Transcript Pharmacothérapie ciblée de la cholestase fibrogène familiale de type2

Pharmacothérapie ciblée de la cholestase
fibrogène familiale de type2
(PFIC2)
Emmanuel Gonzalès
Hépatologie et Transplantation Hépatique Pédiatriques
CHU Bicêtre, AP-HP,
INSERM UMRS-757
Orsay, Université Paris-Sud 11, Paris, France
Journée Biologie cellulaire et développement & Recherches clinique et translationnelle, ITMO, 23 janvier 2014
Mécanisme physiopathologique et traitement des
cholestases hépatocytaires génétiques
Cholestérol
trafic & adressage
Jonction serrée
MyoVb
VIPAR
VPS 33B
synthèse
des acides biliaires
FIC1
PE
BSEP
PFIC2
AB
Acides biliaires primaires
- Acide cholique 2/3
- Acide chénodésoxycholique 1/3
AB
transport canaliculaire
MDR3
PL
ZO2
Claudine1
Hépatocyte
NTCP
Flux veineux portal
perméabilité
paracellulaire
Déficit en Bile Salt Export Pump (BSEP) (PFIC2)
BSEP normal
BSEP muté
PFIC2 : autosomique récessif
Hépatocyte
AB
BSEP
(acides biliaires)
PRURIT
Rétention d’AB
AB
ALAT > 5N
aFP > N
Lésion
hépatocytaire
Risque de carcinome
hépatocellulaire
Cholangiocytes
Flux biliaire
normal
Sécrétion biliaire dépendante des AB
Cholestase à gGT normale
Traitement des PFIC par pharmacothérapies ciblées
4-phénylbutyrate
(4-PB)
Gonzales E, Jacquemin E J. Hepatol 2010;53
Pharmacothérapie ciblée dans la PFIC2
• BsepWT-GFP
• Lignée Can 10
BsepWT
GFP
ZO1
GFP
calréticuline
(épifluorescence)
*
BsepWT
(microscopie confocale)
GFP
DPP IV
merge
GFP
calréticuline
merge
Etude des mutants Bsep
BsepG982R
BsepR1128C
BsepT1210P
GFP
*
*
calréticuline
*
*
merge
*
*
37 C
BsepR1128C
GFP
Calréticuline
Merge
4-PB (1mM)
AUDC (50µM)
27 C
Effets du 4-PB et de l’AUDC sur les mutants Bsep
Cellules avec canalicule GFP-positif (%)
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P<0.005 vs 37 C (CTRL)
P<0.001 vs 37 C (CTRL)
## P<0.005 vs AUDC et 4-PB
Traitement des malades par le 4-phénylbutyrate
• 4 malades : au moins une mutation faux sens
• Diminution de la cholestase : prurit, biologie, histologie
• Augmentation de l’expression canaliculaire de Bsep
Patient PFIC2
avant 4-PB
Foie humain normal
Patient PFIC2
4-PB 3 mois
30 µm
• Augmentation de la sécrétion biliaire des acides biliaires
4-phénylbutyrate : alternative à la transplantation ?
Gonzales E, Grosse B, Cassio D, Davit-Spraul A, Fabre M, Jacquemin E J Hepatol 2012
Pediatric research award AASLD 2012
Pharmacothérapies ciblées de la PFIC2
• Autres drogues
- Modèle : clones stables, autres lignées, test fonctionnel, validation Can 10
- Chimie médicale, chimiothèque
• Mécanismes
- Action des traitements
INSERM U757
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D. Cassio
E. Gonzales
B. Grosse
E. Jacquemin
Étudiants en Master 2 :
A. Thébaut (2013-14)
B. Schuller (2011-12)
Collaborations
Université Paris-Sud
B. Figadère et D. Joseph (BioCIS, Chatenay)
C. Guettier (Anatomopathologie, Kremlin Bicêtre)
A. Spraul (Biochimie, Kremlin Bicêtre)
Internationales
B. Stieger (University Hospital Zurich, Suisse)
J. Boyer (Yale University, New Haven, USA)