Santral Sinir Sistemi Nöromediyatörleri Prof. Dr. Hakan KARADAĞ

Nöroregülatör

 Nöroregülatör  Nörotransmiter  Nöromodülatör  Nörohormon  Endokrin iletişim  Parakrin iletişim  Otokrin iletişim

Nörotransmiter - Nöromodülatör

  

NÖROTRANSMİTER

Presinaptik uçtan sinaps aralığına salıverilir.

Postsinaptik membranı (nöron, efektör hücre) etkiler.

Tek başlarına uyarı iletimini sağlar.

  

NÖROMODÜLATÖR

Presinaptik uçtan sinaps aralığına salıverilir.

Postsinaptik membranı (nöron, efektör hücre) etkiler.

Tek başlarına uyarı iletimini sağlayamaz; nörotransmiterin etkilerini modüle eder.

Nöroregülatör

 Nöroregülatör  Nörotransmiter  Nöromodülatör  Nörohormon  Endokrin iletişim  Parakrin iletişim  Otokrin iletişim Nöromediyatör

Nöromediyatörlerin sentez, depolanma ve salıverilmeleri

Küçük moleküllü nöromediyatörler Peptidler

Nöroregülatör

 Nöroregülatör  Nörotransmiter  Nöromodülatör  Nörohormon  Endokrin iletişim  Parakrin iletişim  Otokrin iletişim Nöromediyatör

Sinapslar

 İnhibitör  Eksitatör

E D

+ -

disinhibisyon

+

C A

+

YANIT

B

Ko-transmiter

A B

Nörotransmiter Nöromediyatör Nöromodülatör

Küçük moleküllü mediyatörlerin ve nöropeptidlerin farklı uyaranlarla salıverilmeleri

Presinaptik reseptörler

(

-

)

HETERORESEPTÖR OTORESEPTÖR

Presinaptik reseptörler

SSS Nöromediyatörleri

 Amin yapılı nöromediyatörler  Asetilkolin  Amino asit nöromediyatörler  Peptid yapılı nöromediyatörler  Diğerleri

Amin yapılı nöromediyatörler

 Monoaminler  Katekolaminler  Dopamin  Noradrenalin  Adrenalin  Serotonin  Histamin

Amino asit nöromediyatörler

 İNHİBİTÖR  GABA  Glisin  EKSİTATÖR  Glutamat  Aspartat

Peptid yapılı nöromediyatörler (Nöropeptidler)

       

Opiodler P Maddesi (Substance P)

Somatostatin VIP Kolesistokinin Nörotensin İnsülin Gastrin            Glukagon TRH, GnRH, ACTH Anjiotensin II Bradikinin Vazopressin Oksitosin Motilin, Sekretin Nöropeptid Y, CGRP Nörokinin A ve B Galanin Karnozin

Diğerleri

 NO  Adenozin  Steroidler (Aldosteron, Kortizol, Progesteron, Estrojenler, Testosteron)  Prostaglandinler

Dopaminerjik Sistem

Dopaminerjik Uç Rezerpin Tirozin

Tirozin hidroksilaz

DOPA

Aromatik amino asit dekarboksilaz

Dopamin (DA)

MAO

DA

DOPAC HVA

KOMT

DA Kokain Amfetamin

The nigrostriatal dopamine pathway and the mesolimbic dopamine pathway

Fonksiyonları



Nigrostriatal yolak

 Parkinson hastalığında hipoaktivite 

Mezolimbik yolak ve mezokortikal yolak

 Şizofrenide artmış etkinlik (?)  Pozitif pekiştiri (Nucleus accumbensteki uçlarda dopaminerjik etkinin güçlendirilmesine yol açan ilaç ve maddeler) 

Tuberoinfundibuler yolak

 Nöroendokrin fonksiyon Prolaktin, büyüme hormonu ve gonadotropinlerin salgılanmasında azalma

James Olds ve Peter Milner, 1954 Kaliforniya Teknoloji Enstitüsü

Zevk Alma Merkezleri (Pleasure Centers)

     Septal alan Lateral hipotalamus Mediyal ön-beyin demeti (Diğerlerinden daha güçlü + pekiştiri sağlar) Ventral tegmental alan Dorsal pons

Hoşnutsuzluk Merkezleri (Displeasure Centers)

  Hipotalamusun mediyal bölgeleri Mid-brain tegmental alanının lateral kısımları

Figure 51-9 Cocaine and nicotine affect the rate of electrical self-stimulation of the brain.

