Transcript 남성 갱년기 치료 - 김범수 (새봄피부비뇨기과)

남성 갱년기 치료
김범수
남성갱년기의 증상
• 성적인 증상
성욕저하
발기부전
사정양 감소
• 신체적 증상
복부비만과 여성형 유방
근력 감소
탈모및 피부근력 감소
골절및 골다공증
배뇨곤란
• 정신적 증상
피곤감
무기력증
남성 갱년기의 진단
•
•
•
•
•
호르몬
모발및 독소 검사
혈액 검사
전립선검사
비만, 설문 조사
남성의 기능저하-피곤, 무기력, 발기이상,
사정액 감소, 조루 등등
Aging in male
Andropause: Testosterone ↓
Adrenopause: DHEA ↓
Somatopause: GH/IGF-1 ↓
남성호르몬
• 성장호르몬
• 테스토스테론
• DHEA
<조선일보 2008년 2월 10일>
Clemens, a seven-time Cy
Young Award winner with
354 career wins, has
disputed the claims of his
former trainer, Brian
McNamee, who told
former senator George
Mitchell he injected
Clemens with steroids in
1998 and with steroids
and human growth
hormone in 2000 and
2001. Mitchell released
his report on illegal
performance-enhancing
drugs in baseball last
month.
성장 호르몬
메이저리그, '성장호르몬'과의 전쟁
< 조이뉴스24 >
메이저리그에 성장호르몬과의 전쟁이 예고되고 있다.
성장호르몬이 스테로이드를 대신해 메이저리그 금지약
물의 주역으로 떠오르며 그에 대한 검사 방법을 두고
선수노조와 메이저리그 사무국의 갈등이 예상되고 있
는 것이다.
이미 배리 본즈(샌프란시스코 자이언츠)가 성장호르몬을
복용한 것으로 의심을 받고 있고 최근 금지약물의 불
법 유통과 관련해 의혹을 사고 있는 개리 매튜스 주니
어가 구입한 것도 성장 호르몬이었던 것으로 밝혀졌다.
하지만 성장호르몬은 추적이 쉽지 않다는 점에서 스테로
이드와는 또 다른 문제점을 제기하고 있다.
성장호르몬
•
•
•
•
•
신체검사- 암검진.
IGF-1 , PSA, DRE
Daily , weekly
한달 간격 check
3-6mon course
노화와 성장호르몬
① 성장호르몬 구조
 성장호르몬은 22,000dalton의 고분자량으로 주사제외에는 현재 개발되어 있는 제품이 없음
- Spray 제형은 hGH 촉진제이며 해외에서는 건강기능 식품으로 등록되어 있고 국내는 불법적으로 유통되고
있음.
효과는 거의 미미함
GH [m.w. = 22,000]
GHRH
SMS
+
-
Human GH
191개의 아미노산
N-terminal
+
C-terminal
IL-6?
- (?!)
IGF-I
(insulin-like growth factor-I)
70
노화와 성장호르몬
② 성장호르몬 기능
 성장효과 : 주로 IGF-1이 연골조직에 작용함으로서 성장을 자극
 대사작용 : 당생성 / 단백동화작용을 증가시키고, 지방조직에서 지방산의 이동 증가
시상하부
(Hypothalamus)
성장호르몬
(Growth Hormone)
뇌하수체
(Pituitary Gland)
체내대사작용
간
Somatomedin-C
(IGF-I)
성장
뼈
노화와 성장호르몬
② 성장호르몬 기능
 hGH는 파동성으로 분비되며 잠든 직후 가장 큰 파동을 이룸
 분비 패턴은 연령별로 확연한 차이가 남
- 성장호르몬의 작용 목적이 다르기 때문이라 판단됨(소아-성장, 성인-대사)
30
지속적인 채혈기로 20분 간격으로 혈액을 채취함
72 여자
28 남자
11 남자
20
수
면
5:40
6:20
5:00
4:20
3:40
3:00
2:20
1:40
1:00
0:20
23:40
23:00
22:20
21:40
21:00
19:40
일중시각
20:20
19:00
