Transcript Lithogénèse
Physiopathologie des lithiases cholestéroliques Journées de DES octobre 2013 Caen Sommaire • Lithogénèse • • • • Diagramme de Small Cholestérol Lithogénèse Rôle de la vésicule biliaire • Physiologie biliaire • • • • • Métabolisme hépatique du cholestérol Synthèse des acides biliaires Cycle entéro-hépatique Métabolisme des phospholipides Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires • Facteurs influençant la lithogénèse • • • • Anomalies des transporteurs biliaires Anomalies des récepteurs cellulaires Hypomobilité biliaire Synthèse Lithogénèse Sommaire • Lithogénèse • • • • Diagramme de Small Cholestérol Lithogénèse Rôle de la vésicule biliaire • Physiologie biliaire • • • • • Métabolisme hépatique du cholestérol Synthèse des acides biliaires Cycle entéro-hépatique Métabolisme des phospholipides Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires • Facteurs influençant la lithogénèse • • • • Anomalies des transporteurs biliaires Anomalies des récepteurs cellulaires Hypomobilité biliaire Synthèse Lithogénèse: 3 conditions Sursaturation de la bile en cholestérol Déshydratation de la bile Hypomotilité de la vésicule biliaire 100 0 Diagramme de Small 0 100 100 % Acides biliaires Bile normale: 80% d’acides biliaires, 15 % de phospholipides et 5 % de cholestérol 0 Admirand and Small 1968 Sursaturation en cholestérol Bile sursaturée en cholestérol formation de cristaux de cholestérol 100 0 Excès de cholestérol Déficit en acides biliaires et en phospholipides 0 100 100 % Acides biliaires 0 Lithogénèse: cholestérol Phospholipides Cholestérol Organisation en micelles LIPOSOLUBLE HYDROSOLUBLE Wang et al. 2009 3 structures Phospholipides Cholestérol Bilirubine conjuguée Acide biliaire Peu macromoléculaires formées par les lipides biliaires: -micelle simple -micelle mixte -vésicule Wang et al. 2009 Lithogénèse Vésicules unilamellaires: PL + CH Micelles simples Fusion Micellisation Micelles mixtes AB + PL + CH stables Sursaturation en cholestérol Vésicules multilamellaires: PL + CH instables Nucléation Agrégation Calcul biliaire Cristaux Paumgartner, Lancet 1991 Lithogénèse Rôle de la vésicule biliaire Phase de jeune Mucus = matrice pour la formation des cristaux et des lithiases biliaires Concentration de la bile: - 90% poids Favorise la nucléation Clinics and research in Hepatology and Gastroenterology , 2011 Lithogénèse Rôle de la vésicule biliaire Réponse à l’alimentation Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006 Physiologie biliaire Sommaire • Lithogénèse • • • • Diagramme de Small Cholestérol Lithogénèse Rôle de la vésicule biliaire • Physiologie biliaire • • • • • Métabolisme hépatique du cholestérol Synthèse des acides biliaires Cycle entéro-hépatique Métabolisme des phospholipides Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires • Facteurs influençant la lithogénèse • • • • Anomalies des transporteurs biliaires Anomalies des récepteurs cellulaires Hypomobilité biliaire Synthèse Métabolisme du cholestérol Transport du cholestérol dans l’hépatocyte Lipase hépatique VLDL APO E LDL Chylomicrons TG LDLR LRP CE LCAT CH LCAT CH Entérocyte Sang sinusoïdal LCAT HDL SR-B1 CE Hépatocyte Zanlungo et al., Curr Opin Lipidol, 2004 Métabolisme du cholestérol Métabolisme intra-hépatique du cholestérol CH Hépatocyte Hépatocyte Acétyl-CoA HMG CoA R CYP7A1 Acides biliaires primaires Canalicule biliaire Stockage CH ACAT CE CH VLDL Métabolisme du cholestérol Homéostasie du cholestérol Hépatocyte Synthèse des acides biliaires Acides biliaires primaires FOIE ACIDE CHOLIQUE (70%) CHOLESTEROL 7 alpha-hydroxylase ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE (30%) Hépatocyte Conjugaison des acides biliaires FOIE Glycine Taurine ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES SECONDAIRES TERTIAIRES Hépatocyte ACIDES BILAIRES CONJUGUES VESICULE BILIAIRE Tube digestif Synthèse des acides biliaires Acides biliaires secondaires PRIMAIRES LUMIERE INTESTINALE SECONDAIRES Ac CHOLIQUE Ac