Transcript Insuficiencia Hepática. Año 2011 Prof. Dr. Néstor O. Gill Petta.

Insuficiencia Hepática.
Año 2011
Prof. Dr. Néstor O. Gill Petta.
Servicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital Central IPS.
Insuficiencia hepática.
Concepto: incapacidad del hígado de cumplir con sus
funciones naturales.
Clasificación:
 Aguda: de instalación reciente, con rápido deterioro de la
función hepática. Ej.: Hepatitis fulminante (Falla hepática
Aguda).
 Crónica: de instalación lenta y progresiva, pudiendo
manifestarse clínica y/o laboratorialmente según el grado de
insuficiencia hepática. Ej.: Cirrosis descompensada.
Desafíos clínicos
en la falla hepática aguda
Prof. Dr. Néstor O. Gill Petta.
Jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital Central IPS
Introducción
Impredecible
Devastadora
Letal
Mayor riesgo de infecciones
bacterianas y fúngicas
Pulmón
Riñón
“Tormenta” de citokinas, metabolitos
y mediadores inflamatorios
Aparato circulatorio
Coagulopatía
Metabólico
Falla multiorgánica
Introducción
Cerebro
Edema cerebral
Hipertensión
endocraneana
Enclavamiento
Disturbio en la regulación del agua cerebral
Sheron N, J Hepatol 1991
Definición
“Sindrome clínico de variada etiología que resulta
de una necrosis hepática masiva que produce una respuesta
multiorgánica, pudiendo conducir a la muerte aún cuando
la función hepatocelular se haya recuperado”
Dis.Trey and Davidson , Progress in Liver Dis1970
O´Grady J, Schalm SW. Lancet 1993
O´Grady J, Sem. Liver Disease 1996
Clasificación funcional de hepatitis agudas
Hepatitis Fulminante
Hepatitis Aguda + Caida de Quick+Encefalopatía
<
20%
80 %
Hepatitis Aguda Grave
20–50 %
Mortalidad
Hepatitis Aguda + Caida de Quick
10 %
Hepatitis Aguda
Hepatitis Aguda
Tiempo
de Protrombina
0%
> 50 %
Representa menos del 2 % de todas las hepatitis agudas con ictericia
Durand , J Hepatol 2006
De qué mueren los pacientes?
Disminución de presión de perfusión cerebral
Enclavamiento
Edema cerebral
Falla Hepática Aguda
Infecciones
Ostapowicz G, Ann Int Med 2002
Falla multiorgánica
Jalan R, Semin Liver Dis 2003
Reconocimiento
Ictericia
Coagulopatía
Tpo de protrombina  50 %
RIN  1.5
Factor V  50 %
Progress in Liver Dis.Trey and Davidson (1970)
Enfermedad
hepática
aguda
26 semanas
Alteración del
estado neurológico
O´Grady J, Lancet 1993
Schalm SW, Sem. in Liver Dis 1996
Alteración del estado neurológico
Criterios de West Haven para encefalopatía hepática
Manifestaciones neurológicas de enclavamiento
Manifestaciones neurológicas de enclavamiento
Alteración del estado neurológico
Insuficiencia hepática aguda grave
Forma de Presentación
Encefalopatía
IHAG Hiperaguda
Ictericia
1 sem
Encefalopatía
IHAG Aguda
Ictericia
1 a 4 semanas
Encefalopatía
IHAG Subaguda
Ictericia
O’Grady, Lancet 1993
4 a 26 semanas
Falla Hepática Aguda: Un mismo síndrome?
Impacto según velocidad de presentación
(ictericia-encefalopatía)
Edema cerebral
25
Porcentaje de pacientes
Porcentaje de pacientes
Falla subaguda
Falla aguda
20
15
10
5
0
0
I
II
III
IV
Grado de encefalopatía a la presentación
Ellis A, J Hepatol 1995
Schmidt, Critical Care Medicine 2006
100
229 pacientes con
encefalopatía III-IV
Sobrevivientes
80
60
40
9%
20 -
0 Hiperaguda
Subaguda
Aguda
Impacto pronóstico
O’Grady, Lancet 1993
Etiología de la injuria
Hepatitis Viral Aguda
A
B
Delta
E
Herpes simplex, VZV, Herpes 6
Epstein Barr
Citomegalovirus
Parvovirus B19
Adenovirus
Drogas
Paracetamol
Tetraciclinas
Isoniazida-PZ
Halotano y derivados
Inhibidores de la monoamino-oxidasa
Antiinflamatorios no esteroides
Antitiroideos
Esteatosis Microvesicular
Embarazo
Síndrome de Reye
Origen Vascular
Hepatitis isquémica (shock)
Síndrome de Budd Chiari agudo
Enfermedad veno-oclusiva
Tóxicos
Hongos del grupo Amanita
Solventes clorados/Fósforo blanco
Toxinas de origen vegetal
Cocaína - Ecstasy
Misceláneas
Enfermedad de Wilson
Invasión tumoral masiva
Hepatitis autoinmune
Toda causa de hepatitis aguda
Etiología e implicancias pronósticas
La forma de presentación es dependiente de la injuria original
Falla Hepática
Hiperaguda
Falla Hepática
Subaguda
Falla Hepática
Aguda
Hepatitis A
Paracetamol
Isquemia
Injuria única,
intensa y autolimitada
+ capacidad de regeneración
Drogas
(exc paracetamol)
Cualquiera
Injuria progresiva
y repetitiva
Mecanismos metabólicos
e inmunomediados
Fisiopatogenia de la falla hepática
Injuria
Daño
Hepático
Insuficiencia
hepática
Higado
Factor Tiempo
Regeneración
Hepática
Restitución
“ad integrum”
Fisiopatología
