Transcript SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİNE GİRİŞ Dr. Faruk ERDEN Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi,

SANTRAL SİNİR SİSTEMİ
FARMAKOLOJİSİNE GİRİŞ
Dr. Faruk ERDEN
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Farmakoloji Anabilim Dalı
Öğretim Üyesi
26.5.2016
AMAÇ
• Santral sinir sistemi (SSS) hastalıklarına
etkili ilaçların (genellikle nörolojik ve
psikiyatrik hastalıklarda kullanılan ilaçlar)
etki mekanizmalarının daha kolay
anlaşılmasına yardımcı olmaktır.
SSS’nin kolay algılanması için
Perspektifler-1
• A- Makro-Ayrımlar: Korteks, Limbik sistem,
Serebellum gibi
• B- Mikro-Bakış: Nöron, Sinaps, Kan-beyin
bariyeri gibi
SSS’nin kolay algılanması için
Perspektifler-2
• A- Moleküler Düzey: Adrenalin, Serotonin,
P maddesi vb.
• B- Hücresel Düzey: Sinaptik aşırımın
etkilenmesi vb.
• C- Sistemsel Düzey: Nigro-striyatal yolak,
Serebellum vb.
• D- Davranışsal Düzey: Depresyon, Mani,
Bradikinezi vb.
Farmakolojik Bakış Açısı
1) Sinaptik Aşırım üzerine ilaçların olası
etkileri
2) Presinaptik Bölge, Postsinaptik Bölge
3) Reseptörler, İyon Kanalları,
Nöromediyatörler vb.
• SSS’nin kendi hücreleri arasındaki veya SSS ile
endokrin sistem arasındaki iletişimde aracı
olarak belirli kimyasal maddeler kullanılır. Bu
maddelere nöroregülatörler denir.
• Nöroregülatörler: 1)Nörotransmiterler
2)Nöromodülatörler
3)Nörohormonlar
• Nörotransmiterler ve nöromodülatörler birlikte
nöromediyatörler diye de adlandırılır.
Nörotransmiterler
• Presinaptik uçta bulunmalı
• Nöron uyarıldığında salıverilmeli
• Aynı madde dışardan uygulandığında, nöron
uyarıldığındakine benzer etki gösterebilmeli
• İletişimden sorumlu temel maddeler
• Kendilerine özgü reseptörleri uyarırlar ve/veya
iyon kanalını etkilerler.
• Nöron membranını nöromodülatörlere göre hızlı
bir şekilde etkilerler ve etkileri kısa sürer.
Nöromodülatörler
• Genellikle ko-transmiterdirler
• İmpuls aşırımını ayarlarlar
• Membran eksitabilitesinde değişim
yaparlar.
• Nöron membranı üzerinde yavaş başlayan
ve uzun süren bir değişikliğe neden olurlar.
• Nöronal devrelerin iç ve dış ortamdaki
uzun süreli değişikliklere adaptasyonlarını
ve fleksibilitelerini sağlarlar.
Nörotransmiter-Nöromodulatör
benzerlikleri
• Her iki madde de sinir ucunda sentez edilir
(peptid nöromediyatörler hariç)
• Sinir ucunda konsantre veya depo edilirler
• Sinir ucundan depolarizasyon sonucu
voltaja bağımlı Ca2+ kanallarından
sitoplazmaya giren Ca2+ tarafından
parsiyel ekzositoz ile salıverilirler.
• Karşılarındaki nöron membranı üzerinde
kendilerine özgü reseptörleri etkilerler.
Nörohormonlar
• Mesajı çok daha uzun mesafeye taşırlar
• Hormonlardan farkı, endokrin hücreden
değil, sinir uçlarından salgılanmalarıdır.
• SSS ile endokrin sistem arasında iletişim
sağlarlar.
• Hipotalamo-hipofizer bölgedeki peptid
salgılayan nöronlar
• Somatostatin, Dopamin, GnRH, ADH,
Oksitosin
Reseptörler
• Metabotropik (G proteini ile kenetlenen) R.
• İyonotropik R.
-Nikotinik-kolinerjik
-GABA-A R.
-Glisin R.
-5-HT-3 R.
• Enzim Şeklindeki Reseptörler:Tirozin
kinazlar, Serin/treonin kinazlar vb.