18:20
17:40
17:00
16:20
15:00
15:40
14:20
13:40
13:00
12:20
11:40
11:00
9:40
10:20
9:00
8:20
7:40
10
김성운 대한임상노인학회지 2001
노화와 성장호르몬
② 성장호르몬 기능
 성장호르몬은 20대이후 매 10년 14.4%씩 감소
 hGH 분비상태를 파악하기 위해선 분비가 안정적인 IGF-1을 측정하기도 함
IGF-1 (ng/mL)
Growth Hormone (mg/L)
400
14.4%/10yrs

60th: 50%  vs
20th
70th: 20%  vs
20th
350
300
250
200
150
100
50
0
0
10
70
20
30
40
50
60
하루동안 분비된 Growth Hormone (173명)
Zadik Z, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1985
30
40
50
60
70
> 70
한국인 정상 성인에서의 연령대별 IGF-1 (309명)
정윤석 등, 대한내분비학회지, 1992
노화와 성장호르몬
③ 성인 성장호르몬 결핍증
(AGHD*)
 AGHD는 뇌하수체 질환 및 특발성으로 성장호르몬이 분비되지 않는 환자임
- 2가지 이상의 자극검사(ITT등) 실시, 5ng/ml이하
 현재 종병 내분비내과에서 진단후 처방
- daily 제형은 보험 적용 가능
GHD 환자
체구성 성분의 변화
- Lean body mass 및 골밀도의 감소
- Fat mass의 증가
- 복부지방 증가에 의한 waist-hip ratio 증가
피부
- 피부 콜라겐의 감소
- 피부가 얇아지고 건조해지면서 땀이 감소함
근육 강도 및 운동 수행능력의 감소
정신적인 건강과 삶의 질 저하
심혈관계 사망률 및 유병율 증가
- 지질 이상 및 동맥 경화증 증가
Adult Growth hormone Deficiency
노화와 성장호르몬
④ 노화 현상
 나이가 들면서 감소하는 호르몬은 노화와 연관성이 있음
 노화로 인해 성장호르몬이 부족한 증상을 Somatopause 라 함
성장호르몬
분비감소
노
화
진
행
송과선/시상하부
황체/난포자극
호르몬분비감소
간
인슐린 성장인자
(IGF-1)분비감소
생식기 여성/남성호르몬
분비감소
뇌하수체
ACTH분비감소
부신
피질
DHEA분비감소
노화와 성장호르몬
 노화는 신체적 기능 뿐만 아니라 정신적 기능의 감소를 가져옴
 최근 노인인구의 증가로 노화 관리 및 치료에 대한 관심이 높아지고 있음
체형의 변화
- 근육량의 감소
- 지방 축적 (내장비만)
- 잔주름 증가 ( 피부두께 감소)
정신적 기능의 감소
- 불면증, 우울증
- 피로감 증가
- 성기능 감소
질환 발병율의 증가
- 골다공증, 관절염
- 심혈관계 질환 (고혈압,당뇨,고지혈등)
④ 노화 현상
노화와 성장호르몬
⑤ 성장호르몬 효과
 성장호르몬 치료는 노화로 인해 발생될 수 있는 여러 질환 및 증상을 완하시키는 효과가 있음
운동부
족
식이이
상
을지의대 내분비내과
김병준 교수 자료 인용
성장
비만
호르
근육
몬
감소
관절
염
당뇨
고혈
병
압
고지
혈
노화와 성장호르몬
⑤ 성장호르몬 효과 - 적응증
 hGH는 대표적인 Anabolic한 호르몬으로 대사작용을 증진시키는 효과가 있음
 다양한 임상자료가 있으나 정식 Indication은 한정적임
국내 Indication
해외 Indication
임상적 효과
Somatopause
AGHD
AGHD
복부비만
AIDS의 Cachexia
수술 후 회복
Burn
심혈관계 질환
Wasting Disease
불임
노화와 성장호르몬
정상 노인에서의 성장호르몬 치료
노화와 성장호르몬
정상 노인에서의 성장호르몬 치료
60
40
70
GH
Fat mass(kg)
6 month
50
80
30
P=0.005
0 month
Lean body
mass(kg)
90
Control
GH
Control
GH
Control
20
P=0.05
Sum of Skin
fold(mm)
Weight(kg)
