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Cirrhose biliaire primitive
Enseignement DES janvier 2008
C. Corpechot,
Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires,
INSERM U680
Hôpital Saint-Antoine,
Université Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris
CBP
Epidémiologie
CBP
10 cas / 105
10000 cas en France
500 nouveaux cas /an
1 femme > 40 ans / 103
AMA2
Physiopathologie
Xénobiotiques,
infections
PDC-E2 modifié
PDC-E2
APC
LB
CD4
CD8
Cholangite, apoptose
Réaction ciblée
Perte d’immunotolérance
Physiopathologie
Xénobiotiques,
infections
Facteurs génétiques
PDC-E2 modifié
PDC-E2
APC
LB
CD4
CD8
Cholangite, apoptose
Réaction ciblée
Perte d’immunotolérance
Physiopathologie
Rétrovirus MMTV?
CBP
Témoins
Serum
22%
8%
Ganglions
73%
20%
Foie
29%
7%
Physiopathologie
Lésion inflammatoire primitive
Aggravation des lésions biliaires
sous l’effet des acides biliaires (AB)
Accumulation des AB dans les hépatocytes
Nécrose, apoptose, fibrose
Insuffisance hépatique
Physiopathologie
Cofacteurs de risque
Modes de révélation
Bilan
systématique
50%
Prurit
30-40%
Ictère 10%
HTP < 5%
Diagnostic
Pose peu de problème en pratique clinique.
Une seule règle:
« toute cholestase biologique intra-hépatique,
en particulier chez une femme d’age moyen,
doit faire rechercher l’existence d’anticorps
anti-mitochondries (AMA2) »
Diagnostic
Précoce
Sensible
(90%)
AMA2
Constant
Spécifique
(>95%)
Diagnostic
Classiquement :
• Cholestase biologique (PAL > 1,5 N)
• Antimitochondries M2 ≥ 1/40 (± IgM
augmentées)
• Cholangite lymphocytaire destructrice
2 critères: diagnostic probable
3 critères: diagnostic certain
Diagnostic
• AMA2 en immunofluorescence indirecte :
• Foie, rein, estomac de rat, cellules Hep2
• Seuil de signification: dilution ≥ 1/40
• Sensibilité : 90%
• Spécificité : > 95%
• AMA2 en Blot, Elisa
Diagnostic
• La PBH participe au diagnostic, au « staging »
et à l’évaluation du pronostique
• Cholangite destructrice :
• Granulomateuse ou lymphocytaire
• Sensibilité de la PBH: 30%
• Autres signes :
• Inflammation portale/périportale
• Prolifération néoductulaire
• Ductopénie
• Cholestase
Diagnostic
• Anticorps antinucléaires: 50-70% des cas
• Anticorps antinucléaires spécifiques de la CBP:
• IFI de type cerclé (25%)
anticorps anti-gp210 (ELISA)
• IFI de type « nuclear dots » (10%)
anticorps anti-sp100 (ELISA)
Diagnostics différentiels
des lésions des petites voies biliaires
CSP
28%
Autres
7%
CBP
65%
Sarcoïdose
Cholangites médicamenteuses
Hépatite autoimmune
Lymphome de Hodgkin
VHC, CMV
Ductopénie idiopathique
SAM
Rejet d’allogreffe
Maladie du greffon contre l’hôte
Evaluer le stade
par la PBH
Scheuer
Ludwig
Stade 1
Lésions canalaires
Inflammation portale
Stade 2
Prolifération ductulaire
Inflammation périportale
Stade 3
Fibrose septale
Fibrose ou nécrose en
pont
Stade 4
Cirrhose
Cirrhose
Evaluer le stade
par les marqueurs non invasifs
Bilirubinémie
Acide hyaluronique
Elastométrie
Evaluer le stade
Elastométrie
Formes atypiques
• CBP sans AMA2
• AMA2 sans cholestase
• Overlap syndrome (CBP+HAI)
Overlap syndrome
Corticoïdes
Mode de présentation:
• Le plus souvent synchrone
• Parfois consécutif
AUDC
Activités PAL – ALAT (xN)
Fréquence: 10-15%
Corticoïdes ± Imurel
+
–
AMIT
40
AML
+
–
+
+
20
0
0
PAL
12
ALAT
Diagnostic:
• ALAT ≥ 5N
• Antimuscle lisse ≥ 1/80 ou IgG ≥ 2N
• Hépatite d’interface modérée à sévère
Intérêt thérapeutique: corticosensible
24
36
Mois
Pronostic spontané
Médiane de survie spontanée :
• Globale: 9 à 12 ans
• Patients asymptomatiques: 14 à 18 ans
• Patients symptomatiques: 5 à 8 ans
• Bilirubine > 100 moles/L: 2 ans
Progression histologique :
Stade 1
Stade 2
Stade 3
Traitement
Monothérapies testées contre placebo
Effets bénéfiques
D-pénicillamine
Azathioprine
Ciclosporine
Methotrexate
Prednisolone
Colchicine
AUDC
Effets
indésirables
Biochimie
Histologie
Survie
+
+
+
+
+
-
-
+
?