Sinapsta etkinin sona ermesi
• Re-uptake (Nöronal, Non-nöronal)
• Enzimatik (MAO enzimi gibi)
• Difüzyon
İlaçların Etkilediği Olaylar
1) Nöromediyatör biyosentezinin inhibisyonu
2) Re-uptake mekanizmasının blokajı
3) Presinaptik nöromediyatör salınımında
artış
4) Veziküllerde nöromediyatör
depolanmasının bozulması
5) İlacın substrat yerine geçmesi
6) Nöromediyatör inaktive edici enzimin
inhibisyonu
7) Agonistik etki
8) Antagonistik etki
9) Presinaptik reseptörlere etki
10) Reseptör desensitizasyonu ve sayısının
azaltılması
11) Reseptör afinitesinin ve sayısının
artırılması
12) İyon kanallarını etkileme
Nöromediyatörler
• Amin yapılılar
• Amino asid yapılılar
• Peptid yapılılar (nöropeptidler)
Nörotropik Faktörler
• Nöronal hasar tamirinde yardımcı maddelerdir.
• Rehabilitasyon tedavisinde yararları
gösterilmiştir.
1. Klasik nörotrofinler (NGF gibi)
2. Nöropoietik faktörler
3. Peptid büyüme faktörleri
4. Fibroblast büyüme faktörleri
5. İnsülin-benzeri büyüme faktörleri
6.Trombosit-kökenli büyüme faktörü
Amin Yapılı Nöromedyatörler
• Katekolaminler
( Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin)
• Serotonin
• Asetilkolin
• Histamin
DOPAMİN
• Özellikle D2 reseptörleri Şizofreni ve
•
•
•
•
Parkinsonda sorumlu gözükmektedir.
SSS’nde toplam katekolaminlerin %50’sini
oluşturur.
Tirozin
L-Dopa
Dopamin
Sitoplazma içindeki dopamin MAO enzimi ile
DOPAC’a yıkılır.
Hücre dışında DOPAC, KOMT enzimi ile HVA’e
yıkılır.
Santral Dopamin Reseptörleri
• D1-benzeri: Adenilat
siklaz aktivasyonu
• D2- benzeri: Adenilat
siklaz inhibisyonu
Periferik Dopamin Reseptörleri
•
•
•
•
•
•
Bazı damar düz kaslarında
GİS düz kaslarında
Böbrek tübulus hücrelerinde
Adrenerjik sinir uçlarında bulunur.
DA1
DA2
Dopaminerjik Yolaklar
• Nigrostriatal yolak: Beyindeki total
dopaminin %75’ini içerir. Bu yolakta
dopamin eksikliği parkinsona neden olur.
• Mezolimbik-Mezokortikal yolak: Aşırı
etkinliği şizofreniye yol açar.
• Tuberoinfundibuler yolak
• Hipotalamus-beyin sapına giden yolak
Fizyolojik rolü
• Duygulanım (Affekt)
• Lokomotor fonksiyonun başlatılması, eşgüdüm
ve optimizasyonu
• Ön hipofiz salgılama fonksiyonun düzenlenmesi
• Dopaminerjik sistemin aşırı etkinlik kazanması
şizofreni benzeri psikozlara neden olur
• Motor koordinasyon bozukluğu ile kendini
gösteren Parkinson’da, bazal gangliyonlarda
dopamin düzeyi %80 veya daha fazla azalmıştır.
• Antidopaminerjik ilaçlarla tedavide de
parkinson belirtilerine rastlanmıştır.
• Dopamin agonisti olan apomorfin deney
hayvanlarında lokomotor hareketleri
arttırır. Yüksek dozda stereotipik davranış
oluşturur.
• Kokain ve amfetaminler gibi ilaçların
pekiştirici (keyif verici) etkilerinde,
dopaminerjik aşırımın bu ilaçlar tarafından
güçlendirilmesi rol oynar.
NORADRENALİN
• SSS’de noradrenerjik nöronların büyük
kısmının somaları locus coeruleus’da
toplanmıştır.
• Noradrenalin, Dopamin’den dopaminhidroksilaz enzimi tarafından sentezlenir.
• SSS’de NA’nin majör metaboliti 3-metoksi-4hidroksifeniletilenglikol (MHPG)’dir.
• İdrar içine atılan MHPG miktarı SSS’de NA
metabolizma hızının güvenilir bir ölçüsüdür.
• İdrarla atılan vanililmandelik asid,
normetanefrin ve NA ise periferik sempatik
etkinliğin ölçüsüdür.
