
Wirkstoffspiegel (Fälligkeit der nächsten Dosis)
bei einem Wert von
Cmax (ng/ml)
ca. 2h nach Einnahme
Cthrough (ng/ml)
ca. 10-16h nach
Einnahme
aPTT
(akt. part. Thromboplastinzeit)
> 80 Sekunden
2-3 fache Verlängerung der aPTT
Hemoclot®
(Verdünnte Thrombinzeit)
> 200 ng/ml
SPAF 150 mg 2x tgl.
175 (117-275)
91 ( 61-143)
SPAF 110 mg 2x tgl.
126 ( 85-200)
65 ( 43-102)
1. Pradaxa ®150mg Fachinformation; Peyrafitte M et al. J Thromb Haemost 2011;9(Suppl 2):660 Abstract P-WE-445; 3.Hemoclot ®Thrombin Inhibitor Assay (HYPHEN Biomed)
42
86-jährige Frau
• Hypertonie, DM II
• CHA2DS2 VASc: 5 P
• Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60%
• BB, LB, NB im Normbereich
• möchte auf eine neues Antikoagulans umgestellt werden
– 2 x 150 mg Pradaxa?
– 2 x 110 mg Pradaxa?
– auf Marcoumar belassen?
Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern
Renal function (Cockroft-Gault)
86
48 kg
1.2
CCr = 25.5 ml/min
83-jähriger Mann
• Vorhofflimmern
• Art. Hypertonie
• Herzinsuffizienz, EF 30%
• Antikoagulation?
83-jähriger Mann
• CHADS2: 3 P
• CHA2DS2VASc: 4 P
• Marcoumar, INR 2.0-3.0
• 1 a später Sturz in Straßenbahn
• Subduralhämatom
• INR >7.0
83-jähriger Mann
• Krea 1.3, 80 kg
• CCr ~ 50 ml/min
• Pradaxa 2 x 110 mg tgl.
• 6 Mo später
• stat. Aufnahme wg. GI-Blutung
• Kreatinin 2.6 mg/dl
VHFL – neue Antikoagulantien
Wer soll nicht umgestellt werden?
 Patientenpräferenz
 Patienten mit stabiler INR (TTR > 70%) ?
 Patienten mit (koronarer) arterieller VK ( VKA-Monotherapie) ?
 Schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/Min)
Vorhofflimmern
Pradaxa - Gegenanzeigen
•
•
•
•
•
•
•
Valvuläres Vorhofflimmern
Künstliche Herzklappen
Kreatininclearance (ml/min) < 30 nl/min
Bekannte Hepatopathie
Schwere Gerinnungsstörung
Schwangerschaft/Stillzeit
Komedikation:
– Ketoconazol, Cyclosporin, Itraconazol, Tacrolimus,
Rifampicin, Carbamzepin, Phenytoin, Johanniskraut, HIVProteasehemmer, Dronedaron
VHFL - Dabigatran
Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten?
VHFL – neue Antikoagulantien
Was ist bei einer Blutung zu tun?
Afib and coronary stenting