Transcript Vortrag Gerinnungshemmer 2013

Blutgerinnungshemmer
Sabine Eichinger
Univ. Klinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität, Wien
e-mail: [email protected]
Primäre Hämostase
1. Adhäsion
2. Aktivierung
ASS/Clopidogrel/P2Y12 Inhib.
3. Aggregation
GPIIb/IIIa Blocker
Thrombozyten
Subendothelium
Endothelium
Sekundäre Hämostase - Initiationsphase
Tissue factor
F VIIa
FX
Thrombozyten
Prothrombin
F Xa
Fibrinogen
Thrombin
Fibrin
TFPI/FXa
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
Sekundäre Hämostase - Propagationsphase
Tenase Komplex
F IXa
F VIIIa
FX
F XIa
Aktivierung von Gerinnungsfaktoren
Thrombozytenaktivierung
F Xa
Prothrombinase Komplex
F Xa
F Va
Thrombin
Prothrombin
Antithrombin
Thrombin
Indirekte parenterale Antikoagulantien
XI
IX
VII
VIII
X
TF
Fondaparinux (Arixtra®)
V
II
I
Fibrin
Heparin (UFH/NMH)
Danaparoid (Orgaran®)
Tenase complex
F IXa
F VIIIa
FX
Thrombin
AT
Pentasaccharide
F Xa
Prothrombinase complex
F Xa
F Va
Thrombin
Prothrombin
Antithrombin
Thrombin
Heparin
Tenase Komplex
F IXa
F VIIIa
FX
AT
Thrombin
F Xa
Pentasaccharid
F Xa
Prothrombinase Komplex
F Xa
F Va
Thrombin
Prothrombin
Antithrombin
Thrombin
NMH
Tenase Komplex
F IXa
F VIIIa
FX
F Xa
AT
Fondaparinux (Arixtra)
(synthetisches Pentasaccharid )
F Xa
Prothrombinase Komplex
F Xa
F Va
Thrombin
Prothrombin
Antithrombin
Thrombin
Niedermolekulare Heparine
MG (kD)
aFXa/aFIIa
Bemiparin (Ivor)
3.6
~8
Dalteparin (Fragmin)
6.0
1.9 - 3.2
Enoxaparin (Lovenox)
4.2
3.3 - 5.3
Nadroparin (Fraxiparin)
4.5
2.5 - 4.0
NMH vs. UFH
• hohe Bioverfügbarkeit - vorhersagbare anti-
koagulatorische Wirkung - keine Laborkontrollen
• lange Halbwertszeit - längere Dosierungsintervalle
• geringere Bindung an Thrombozyten - geringere
Inzidenz an Heparin-induzierter Thrombopenie
• geringere Bindung an Osteoblasten - geringere
Inzidenz an Osteoporose
Heparin - Antidot
Protamin
• Neutralisiert äquimolar UFH
– 1 ml (1000 IE) neutralisiert 1000 IE UFH
• Neutralisiert NMH nur teilweise
NMH - Indikationen
Prophylaxe
Therapie
•
•
•
•
•
• venöse Thromboembolie
• Akutes Koronarsyndrom
• Angioplastie
Operation
Immobilisation
Hämodialyse
Schwangerschaft
Reisethrombose
Direkte parenterale Antikoagulantien
XI
IX
VII
VIII
X
V
Bivalirudin (Angiox®)
Argatroban (Argatra®)
Lepirudin (Refludan®)
II
I
Fibrin
TF
Indirekte orale Antikoagulantien
Vitamin K-Antagonisten
XI
IX
VII
VIII
X
V
II
I
Fibrin
TF
Vitamin K - Antagonisten
• Phenprocoumon (Marcoumar®)
– HWZ 150 h
• Acenocoumarol (Sintrom®)
– HWZ 24 h
• Coumadin (Warfarin®)
– HWZ 38 h
VKA - Indikationen
– Primär- und Sekundärprophylaxe der VTE
– Prävention systemischer Embolien bei Patienten
mit VHFL oder künstlichen Herzklappen
Vorhofflimmern
Wirksamkeit und Sicherheit von VKA
20
Thrombosis
Odds ratio
15
10
Bleeding
5
1
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
International normalized ratio (INR)
Fang et al., Ann Intern Med 2004; Hylek et al., N Engl J Med 1996
Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich?
100
35%
90
34%
30%
80
70
60
50
65%
66%
Clinic (1)
Trial (2)
70%
40
30
20
10
0
Self-management (3)
(1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002)
Komplikationen der VKA-Therapie
•
•
•
•
Blutung
Haarausfall
Hautausschlag
Hautnekrose
Nachteile der VKA
Variable Dosis-/Wirkungsbeziehung
Enges therapeutisches Fenster
Beeinflussung durch Medikamente oder Diät
Individuelle Dosierung
Laborkontrollen
Schlechtere Lebensqualität
Schlechte Akzeptanz
Direkte orale Antikoagulantien
VIII
XI
IXa
Tissue factor
VII/VIIa
V
Xa
Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban (Eliquis)
Edoxaban (Lixiana)
Thrombin
Thrombocytes
XIII
Fibrinogen
Monomers
Fibrin
Direkte orale Antikoagulantien
VIII
XI
IXa
Tissue factor
VII/VIIa
V
Xa
Thrombin
Dabigatran (Pradaxa)
XIII
Fibrinogen
Monomers
Thrombocytes
Fibrin
Indikationen - Zulassung
Hüft/Knie-TEP
Vorhofflimmern
VTE
ACS
Pradaxa®
Xarelto®
Eliquis®
Lixiana®