Fizyolojik Rolü
•
•
•
•
•
•
Dikkat kesilme
Korku veya alarm
Anksiyete ve panik
Antinosisepsiyon
Uyku
Duygulanım
ADRENALİN
• NA fenil etanolamin N-metil transferaz
(PNMT) enzimi ile adrenaline dönüşür.
• Adrenerjik nöronlarda, adrenalin yanında
nöropeptid Y’nin ve P maddesinin
bulunduğu saptanmıştır.
• SSS’deki adrenerjik nöronların ruhsal
durum ve davranışa olan katkıları
tartışmalıdır.
SEROTONİN
• Serotonin, 5-hidroksitriptamin’dir, 5-HT
şeklinde kısaltılabilir.
• 2 aşamada sentezlenir.
• L-Triptofan’ın triptofan hidroksilaz
enzimiyle hidroksillenmesi ve
• 5-hidroksitriptofan’ın aromatik L-amino
asid dekarboksilaz ile dekarboksillenmesi
• Serotonin büyük çaplı veziküllerde depo
edilir.
• Veziküllerden sitoplazmaya sızan
serotonin, MAO enzimi tarafından 5hidroksiindolasetik asid’e (5-HİAA)
oksidlenerek inaktive edilir.
• Serotonerjik sinaps aralığına salıverilen
serotonin’in inaktivasyonu esas olarak reuptake suretiyle olur.
Yolaklar ve Reseptörler
• Beyindeki serotonerjik nöronların büyük
kısmı raphe sistemi içinde yerleşmiştir.
• Serotonin reseptörlerinin SSS’de ve
periferde 7 tipinin varlığı gösterilmiştir.
Bunlar 5-HT1, 5-HT2, 5HT-3, 5HT-4, 5HT-5,
5HT-6, 5HT-7 reseptörleridir.
• 5-HT1 reseptörler: Hipoaktivitesi anksiyete
olayına katkıda bulunur. (Buspiron, 5HT1A Agonisti )
• 5-HT1A agonisti gepiron ve ipsapiron gibi
antidepresif etkili ilaçların bu etkisine, 5HT1A reseptörlerinin desensitizasyonunun
ve 5-HT2 reseptörlerin dansitesindeki
azalmanın eşlik ettiği bildirilmiştir.
• Sumatriptan ve benzeri triptanların 5HT1B/D reseptörlerinin selektif bir agonist
ligandı olduğu bulunmuştur.
• 5-HT1C reseptörlerinin oldukça güçlü
selektif agonisti olan m-klorofenil piperazin
(m-CPP), jeneralize anksiyete bozukluğu
hastalarında obsesyonları, şizofrenilide
psikozu ve Alzheimer hastalarında kognitif
bozukluğu alevlendirir.
• Serotoninin 5-HT2 reseptör agonistlerinin
deney hayvanlarında oluşturduğu 5-HT
sendromu ve bunun bir parçası olan “wet
dog shake”davranışı beyinde 5-HT2
reseptörleri aktive edilmesine bağlıdır.
Fizyolojik Rolü
• Duygu durumu
Depresyon (Fluoksetin benzeri SSRI
Grubu İlaçlar)
Şizofreni
Panik ve anksiyete bozukluğu (5HT-1A
Agonisti, Buspiron)
• Uyku
• Beslenme (5-HT3 Antagonisti
Ondansetron Antiemetik olarak kullanılır.)
• Analjezi (5-HT1D Agonisti Sumatriptan
Migrende kullanılır.)
• Endokrin işlev
• Isı regülasyonu
• Kognitif işlevler
• Fötal beyin gelişiminin düzenlenmesi
ASETİLKOLİN
• Kolin + Asetil (AKoA) = Ak + KoA
• Asetilkolin sentezinde kolin
asetiltransferaz enzimi rol alır.
• Kolinerjik sinapslarda asetilkolin reuptake
edilmez.
• Kolinerjik sinir uçlarında kolin transport
mekanizması, sinaps aralığından kolini
devamlı olarak sitoplazmaya pompalar.
• Sinaps aralığında asetilkolin,
asetilkolinesteraz enzimi tarafından çok
hızlı bir şekilde asetik asit ve koline
hidroliz edilir.
• Beyinde glia hücrelerinde
asetilkolinesteraz değil, esas olarak
butirilkolinesteraz (psödokolinesteraz)
bulunur.
• Asetilkolinesterazın 3 farklı moleküler şekli
vardır: G1, G2 ve G4
Kolinerjik Reseptörler ve
Yolaklar
• Dorsal tegmental yolak ve ventral
tegmental yolak beyin sapından kortekse
uzanan asandan retiküler aktive edici
sistemin ( ARAS) küçük bir bölümü olan
kolinerjik bölümünü teşkil eder.