21명의 건강한 성인 (61 ~ 88 세), IGF-I < 350 U/L
rhGH 0.03mg/kg 주 3회 6개월간 투여
10
20
10
GH
Control
0
Rudman D et al. NEJM 323:1-6, 1990
노화와 성장호르몬
⑤ 성장호르몬 효과 – 내장지방
 지방 분해 및 이동을 촉진하고, 지방조직 자체에서 유리지방산(Free Fat Acid)의 흡수를 억제
 내장지방 감소에 효과적임
18y/o male
Weight = 104 kg
6 Mo.
Before
After
treatment treatment treatment
Height = 168 cm
BMI = 36.8 kg/m2
VAT
134.5
98.7
VAT; visceral adipose tissue (cm2)
Before Treatment 26.6% 감소
After Treatment
Bengtsson B-A, Eden S, Lonn L. JCEM 1993, 76:309-317
노화와 성장호르몬
⑤ 성장호르몬 효과 -근력
 hGH는 단백동화 작용을 증가시켜 근육량과 근력을 증가 시킴
 대퇴부와 복근과 같은 큰 근육 증가에 효과 큼
 최근 운동 선수들의 운동력 증대 목적으로 사용되어 세계반도핑기구(WADA)에 검사항목 포함
Increased Thigh muscle bulk & strength
88.3 cm2
25.4% 증가
110.7 cm2
Bengtsson B-A, Eden S, Lonn L. JCEM 1993, 76:309-317
노화와 성장호르몬
⑤ 성장호르몬 효과 - 심혈관계
 심혈관계 질환 위험 인자 감소 효과
 지질이상 개선 : TC↓, HDL↑, LDL↓
- 혈관의 죽상경화증 억제 또는 개선, 말초 혈관 저항의 감소
경동맥 두께 감소
심혈관계 질환 사망율*
* 성인 성장호르몬 결핍증환자는 심혈관계
질환으로
인한 사망 위험이 2배 증가
노화와 성장호르몬
 남성호르몬과 병용시 FM↓, LBM↑ 효과가 단독 투여보다도 증대됨
⑤ 성장호르몬 효과 -병용
노화와 성장호르몬
⑤ 성장호르몬 효과 -수술
 성장호르몬은 anabolic hormone으로 손상에 대한 반응을 향상시킴
 수술후의 환자는 대사변화로 인해 심한 근육분해가 일어남
- 근육 소실은 근력저하, 면역력 저하, 감염증가와 관련있슴
 수술 전후의 hGH 투여는 근육감소를 덜하게 하고 수술후의 근력/근육량 회복에 도움을 줌
대상 : 고관절 치환술 환자 33명(60-82세 노인환자)
대상 : 복부수술 환자 24명 (대조군 포함)
투여량/기간 : hGH 0.04IU/kg/d 또는 위약, 수술 전 14주, 수술 후
- 수술전 2일~수술후7일 (9일 투여) : 12IU/day
4주
- 검사 : 수술 2일전, 수술후 10일,30일,90일 후
결과
결과
hGH 투여군
위약
- 근력감소 : 10일째 투여군 7.6%vs 위약군 17.1%
근력
7%증가
25%감소
30일,90일째 위약군 5.9% 저하
제지방량
5.2%(1.8kg)증가
- 피로감 : 30일째,90일째 투여군이 덜함
4분 걷기
26.9m
19.5m
- 제지방 회복은 90일째 이후 투여군이 높음
결론 : 복부수술 받은 환자에게 수술전후 GH투여는
근육조직을 보존하고 장기적으로 피로를 감소시킴
노화와 성장호르몬
⑤ 성장호르몬 효과 – 부작용
 성장호르몬의 부작용은 대부분 용량 의존적임
부작용
- 부종 : 여성이 남성보다 빈도 높음
- Carpal tunnel syndrome
- 두통 / 관절통
투여 제외
- 증식성 당뇨병성 망막증을 갖은 환자
- 현재 악성 뇌종양을 치료받고 있는 환자 및 악성 종양의 병력이 있는 환자
- 뇌압이 증가한 경우(중풍)
성장호르몬 치료 받는 유명인
30/8/25
46/8/11
45/11/21
46/6/20
55/10/28
61세 스텔론, 몸짱 ‘람보’ 위해 성장호르몬복용
1946년 7월 6일생
할리웃 배우 실베스타 스텔론이 오는 30일 개봉되는 영화 '람보4' 촬영 당시 성장호르몬(HGH)
을
복용한 것으로 알려졌다.