CHENODESOXYCHOLIQUE Ac DESOXYCHOLIQUE Ac LITHOCHOLIQUE ACTION BACTERIES COLIQUES DESHYDROXYLATION DECONJUGAISON Cycle entéro-hépatique Réabsorption des sels biliaires: -90% dans l’iléon terminal -5% dans le colon Production des sels biliaires: 5% Excrétion dans le fécès: 5% Syndrome du grêle court par résection étendue du grêlé malabsorption des sels biliaires Dowling 1973 Métabolisme des phospholipides SYNTHESE DE NOVO PE PEMT MEMBRANE DES HDL CHOLINE Voie ubiquitaire PHOSPHATIDYLCHOLINE HDL Canalicule biliaire PHOSPHATIDYLCHOLINE Smit et al. 1993 Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire Acides biliaires + + FXR + CYP7A1 + ABCB4 + ABCB11 Acides biliaires SHP - ABCG5 LXR Cholestérol Phospholipides + + ABCG8 Cholestérol Hépatocyte Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013 Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires Réabsorption intestinale des acides biliaires Acides biliaires + Canalicule biliaire + FXR LITHOPROTECTION: + CYP7A1 FXR, ABCB4 et SHP ABCB11- + ABCB4 LITHOGENESE: LXR, Acides biliaires ABCB11 ABCG5 et ABCG8 + ABCG5 LXR Oxystérols + Phospholipides + ABCG8 Cholestérol Hépatocyte Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013 Facteurs influençant la lithogénèse Sommaire • Lithogénèse • • • • Diagramme de Small Cholestérol Lithogénèse Rôle de la vésicule biliaire • Physiologie biliaire • • • • • Métabolisme hépatique du cholestérol Synthèse des acides biliaires Cycle entéro-hépatique Métabolisme des phospholipides Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires • Facteurs influençant la lithogénèse • • • • Anomalies des transporteurs biliaires Anomalies des récepteurs cellulaires Hypomobilité biliaire Synthèse Anomalies des transporteurs Réabsorption biliaires intestinale des acides biliaires Mutation inactivatrice du transporteur ABCB4 (= MDR3) -Cholestase hépatique intrafamiliale FXR -Lithiase intrahépatique cholestérolique + Canalicule biliaire + ABCB4 + ABCB11 ABCG5 LXR + ABCG8 Phospholipides Acides biliaires Cholestérol Hépatocyte Erlinger 2009 Anomalies des transporteurs Réabsorption biliaires intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire + + ABCB4 Phospholipides FXR Mutation inactivatrice du transporteur ABCB11 + ABCB11 ABCG5 LXR + ABCG8 Hépatocyte Acides biliaires Cholestérol Anomalie des transporteurs Réabsorption biliaires intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire + + Mutation activatrice du FXRet ABCG5 transporteur ABCG8 Mutation p.D19H du transporteur ABCG8 + ABCB4 ABCB11 ABCG5 LXR + ABCG8 Phospholipides Acides biliaires Cholestérol Hépatocyte Erlinger 2009 Anomalies des récepteurs Réabsorption nucléaires intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire Mutation inactivatrice du FXR + FXR + ABCB4 + ABCB11 ABCG5 LXR + ABCG8 Phospholipides Acides biliaires Cholestérol Hépatocyte Erlinger 2009 Anomalies des récepteurs Réabsorption nucléaires intestinale des acides biliaires Canalicule biliaire + Mutation activatrice du LXR? FXR + ABCB4 + ABCB11 ABCG5 LXR + ABCG8 Phospholipides Acides biliaires Cholestérol Hépatocyte Erlinger 2009 Hypomobilité biliaire Inflammation de la paroi de la vésicule biliaire: bactéries, cholestérol Anomalie des récepteurs CCK1 Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006 Origine multifactorielle de la lithogénèse Infection bactérienne Mutation réc. CCK-1 Gènes lith Régime riche en cholestérol Hypomobilité biliaire Gènes MUC Déplétion du stock d’acides biliaires Hypersécrétion de mucus Transporteurs biliaires: ABCB4, ABCB11, ABCG8 Réc nucléaires Anomalie de réabsorption des sels biliaires Conclusion • Les calculs de cholestérols = sursaturation de la bile en cholestérol, défaut de solubilisation du cholestérol • Transporteurs hépatocytaires des acides biliaires, des phospholipides et du cholestérol cause génétique de la lithiase biliaire? • Anomalies des récepteurs nucléaires sursaturation en cholestérol • Récepteurs nucléaires et transporteurs biliaires futures cibles thérapeutiques?