As the frequency of the self-stimulation current increases, the rate at which the subject presses a self-stimulation lever increases. In the presence of the drugs animals self-stimulate with a lower-frequency current that was previously ineffective. (Adapted from Wise et al. 1992 .)

Figure 51-10 Brain-reward circuitry in the rat.

Intracranial self-stimulation may act directly on descending myelinated fibers. Suspected sites of drug actions are shown in boxes.

Acc

= nucleus accumbens;

DA

= dopaminergic fibers;

Enk

= enkephalin and other opioid-containing neurons;

GABA

interneurons;

LC

= locus ceruleus;

NE

= GABA-ergic inhibitory = norepinephrine-containing fibers;

THC

= tetrahydrocannabinol;

VTA

= ventral tegmental area. (Adapted from Gardner and Lowinson 1993 .)

Dopaminerjik Reseptörler

D 1 D 2 D 3 D 4 D 5 İkinci Ulak

AS stim.

cAMP ↑ AS inh.

K + kanal açıl.

Ca 2+ kanal inh.

AS inh.

AS. İnh.

AS stim.

cAMP ↑

Selektif Agonist

Fenoldopam SKF 38393 Bromokriptin

Selektif Antagonist

SCH 23390 SCH 39166 SKF 83566 Sulpirid Domperidon Haloperidol, Sulpirid ve benzerleri: D3 > D2 Klozapin: D4 > D3 = D2 Striatumda seyrek oldu ğundan klozapinin ekstrapiramidal yan etkileri yoktur.

Fonksiyonel önemleri bilinmemektedir.

Dopamin ve flufenazine karşı daha yüksek afinite gösterirler.

Noradrenalin

Noradrenerjik Uç

Rezerpin

Tirozin

Tirozin hidroksilaz

DOPA

Aromatik amino asit dekarboksilaz

Dopamin (DA) NA

MAO

DA

D

b

H

NA

KOMT

Yıkım ürünleri Bazı antidepresanlar

NA

Noradrenalin (ve Adrenalin) Metabolizması Noradrenalin

KOMT

Normetanefrin

MAO Aldehid redüktaz

DOPEG

KOMT

MOPEG

Aldehid redüktaz MAO

DOPGAL: 3-4-dihidroksifenilglikolaldehid DOPEG: 3-4-dihidroksifeniletilenglikol DOMA: 3-4-dihidroksimandelik asid MOPEG (MHPG): 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol VMA: 3-metoksi-4-hidroksimandelik asid MOPGAL: 3-metoksi-4-hidroksifenilglikolaldehid DOPGAL MOPGAL

Aldehid dehidrogenaz

DOMA

KOMT

VMA

MAO Aldehid dehidrogenaz MAO

Adrenalin

KOMT

Metanefrin

Noradrenalin

 Locus coeruleus (LC) 

Beyin noradrenalin içeriğinin yaklaşık % 70’i LC’de bulunur.

LC aktivasyonu: Dikkat kesilme, korku ve alarm durumu Bu tabloya anksiyete, tremor, periferik sempatik hiperaktivasyon eşlik eder.

LC tahribi Uyuşukluk, çevreye karşı ilginin azalması  Lateral tegmental NAerjik sistem

LC’tan inen:

 Lateral inici yolaklar  Sempatik aktivasyon yapması olasıdır.

 Dorsal inici yolaklar  Antinosiseptif etkiye aracılık ederler.

 Ventral inici yolaklar  Lokomotor fonksiyonun noradrenerjik modülasyonunda rol oynarlar.

Noradrenerjik sistemin nöroendokrin etkileri

SALGIDA ARTMA

 GnRH  Büyüme Hormonu

SALGIDA AZALMA

 ACTH  Vazopresin

Serotonin

(5-Hidroksitriptamin)

Serotonerjik Uç Triptofan

Triptofan hidroksilaz

5-HTF

Aromatik amino asit dekarboksilaz

5-HT

MAO

5-HT

5-HİAA 5-HİAA

MDMA

(metilendioksimetamfetamin)

= ECSTASY 5-HT

Bazı antidepresanlar

Serotonin



Rafe Sistemi

 Çıkıcı Yolaklar Uyku Korteksteki nöronların senkronizasyonu  İnici Yolaklar

a. Omurilik arka boynuz:

Antinosiseptif

b. Omurilik ön boynuz:

Uyku sırasında kas tonusunun düzenlenmesi (?)