스탤론은 최근 미국 시사주간지 타임과 가진 인터뷰에서 "매력적인 람보의 근육을 보여주기
위해
성장호르몬을 복용할 수 밖에 없었다"고 솔직히 털어놨다.
어느덧 61세가 된 그는 "사람들은 성장호르몬에 대한 두려움을 가지고 있지만 이 약물은
40대이상의 남성들에게 매우 중요한 역할을 한다"고 전했다.
덧붙여 성장호르몬이 "중년 남성들의 삶의 질을 높일 수 있다"고 조언하며 "스포츠 선수들에
대한 도핑 테스트에서 이를 규제하는 것은 옳지 않다"는 의사를 밝혔다.
디클라제 임상 Review
 심각한 이상반응은 없었으나 투여부위 발적등은 흔히 보임
Treatment Group
시험군
LB03002 → LB03002
(n=39)
대조군
Placebo → LB03002
(n=38)
n(%)
n(%)
Headache
3(7.7%)
0(0.0%)
Generalized edema
2(5.1%)
1(2.6%)
Arthralgia
1(2.6%)
3(7.9%)
Face edema
1(2.6%)
1(2.6%)
Fatigue
1(2.6%)
1(2.6%)
Abdominal pain lower
1(2.6%)
0(0.0%)
Abdominal distension
1(2.6%)
0(0.0%)
Hyperhidrosis
1(2.6%)
0(0.0%)
Diarrhea
0(0.0%)
1(2.6%)
Iridocyclitis
0(0.0%)
1(2.6%)
Muscle strain
0(0.0%)
1(2.6%)
Edema peripheral
0(0.0%)
1(2.6%)
Preferred term
디클라제 프로토콜
 병원 상황에 맞는 검사 setting
 IGF-1 검사는 투여후 4 ± 1일 째 (250~350ng 유지)
필수
검사
디클라제 프로토콜
 주사시기는 하루중 어느때라도 상관 없음
 Daily제형과 동일 용량으로 투여함
 SC로 복부 주변 투여 권장 : 안정적인 흡수 가능
▲ 디클라제 주사 부위 ▲
가능한 복부 및 대퇴부 투여
Hypogonadism
Testosterone
2-3% Free (unbound)
(9-30 ng/dl)
42% Weakly bound
to albumin
55% Bound with high affinity
to SHBG
(biologically inactive)
Bioavailable
T
(66-417
ng/dl)
Total
T
(240- 1,840
ng/dl)
Testosterone at different ages
남성 갱년기의 대표적 임상 증상
 성기능 저하
– 성욕 감퇴
– 발기력 저하, 특히 야간발기능의 저하
– semen amount 감소
 신체적 특징의 변화
–
–
–
–
복부비만(Fat Mass 증가 & Lean body mass 감소)
근육량 및 근력감소
골밀도 감소
체모 감소 및 피부 변화
 기분의 변화
–
–
–
–
의욕감소 (우울감)
기억력 집중력 감소
인지기능감소
피로감 증가
남성호르몬 선별검사 대상
•
Loss of libido or necessity of restoring libido
•
Failure of PDE-5 inhibitor
•
Diabetes Mellitus
•
Components of Metabolic syndrome
2006 KOSAR Recommendation for
Treatment of LOH in Males
 Recommendation 3 – 생화학적 검사
•후기 발현 남성 성선기능 저하증의 진단을 위해 다음의 생화학적
검사가 필요하다.
•1) 오전 7-11시에 채혈한 혈액에서 측정된 혈청 총 테스토스테론 (serum
total testosterone)과 필요한 경우 성호르몬 결합 글로불린 (sex
hormone binding globulin; SHBG)을 측정하고 이를 이용한 계산에 의한
유리형 테스토스테론 (calculated free testosterone), 또는 투석 법으로 측
정한 유리형 테스토스테론 (free testosterone by dialysis)을 이용한다.