±
±
?
±
-
+
+
?
+
+
+
-
+
AUDC et survie
AUDC et fibrose
AUDC en pratique
• Seul médicament ayant une AMM pour la CBP
• Ursolvan® (gel 200 mg), Delursan® (gel 250 mg)
• Posologie recommandée: 13 à 15 mg/kg/j
• Plus efficace au stade précoce
• Inefficace voire délétère au stade terminal
• Peu d’effets secondaires (diarrhée)
• Contre-indication relative: 1er trimestre grossesse
Résistance à l’AUDC
Facteurs associés:
• Cirrhose ou fibrose extensive (stades 3-4)
• Hyperbilirubinémie
• Hépatite d’interface (avec ou sans overlap)
• Mauvaise réponse biochimique
• Anticorps anti-gp210/anti-sp100
• Hyperplasie nodulaire régénérative
• Maladie coeliaque, dysthyroïdie
Impact du stade
Stade 1-2
Stade 3-4
Impact de la bilirubine
Bilirubine ≤ 17 mol/l
Bilirubine > 17 mol/l
Impact de la piecemeal
Picemeal necrosis absente/minime
Piecemeal necrosis modérée/sévère
Impact de la réponse
PAL, AST et Bilirubine à 1 an
PAL ≤3N et AST ≤2N et Bili ≤17 mol/l
PAL >3N ou AST >2N ou Bili >17 mol/l
Impact des AANs
Anti-gp210 et anti-sp100 négatifs
Anti-gp210 et anti-sp100 positifs
Traitements combinés
AUDC + Colchicine
Type d’étude
(patients)
Suivi
(mois)
Effets bénéfiques
(vs AUDC seul)
Raedsch (1991)
CR (22)
24
0
Ikeda (1996)
CR (22)
24
Biochimie
Poupon (1996)
CR (74)
24
0
Almasio (2000)
CR (90)
36
Biochimie
Battezzati (2001)
CR (44)
7 ans
0
Traitements combinés
AUDC + Methotrexate
Type d’étude
(patients)
Suivi
(mois)
Effets bénéfiques
(vs AUDC seul)
Buscher (1993)
Ouvert (8)
6
Biochimie
Lindor (1995)
Ouvert (32)
24
0
Steenbergen (1996)
CR (14)
24
0
Gonzalez-Koch (1996)
CR (25)
11
0
Bonis (1999)
Ouvert (10)
18-48
Biochimie, histologie
Hendrickse (1999)
CR (60)
4 ans
Biochimie
Combes (2005)
CR (265)
7,6 ans
0
Traitements combinés
AUDC + Corticoïdes
Type d’étude
(patients)
Type de
traitement
Suivi
(mois)
Effets
(vs AUDC seul)
Leuschner (1996)
CR (30)
Prednisolone
9
Histologie, ostéopénie
Wolfhagen (1998)
CR (50)
Prednisolone
+ azathioprine
12
Biochimie, histologie
Leuschner (1999)
CR (39)
Budésonide
24
Biochimie, histologie
Angulo (2000)
Ouvert (22)
Budésonide
12
Biochimie, ostéopénie
Rautiainen (2005)
CR (77)
Budésonide
36
Biochimie, histologie
AUDC+budésonide
Leuschner et al. Gastroenterology 1999
Rautiainen et al. Hepatology 2005
Agonistes FXR/PXR?
Transplantation
Critères propres à la CBP :
Bilirubinémie > 100 moles/L (6 mg/dl)
Prurit rebelle
Critères classiques de TH :
Complications de la cirrhose (ascite, RVO, EH, CHC)
Insuffisance hépatocellulaire (Child-Pugh , MELD)
Transplantation
Survie vs. Mayo model
Survie vs. autres indications
Transplantation
Démographie
CBP
CSP
Transplantation
Récidives
Facteurs associés
Arrêt des CT
IgM (xN)
44% vs 0%
1,8 vs 0,7
<.05
<.05
Conclusion
• 1ère cause de cholestase chronique de l’adulte
• Diagnostic facile (AMA2)
• Evaluation du stade: PBH, Elastométrie, Bilirubine
• Forme atypique: overlap syndrome
• Facteurs pronostiques: Bilirubine, Stade, Hépatite
d’interface, Réponse biochimique, Anti-gp210
• Deux traitements validés: AUDC, Transplantation
• Survie des répondeurs à l’AUDC excellente
• Résistance à l’AUDC: 30-40% des cas
• Traitement de 2ème ligne ? (AUDC+budésonide)
• Récidive après TH non rare mais peu sévère