Santral Serotonerjik Sistemin Rol Oynadığı Olaylar

 Majör depresyon  Şizofreni  Panik ve anksiyete bozuklukları  Uyku  İştah (azaltıcı) (Lateral hipotalamusta doygunluk merkezinin uyarılması)  Ağrı  Endokrin Prolaktin  ACTH 

Serotonerjik Reseptörler

5-HT 1

5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 1E 5-HT 1F

5-HT 2

5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT 2C

5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5 5-HT 6 5-HT 7

Serotonerjik Reseptörleri Etkileyen Başlıca İlaçlar

Reseptör

5-HT 1A 5-HT 1AD 5-HT 2A, 2C 5-HT 3

İlaç

Buspiron (parsiyel agonist) Sumatriptan (agonist) LSD (agonist) Klozapin vb. (antagonist) Ondansetron vb (antagonist)

Etki

Anksiyolitik Anti-migren Halusinojen Antipsikotik Antiemetik

Histamin

Histamin

 Mast hücrelerinde  Mast hücreleri kan damarlarının yakınında yerleştiğinden onların kontrolünde rol oynayabilir.

 Nöronlarda  Hipotalamusta tuberomamiller nükleus Çıkıcı aktive edici bir yolak oluşturur; kortikal uyanca neden olur. (H 1 antagonistleri sedasyon ve uyku hali yaparlar.)

Asetilkolin

Fizyolojik Önemi



Öğrenme ve bellek

Alzheimer hastalığında kolinerjik hipoaktivite 

Ekstrapiramidal sistemin dengeli çalışması

Kolinerjik/Dopaminerjik oran:  Parkinson hastalığı  Huntington koresi Giles de la Tourette hastalığı Friedreich hastalığı

Asetilkolin

Reseptörler 

Muskarinik

M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 : IP 3 /DAG Aktivasyonu : AS inhibisyonu, K + kanallarının açılması, Ca ++ kanallarının kapanması, Pre- ve postsinaptik.

: IP 3 /DAG Aktivasyonu 

Nikotinik

Heterojendir. Pentamerik yapıda olup bu yapıya sadece  ve b alt birimler girer.

Presinaptik yerleşimli olanlar nöromediyatör salıverilmesini artırır.

GABA

(Gama Amino Bütirik Asit)

GABA (Gama amino bütirik asit)

 Beynin en yaygın inhibitör nöromediyatörüdür.

 Genellikle ara nöron şeklindedir.

GABA Döngüsü

Glutamat

Glutamik asit dekarboksilaz

GABA

Vigabatrin Gabakulin

GABA transaminaz TCA DÖNGÜSÜ

Süksinik semialdehid

GABA Reseptörleri

 GABA A İçinde klorür kanalı bulunur.

İnhibisyon yapar.

 GABA B İçinde iyon kanalı bulunmaz.

G proteini ile kenetlidir. İnhibisyon yapar.

    

GABA

A

Reseptör Kompleksi

GABA bağlanma yeri (+)

 Agonist: GABA, musimol  Antagonist: bikukulin

Barbitürat bağlanma yeri (+)

 Agonist: barbitüratlar

Benzodiazepin bağlanma yeri (+)

  Agonist: benzodiazepinler Ters agonist: b -CCE, b -CCM  Antagonist: Benzodiazepin bağlanma yerinin en az 2 alt tipi olduğu saptanmıştır: BZ1 ( w flumazenil 1) ve BZ2 ( w 2)

Pikrotoksin bağlanma yeri (-)

 Agonist: pikrotoksinin, pentilentetrazol

Alkol bağlanma yeri (+)

 Agonist: alkol

Glisin

Glisin

   Omurilik ve beyin sapında yer alan inhibitör bir nörotransmiterdir.

Reseptörü hücre membranında klorür kanalı ile kenetlenme gösterir. Striknin ile antagonize edilir.

Tetanus toksini sinir ucundan glisin salıverilmesini inhibe ederek konvülsiyon oluşturur.

Glutamat

Glutamat

Sentez ve yıkım Glutamin

Glutamin sentetaz Glutaminaz

Glutamik asit

Glutamat Reseptörleri

 NMDA reseptörleri (N-metil-D-aspartat)  AMPA reseptörleri (kiskalat res.) (  -amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol propionat)  Kainat reseptörleri  Metabotropik glutamat reseptörleri mGlu 1 , mGlu 2 , mGlu 3 , mGlu 4 , mGlu 5 , mGlu 6 , mGlu 7 , mGlu 8

Fizyolojik etkileri

 Eksitatör iletilerin taşınması  Öğrenme ve bellek  Nöronlarda eksitotoksik etki  Ağrı duyusunun iletilmesi

NMDA reseptörü

     Glutamat bağlanma yeri Glisin bağlanma yeri Poliamin bağlanma yeri Mg ++ bağlanma yeri Fensiklidin bağlanma yeri

NMDA reseptörü

Ca ++ Na + l-glutamat NMDA Glisin Poliaminler İfenprodil Eliprodil Ketamin Dizosilpin (MK 801) Fensiklidin Mg ++

Tim Bliss ve Terje Lømo 1973 Oslo Norveç

Uzun Süreli Potansiyalizasyon (Long Term Potentiation, LTP)

P Maddesi

P Maddesi

 Primer duyusal nöronların (C ve A d akson uçlarında glutamat ile birlikte liflerin) bulunur. Periferden gelen nosiseptif uyarıları SSS’ye taşır.