 Recommendation 5 – 호르몬보충 요법의 적응증
1) 호르몬 보충요법을 시행하기 위해서는 저테스토스테론 혈증이라는 생화학적
증거와 더불어 특징적 임상양상에 근거한 분명한 적응증이 필요하다.
2) 총테스토스테론 12nmol/L(346ng/dL) 혹은 유리형 테스토스테론
250pmol/L(72pg/mL) 이하인 사람 .
• O.R Nah
M/56Clinical
– 결과:
• Testosterone: 4.2 ng/ml (420 ng/dl)
• SHBG: 82.1 nmole/L
• Free Testosterone: 4.45 ng/dl
Case III
Dosage and Monitoring Recommendations
Control: T
Control: Hemoglobin PSA
0
6
WEEKS
18
Zitzmann M and Nieschlag E J Reproduktionsmed Endokrinol 3(2): 101-116 (2006)
Htc
PSA
30
Recommended Treatment
Regimen for TU (Nebido®)
Longterm Adaptation of Injection Intervals
Control of T-levels before 30-week (4th )injection
if Testosterone
if Testosterone
if Testosterone
10-15nmol/L:
<10nmol/L:
>15nmol/L:
Interval 12 weeks
Interval 10 weeks
Interval 14 weeks
Zitzmann M and Nieschlag E J Reproduktionsmed Endokrinol 3(2): 101-116 (2006)
Recommendation for Monitoring
 Prostate Size
– 매년 0.75mg/ml이상 2년이상 증가하면 치료 중단
 PSA
– 4ng/ml이상이면 조직 생검을 통해 암의 여부를 확인 후 치료 시작
– 치료 중, 첫 6개월에 1.0ng/ml이상 증가하고 그 후 년간 0.4ng/ml
증가하면 생검
 Hematocrit > 54%
– 치료 중단
Hematocrit during Treatment with Nebido in
22 Hypogonadal Men for up to 8.7 years
70
65
Hematocrit
60
55
50
sliding average
45
40
35
30
0
500
1000
1500
2000
days
Zitzmann M et al. Endocrine Society Abstract Book: 535 (2006)
2500
3000
3500
PSA during Treatment with Nebido in 22
Hypogonadal Men for up to 8.7 years25
5
PSA µg/L
4
3
2
1
sliding average
0
0
500
1000
1500
2000
days
Zitzmann M et al. Endocrine Society Abstract Book: 535 (2006)
2500
3000
3500
Prostate Volume during Treatment with Nebido
in 22 Hypogonadal Men for up to 8.7 years25
35
Prostate volume mL
30
25
sliding average
20
15
10
5
0
0
500
1000
1500
2000
days
Zitzmann M et al. Endocrine Society Abstract Book: 535 (2006)
2500
3000
3500
Case1
54세/남
ED, early det.
PHx : 뇌하수체 종양 수술 2회
2004년 2월 IGF-1 29ng/ml, DHEA-S
86ug/dl testo 5.6
• GH daily weekly
• Lab상 변화(-)
•
•
•
•
Case2
•
•
•
•
•
•
54세/남
ED, libido감소, 사정(-)
아랫배 나옴. 근육량 감소
IGF-1 149 Testo5.0
1mon later IGF-1 208
경과 호전 후 fluctuation
Case3
• 34세/남
• Gynecomastia, azoospermia
• 호르몬 치료 계속 해 오던 분(andriol, 네비
도
• 2008년 4월 testo 0.20 PSA 0.227
Hb/Hct13.8/40.1
네비도1차후 5월testo 2.1 PSA 0.868
Hb/Hct14.4/41.6
네비도2차후 8월 testo 5.3 PSA 1.19
Hb/Hct15.1/44.5
case4
• 68세/남
• Ejaculation fail
• Testo2.8 SHBG 24.5 freeT6.46 PSA1.21
Hb/Hct 14./39.2
• 타클리닉 BPH로 tamsulosin복용중
• 네비도후 사정(+)
언제나 행복하세요
^^
감사합니다~