• Kolinerjik reseptörler: 2 ana tipi vardır.
• Muskarinik Reseptörler (M1, M2, M3, M4,
M5)
• Nikotinik Reseptörler
• Alzheimer hastalığının tedavisi için,
sağlam kalan nöronlarda M2
otoreseptörleri inhibe ederek Ach
salıverilmesini artıracak selektif M2
antagonistlerinin geliştirilmesine
çalışılmaktadır.
• Nikotinik reseptörler beyin kolinerjik
sistemiyle ilişkili dikkat, bellek, lokomotor
etkinlik, ağrı duyumsama, ısı kontrolü ve
beynin genel eksitabilitesi gibi olaylarda ve
ayrıca nikotinin bağımlılık yapmasında rol
oynar.
Fizyolojik Rolü
• Ekstrapiramidal sistemin dengeli çalışması
• Öğrenme ve bellek (Alzheimer
Hastalığında rolü gözükmektedir.)
• Duygudurum
• Uyanıklığın sürdürülmesi
• Antinosiseptif etki
HİSTAMİN
• Beyinde histamin kısmen mast
hücrelerinde ve kısmen de histaminerjik
nöronlarda bulunur.
• Histidin’in dekarboksilasyonuyla oluşur.
(Histidin dekarboksilaz)
• H1, H2, H3 reseptörleri
• Histaminerjik yolak (Histaminerjik asandan
aktive edici yolak)
• Sempatik merkezin aktivasyonu
• Hipotalamohipofizeal sistem üzerine etki
• Kortikal uyanç
• Emezis
• Hipotermi
• EEG’de delta aktivitenin artması
Amino asid Yapılı
Nöromediyatörler
• İnhibitör nöromediyatörler:
GABA, Glisin, Taurin, Prolin
• Eksitatör nöromediyatörler:
Glutamat, Aspartat
GABA
• Beyinin ana inhibitör nöromediyatörüdür.
• GABA, gabaerjik sinir uçlarında glutamik
asidin dekarboksillenmesiyle yapılır.
• Bu olayı glutamik asid dekarboksilaz
enzimi (GAD) katalizler.
• Piridoksala bağımlıdır.
• Sinaps aralığına salıverilen GABA’nın
inaktivasyonu, esas olarak reuptake
suretiyle olur.
• Bu olaylar, hücre membranında yerleşmiş
yüksek afiniteli ve düşük afiniteli iki aktif
transport pompası tarafından
gerçekleştirilir.
• Sitoplazmaya geçen GABA, GABA
transaminaz (GABA-T) enzimi tarafından
süksinik semialdehid’e yıkılır.
RESEPTÖRLER
GABA-A Reseptörleri veya kompleksi
• Klasik postsinaptik reseptörlerdir.
• Klorür kanalı içerirler (İyonotropik)
• GABA-A Reseptörü üzerinde noktalar:
Musimol (Agonisti) x Bikukulin (Antag.)
• Benzodiyazepin reseptörü
• Barbitürat x Pikrotoksinin (Barb. Antag.)
• Etanol, ivermektin (antihelmint bir ilaç)
GABA B reseptörleri
•
•
•
•
Bikukulin’e duyarsız,
G proteini ile kenetli,
Bz.ler ve barbitüratlar etkilemezler.
Baklofen’e (Antispastik bir ilaç) duyarlılığa göre 3
alt tipe ayrılır.
• Genellikle presinaptik yerleşim gösterir.
• GABA C Reseptörleri de kurbağa ve balık
retinasında tanımlanmıştır.
GABAMİMETİK ETKİ
• Doğrudan agonistik etki
• Endojen GABA’nın bağlanmasının
fasilitasyonu
• GABA-T’nin inhibisyonu
• GABA salıverilmesinin ve bağlanma
yerlerinin artırılması
Fizyolojik Önemi
• Beynin ana inhibitör medyatörü
• Eksikliğine bağlı hastalık tanımlanmamış
• Şizofrenide GABA eksikliği hipotezi
(GABAerjik etki baskılanırsa, dopaminerjik
aşırı-etkinlik mgb.)
• İnhibisyonu- Eksitasyon etki
• Aktivasyonu- Antikonvulzan etki
GLİSİN
• Omurilik ve beyin sapında yer alan önemli
bir inhibitör nöromediyatördür.