Opioid Sistem

Endojen opioid peptidler (Opiopeptinler)



Pro-opiomelano-kortin (POMK)

β-lipotropin

β –endorfin

Kısıtlı dağılım (hipofiz + hipotalamusta nükleus arcuatus çevresi  limbik sistem ve periakuaduktal gri madde) reseptörlerine  afinite

Pro-enkefalin A enkefalinler

(met-enkefalin, leu-enkefalin) Yaygın dağılım (ağrı iletimi ile ilgili bölgeler, amigdala, hipokampus, LC, medulla oblongata, median eminens, adrenal medulla, pankreas, GIK sinir pleksusları) d reseptörlerine  afinite

Prodinorfin (Pro-enkefalin B) dinorfin-A, dinorfin-B,

 -neoendorfin, β –neoendorfin Yaygın dağılım (Pro-enkefalin A sistemine benzerlik gösterir)  reseptörlerine  afinite

Endojen opioid peptidler (Opiopeptinler)



Pro-opiomelano-kortin (POMK)

β-lipotropin

β –endorfin

Kısıtlı dağılım (hipofiz + hipotalamusta nükleus arcuatus çevresi  limbik sistem ve periakuaduktal gri madde) reseptörlerine  afinite

Pro-enkefalin A enkefalinler

(met-enkefalin, leu-enkefalin) d Yaygın dağılım (ağrı iletimi ile ilgili bölgeler, amigdala, hipokampus, LC, medulla oblongata, median eminens, adrenal medulla, pankreas, GIK sinir pleksusları) reseptörlerine  afinite

Prodinorfin (Pro-enkefalin B) dinorfin-A, dinorfin-B,

 -neoendorfin, β –neoendorfin Yaygın dağılım (Pro-enkefalin A sistemine benzerlik gösterir)  reseptörlerine  afinite

Memelilerde Endojen Opioid Ligandlar Prekürsör

Pro-opiomelanokortin

Endojen peptid

b -Endorfin Pro-enkefalin [Met]enkefalin [Leu]enkefalin Pro-dinorfin Pro-nosiseptin / OFQ Pro-endomorfin* Metorfamide Dinorfin A Dinorfin A(1-8) Dinorfin B  -neoendorfin b -neoendorfin Nosiseptin Endomorfin-1 Endomorfin-2

Amino asid sırası

YGGFMTSEKSQTPLVTL FKNAIIKNAYKKGE YGGFM YGGFL YGGFMRF YGGFMRGL YGGFMRRV-NH 2 YGGFLRRIRPKLKWDNQ YGGFLRRI YGGFLRRQFKVVT YGGFLRKYPK YGGFLRKYP FGGFTGARKSARKLANQ YPWF-NH 2 YPFF-NH 2

Opioid reseptörler üzerine opiopeptinlerin etkileri

Opioid reseptörler Mü (µ) OP3 Delta (δ) Kappa (κ) OP1 OP2 ORL-1 NOP Endojen Opioid Peptid Afinitesi

Endorfin  enkefalin  Endomorfin I, II dinorfin Enkefalin  endorfin ve dinorfin Dinorfin  endorfin ve enkefalin Nosiseptin (orphanin FQ) (ORL-1  µ  κ  δ)

Bazı opioid etkilerine aracılık eden reseptör tipleri

Etki

Supraspinal analjezi Spinal analjezi Öfori Disfori Sedasyon Miyozis Solunum depresyonu Gastrointestinal transitin inhibisyonu Diürez Prolaktin salınımında artış Büyüme hormonu salınımında artış Asetilkolin salınımı inhibisyonu Dopamin salınımı inhibisyonu Beslenme

Reseptör tipi

µ 1 , δ, κ µ 2 , δ, κ µ 1 κ µ , κ µ 1 , κ µ 2 µ 2 , κ κ µ 1 µ 2 , δ µ 1 µ 2 , δ µ, δ, κ