()



Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Ziel
IIa
Xa
Xa
Xa
Verabreichung
oral
oral
oral
oral
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Ziel
IIa
Xa
Xa
Xa
Verabreichung
oral
oral
oral
oral
12-17 h
5-13 h
9-14 h
8-10 h
T1/2
UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA
PRÄOPERATIVES VORGEHEN
MARCOUMAR
ABSETZEN
SINTROM
ABSETZEN
THROMBOSEPROPHYLAXE
VKA PAUSE
Tage
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0P
INR Kontrolle
wenn < 1.5: OP möglich
INR Kontrolle
wenn >2.0: 6-10 mg Konakion p.o.
INR Kontrolle
wenn >2.0 (>2.5): tgl. INR Kontrollen
wenn <2.0 (<2.5): NMH (hohes/mäßiges Thromboserisiko)
Pradaxa® – perioperatives Management
Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
Tag - 3
Tag - 2
Tag - 1
PRÄOP E R AT I V
Kreatininclearance 50 - 80 ml/min
Kreatininclearance < 50 ml/min
Tag 0
Tag + 1
Tag + 2
Tag + 3
P O S T O P E RA T I V
übliche Thromboseprophylaxe
Xarelto® – perioperatives Management
Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
Tag - 3
Tag - 2
Tag - 1
P RÄO P E R AT I V
Tag 0
Tag + 1
Tag + 2
Tag + 3
P O S T O P E RA T I V
übliche Thromboseprophylaxe
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Ziel
IIa
Xa
Xa
Xa
Verabreichung
oral
oral
oral
oral
12-17 h
5-13 h
9-14 h
8-10 h
nein
nein
nein
nein
T1/2
Antidot
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Ziel
IIa
Xa
Xa
Xa
Verabreichung
oral
oral
oral
oral
12-17 h
5-13 h
9-14 h
8-10 h
Antidot
nein
nein
nein
nein
Renale Elimination
80%
33%
27%
35%
T1/2
86-jährige Frau
• Nicht-valvuläres VHFL
• Hypertonie, DM
• CHA2DS2-VASc: 4 P
• Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR ~ 60%
• BB, LB, NB im Normbereich
• möchte auf neues Antikoagulanz umgestellt werden
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
Renal function (Cockroft-Gault)
86
48 kg
1.2
CCr = 25.5 ml/min
Pradaxa: Doctors letter, 17/10/2011
• Vor einer Behandlung mit Pradaxa® sollte bei allen Patienten die
Nierenfunktion überprüft werden.
• Pradaxa® ist bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung
der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/Min)
kontraindiziert.
• Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in klinischen
Situationen überprüft werden, in denen eine Abnahme der
Nierenfunktion vermutet wird.
• Bei älteren Patienten (> 75 Jahren) oder bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion
mindestens einmal im Jahr überprüft werden.
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Ziel
IIa
Xa
Xa
Xa
Verabreichung
oral
oral
oral
oral
12-17 h
5-13 h
9-14 h
8-10 h
Antidot
nein
nein
nein
nein
Renale Elimination
80%
33%
27%
35%
CYP abhängig
nein
ja
ja
ja
P-Glykoprotein
abhängig
ja
ja
ja
ja
T1/2
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Ziel
IIa
Xa
Xa
Xa
Verabreichung
oral
oral
oral
oral
12-17 h
5-13 h
9-14 h
8-10 h
Antidot
nein
nein
nein
nein
Renale Elimination
80%
33%
27%
35%
CYP abhängig
nein
ja
ja
ja
P-Glykoprotein
abhängig
ja
ja
ja
ja
nein
nein
nein
nein
T1/2
Monitoring
Hüft- oder Kniegelenksendoprothetik
Perioperatives Vorgehen
Dosierung
Dosisreduktion
Beginn
Dauer
Pradaxa®
Xarelto®
Eliquis®
220 mg p.o.
1x tgl.
10 mg p.o.
1x tgl.
2.5 mg
2x tgl.
keine
keine
6-10 h postop
12-24 h postop.
GFR 30-50 ml/min
Alter>75
1-4 h postop (110 mg)
Hüfte: 5 Wo
Knie: 2 Wo
Hüfte: 28-35 d
Knie: 10 d
Hüfte: 32-38
d
Knie: 10-14 d
Vorhofflimmern - Pradaxa
Welche Dosis soll verwendet werden?
 < 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag
Vorhofflimmern - Pradaxa
Welche Dosis soll verwendet werden?
2 x 110 mg/Tag ist empfohlen
 Patienten > 80 Jahre
 Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation
2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen
 Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und
niedrigem Thromboembolierisiko
 Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter
Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/Min)
 Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem
Reflux
Vorhofflimmern - Xarelto
Xarelto®: Welche Dosis soll verwendet werden?
 20 mg/Tag (Standarddosis)
 15 mg/Tag (Kreatininclearance 15-49 ml/Min)
Neue orale Antikoagulantien
Xarelto: Zulassung bei venöser Thromboembolie
Behandlung von tiefen Venenthrombosen oder Pulmonalembolien
sowie
VTE-Prophylaxe nach akuter tiefer Venenthrombose oder
Pulmonalembolie
Dosierung:
2 x 15 mg tgl. für 3 Wochen, danach
1 x 20 mg tgl.
Behandlung der venösen Thromboembolie
Heparin
Rivaroxaban
Vitamin K Antagonisten