Transcript synthèse acides biliaires I

DES Amiens octobre 2012
I - Métabolisme des acides biliaires :
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Synthèse
Conjugaison
Cycle entéro-hépatique
Transporteurs et régulation
II - Rôle des acides biliaires :
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
Solubilisation et élimination du cholestérol
Solubilisation et absorption des lipides
Rôle hormonal : molécules de signalisation
III – Physiologie de la cholérèse :


Sécrétion
Excrétion
IV – Physiopathologie :
V – Implication thérapeutique :
I - METABOLISME DES ACIDES BILIAIRES:
FOIE
ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES
ACIDE CHOLIQUE
ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE
CHOLESTEROL
7 alpha-hydroxylase
COLON
PRIMAIRES
SECONDAIRES
OH
Ac CHOLIQUE
Ac DESOXYCHOLIQUE
OH
Ac CHENODESOXYCHOLIQUE
Ac LITHOCHOLIQUE
ACTION BACTERIES COLIQUES
DESHYDROXYLATION
DECONJUGAISON
Ac LITHOCHOLIQUE
Ac URSODESOXYCHOLIQUE
= AUDC : seul AB non
hépatotoxique, le plus
Réabsorption colique
hydrophile.
Transport au Foie via veine porte
Réoxydation
FOIE
Glycine
Taurine
ACIDES BILIAIRES
PRIMAIRES
SECONDAIRES
TERTAIRES
ACIDES BILAIRES
CONJUGUES
VESICULE
BILIAIRE
Tube digestif
Cycle entéro-hépatique :
6 à 10 cycles /j
Sang
sinusoïdal
AB
hépatocyte
AB
NTPC
hépatocyte
canalicule
BSEP
7alpha
hydroxylase
BSE
-
BSE
- +
FXR
basolatéral
luminal
Sang
sinusoïdal
Entérocyte
7alpha
hydroxylase
AB
OST
ASBT
BSE
-
+
FGF15
-
+
basolatéral
Lumière
digestive
Iléon terminal
FXR
luminal
II – ROLE DES ACIDES BILIAIRES :
AMPHIPHILE
Lumière digestive
entérocyte
SB
TG
Lipase
MG
AGL
SB
TG
MG
TG
SB
Gouttelettes graisseuses
1-2 micro-m
MG
AGL
AGL
Micelles de 20-50 nm
Métabolisme AB :
- Diminution de la synthèse des AB
- Augmentation de la conjugaison des AB
- Modulation du cycle entéro-hépatique
Métabolisme du cholestérol :
FXR
Acides
biliaires
- Augmentation du LDL
- Diminution du HDL
Métabolisme des triglycérides :
- Diminution taux sanguin de TG
TGR5
Métabolisme du Glucose :
- Diminution de la néoglucogénèse
- Augmentation de la glycogénèse
Augmentation de la dépense
énergétique
III – PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE :

Définition : sécrétion et excrétion de la bile par le
foie et les voies biliaires
Composition de la bile :
 Sels biliaires
 Bilirubine
 Glutathion
 Cholestérol
 Phospholipides
 Eau
 Electrolytes

600 mL / j

Sécrétion sels biliaires-dépendante :
Sécrétion canaliculaire des acides biliaires au
pôle
luminal des hépatocytes
 Flux osmotique d’eau et d’électrolytes par voie
transcellulaire ou intracellulaire


Sécrétion sels biliaires-indépendante :
En l’absence de sécrétion d’AB, persistance d’une
sécrétion de bile ( 1/3 de la sécrétion totale)
 Secondaire principalement à la sécrétion de
glutathion

hépatocyte
Acides
biliaires
canalicule
BSEP
Sels biliaires
dépendante
FIC1
Aminophospholipides
MDR3
BSE
Bilirubine
glutathion
hépatocyte
MRP2
Phosphatidyl
choline
ABCG
cholestérol
Sels biliaires
indépendante
Erlinger, Hepatogastro, 2012
cholangiocyte
Lumière biliaire
ClCFTR
BSE
HCO3-
AE2
Cl-
Erlinger, Hepatogastro, 2012
Na+
H2O
Cl-
Vésicule
VB
Biliaire
Réabsorption
Concentration
IV – PHYSIOPATHOLOGIE :

Cholestases intra-hépatiques familiales
progressives et cholestases récurrentes bénignes:
hépatocyte
Acides
biliaires
CIFP 2
CRB 2
canalicule
BSEP
FIC1
Aminophospholipides
CIFP 1
CRB 1
BSE
BSE
MDR3
CIFP 3
Phosphatidyl
choline



o
o
o
Des mutations de MDR3 sont également à l’origine de :
Cholestase gravidique à GGT augmentée ( susceptibilité
accrue du transporteur du fait de la mutation à l’action
cholestasiante des oestrogènes et progestérone, présentes
en grande quantité pdt la grossesse)
Syndrome LPAC : low phospholipid-associated cholestasis
and cholelithiasis :
Forme récidivante de lithiase vésiculaire et C° avant 40ans
Récidive après cholécystectomie
Atcd de cholestase gravidique

Mucoviscidose : cholestase chez 10-20% des
patients
cholangiocyte
Lumière biliaire
CFTR
ClBSE
HCO3-
AE2
Mutation de CFTR
Défaut de sécrétion de ClPas d’échange avec HCO3Défaut d’alcalinisation de la
bile
Qui protège les
cholangiocytes
De l’effet toxique des acides
biliaires
Résection de l’iléon
Cholestase intra
ou extra-hépatique
Colonisation du grêle
achlorhydrie, stase intestinale)
Diminution réabsorption
Diminution synthèse
Carence
en sels bilaires
Déconjugaison grêlique
Troubles formation micelles
Malabsorption des graisses
V – IMPLICATION THERAPEUTIQUE :







AUDC : acide ursodésoxycholique
3 mécanismes d’action :
Stimulation des transporteurs canaliculaires et
ductulaires
Anti-inflammatoire et immuno-modulateurs
Anti-apoptotique
Posologie optimale : 13 à 15 mg/kg/j
Effet délétère à 28-30 mg/kg/j
Lindor et Al, Hepatology, 2009

1 - Action sur les transporteurs :
BSEP
insertion
canalicule
AUDC
activité et expression
AE2
Ductule
Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

2 – Anti-inflammatoire et immunomodulateur :
Synthèse gènes impliqués
AUDC
NF-kappaB, COX2…
Inflammation à
l’origine
De la destruction
des
canaux biliaires
Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

3 – Anti-apoptotique :
Acides biliaires
AUDC
cytokines
APOPTOSE
Stress oxydatif
Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

Développement d’agonistes de FXR et de TGR5 qui
sont de puissant régulateurs du métabolisme
glucidique, lipidique, énergétique et des acides
biliaires dans les maladies cholestatiques et dans la
NASH.

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


Cirrhose biliaire primitive :
Présence de médiateurs inflammatoires inhibant la
sécrétion biliaire canaliculaire et ductulaire
Destruction des canaux interlobulaires
Prolifération néoductulaire / fibrose > cirrhose
Corrélation entre sévérité de la maladie et
diminution de l’activité de l’échangeur AE2 ( défaut
d’alcalinisation protectrice de la bile)

Cholangite sclérosante primitive :

Affection inflammatoire de cause inconnue

Sclérose péribiliaire enserrant les voies biliaires