• Striknin tarafından inhibe edilir.
• Tetanus toksini glisin salınımını inb. eder.
• A ve B (Klorürle kenetlenmeyen) tipi
• Retinada da mediyatördür.
Glutamik asid
•
•
•
•
•
•
Eksitatör bir nöromediyatördür.
İyonize şekli glutamat iyonudur.
Re-uptake (glutamat transportörü)
Kainik asid, glutamik asidin analogudur.
4 Tür glutamat reseptörü tanımlanmıştır.
Bunlar aspartat’a da afinite gösterirler.
Glutamerjik Reseptörler (Eksitatör
A.A. Reseptörleri)
•
•
•
•
N-metil-D-aspartat (NMDA) R.leri,
AMPA (kiskalat) R.leri,
Kainat R.leri ve
Metabotropik glutamat reseptörleri
• En fazla incelenen grup NMDA R.leridir.
NMDA Reseptörleri
•
•
•
•
Glisin bağlanma yeri
Poliamin bağlanma yeri
Voltaja bağlı Mg2+ bağlanma yeri
Fensiklidin bağlanma yeri mevcuttur.
Fizyolojik Önemi
• Ağrı iletiminde,
• Lokomotor işlev kontrolünde,
• Duygudurumun düzenlenmesinde
etkileri vardır.
Diğer Eksitatör A.A.: Aspartik asid
Peptid Yapılı Nöromediyatörler
• Daha büyük molekül,
• Nöronun somasında ribozomlarda
sentezlenir.
• Re-uptake olmaz.
• Düşük konsantrasyonlarda,
• Uzun süreli etki gösterirler.
P Maddesi ve diğer Nörokininler
• P Maddesi Eksitatör etkilidir.
• Nörokinin A ve B
Ağrılı impuls taşınmasında rol alırlar,
Kırmızı bibere acılık veren alkaloid olan
“Kapsaisin” taşikinin salıvererek etki gös.
Opioid Nöropeptidler
• POMK (Pro-opiomelanokortin) Sistemi:
ACTH, -lipotropin ve –endorfin
• Proenkefalin Sistemi: Lö-enkefalin, metenkefalin
• Prodinorfin Sistemi: Dinorfin A ve Dinorfin
B
• Nosiseptin/Orfanin FQ Sistemi:
Opioid Reseptörler
•
•
•
•
•
µ “OP3” reseptörleri,1 ve 2 alt tipi var
Delta “OP1” R.
Kappa “OP2” reseptörleri
Nosiseptin/Orfanin FQ reseptörleri
Diğerleri: sigma, epsilon, zeta, lambda R.
Fizyolojik Önemleri
•
•
•
•
•
Ağrı
Duygudurum
Lokomotor sistem
Otonom sinir sistemi
Endokrin sistemle ilgisi saptanmıştır.
Diğer Nöropeptidler
•
•
•
•
•
Kolesistokinin, Somatostatin
TRH, LHRH, CRH
Vazopresin, Oksitosin
VIP, Nörotensin, NPY
Anjiotensin ve Bombesin
Diğer Nöromediyatör Sistemler
•
•
•
•
Kanabinoiderjik nöromodülatör sistem
Adenozinerjik nöromodülatör sistem
Nitrerjik sistem
Nörosteroid sistem
SSS İlaçları İle İlgili Bazı
Açıklamalar
• Etkinin özgül olmaması klinikte büyük sorunlara
yol açmaktadır. (Doza, veriliş yoluna bağlı
değişiklikler de gözlenmektedir.)
• Özgül Olmayan Etkiler Kabaca: İnhibitörler ve
Uyarıcılar olabilir. (Alkoller, Anestezikler, Sedatif
Hipnotikler, Kafein vb.)
• Özgül Etki Gösterenler: Antikonvülsanlar,
Antiparkinson ilaçlar, Narkotik Analjezikler,
Antipsikotikler, Antidepresanlar, NSAİİ’lar vb.
• İlaçları kombine kullanmak “ustalık”
gerektirir.
• İlaç değiştirirken bir “ilaçsız dönem”
gerekebilir.
• Bazı depresan ilaçların küçük dozları
uyarıcı olabilir (Disinhibisyon).
SLAYTLARIN HAZIRLANMASINDAKİ
KATKISI
İÇİN
Asistanımız Dr. Oğuz MUTLU’ya
TEŞEKKÜR EDİYORUM.
İletişim için e-mail:
[email protected]
[email protected]