En condiciones basales
Hepatocitos quiescentes
Celulas ovales
Injuria
Gran capacidad
reparadora
Kit
de supervivencia
Catalasas
Superoxido
dismutasa
Mecanismos
protectores
Peroxidasas
Ambiente
favorable
Antioxidantes
Glutation
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Fausto, J Hepatol 2000
Ramadori, J Gastro Hepatol 2001
Fisiopatología
Hepatocitos quiescentes
Especies reactivas
de oxigeno
Celulas ovales
Gran capacidad
reparadora
Kit
de supervivencia
Injuria
Catalasas
Acidos
biliares
Superoxido
dismutasa
Mecanismos
protectores
Antioxidantes
Glutation
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Ambiente
favorable
Peroxidasas
Metabolitos
tóxicos
Fausto, J Hepatol 2000
Ramadori, J Gastro Hepatol 2001
Fisiopatología
En condiciones basales
Especies reactivas
de oxigeno
Metabolitos
tóxicos
Acidos
biliares
Gran capacidad
reparadora
Kit
de supervivencia
Mecanismos
protectores
Necrosis
Ambiente
favorable
Apoptosis
Ambiente Inflamatorio
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Kasahara, 2000
Fisiopatología
Especies reactivas
de oxigeno
Metabolitos
tóxicos
Acidos
biliares
Gran capacidad
reparadora
Kit
de supervivencia
Mecanismos
protectores
Necrosis
Ambiente
favorable
Apoptosis
Ambiente Inflamatorio
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Fisiopatología
Severo insulto
IL-10
TGF-beta
Citoquinas
pro-inflamatorias
TNF
IL-1
IL-6
GCSF
IFN γ
Alteraciones locales
y sistémicas
Michie, NEJM 1983
 Hiperproducción de citokinas
Endotoxemia
 Liberación por hepatocitos necróticos
 Falta de detoxificación hepática
Citoquinas
anti-inflamatorias
Hígado
Sheron, Hepatology1981
Deulere, Hepatology 1990
Pinsky, J Hepatol 1993
“Efecto dominó”
o cómo lo local se hace sistémico?
Severo
insulto inicial
Citoquinas
Complemento
FAS- Antigen
MAC
(Membrane Attack
Complex)
Apoptosis
Citolisis
Daño
sistémico
Daño hepatocitos vecinos:
Fisiopatología del Hígado Insuficiente
Teoría de la “masa crítica”
Detoxificación
y función de filtro
?
Producción de citokinas
Circulación Hiperdinámica
Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica
Villar.Gomez, Rev Cub de Med 2004
Síntesis
Déficit de:
Factores tróficos
Glucidos
Lipidos
Proteinas (albumina,
factores coagulación)
El hígado insuficiente y su disfunción
detoxificadora
- Endotoxemia Sistémica
- Metabolitos tóxicos *
-Citoquinas
pro-inflamatorias
- Endotoxinas
- Productos tóxicos de
origen gastrointestinal
y sistémico
- Prod de degradación
* Mercaptanos, amoniaco, lactatos, AA aromat, BZD, opioides endogenos, fenoles, indoles,
melatonina, ac gaba amino butírico, encefalinas, AG cadena corta.
El hígado necrótico como productor de
citokinas
TGF
“Toxic liver syndrome”
TNF α
Modelo tipo
“sepsis”
PAF
IL 8
Hipoxia Tisular
IL 10
Severa disfunción circulatoria
Jalan R,, J Hepatol 2002
Ferraz-Neto, Transp Proc 2008
Izumi I, Gut 1994
Peilmuter, 1993 J Hepatol 2002
El hígado necrótico como productor de
citokinas
At Dr F Cairo
La hepatectomía condiciona la caida en los niveles
circulantes de citokinas (TNF alfa, IL 6)
Disminución de la hipertensión endocraneana
Ferraz-Neto , Transp Proc 2008
Masson J, Am J Physiol 1999
Cornell, Hepatology 1990
Jalan R,, J Hepatol 2002
Alteraciones Hemodinámicas en la Falla
Hepática Aguda
Injuria
Arginina vasopresina
SN simpático
Factor activador de plaquetas
SRAA
Tirosina
Tromboxano A2
Endotelinas (ET-1)
Sustancias
vasoconstrictoras
Rolando, , Hepatology 2005
Zang, Am J Physiol 1994
Insuficiencia
hepática
Glucagon
Factor natriuretico atrial
Sustancia P
Prostaciclina
Calcitonina
Oxido nítrico
Sustancias
vasodilatadoras
Deulere, Hepatology 1990
Pinsky, J Hepatol 1993
Wong, Clin Liver Dis 2000
Vallance, Lancet 1991
Abrams, Clin Liver Dos 1998
 Vasodilatación y circulación hiperdinámica
 Hipotensión arterial
 Hipovolemia relativa
Riordan, Cñin Liver Dis 2000
Shiota, Hrpatology 1998
Rahman, Am Alim Pharm 1989
Esplácnica
Alteraciones circulatorias en la
falla hepática aguda
Renal
 Vasoconstricción
Pulmonar
Cerebral
 Vasoconstricción (ET 1)
 Vasodilatación
y apertura de shunts (NO)
“Sindrome
hepatorenal”
“Sindrome hepatopulmonar”
Hepático
 Vasoconstricción
perisinusoidal
“Hipertensión
endocraneana”
Hipertensión portal
Alteraciones Hemodinámicas en la Falla
Hepática Aguda
Patrón circulatorio prevalente
 Vasodilatación y circulación hiperdinámica
(hipovolemia relativa)
 Baja diferencia arterio venosa de oxigeno
 Hipotensión arterial (óxido nítrico)
Patrón tipo “sepsis”
Encefalopatía en la falla hepática aguda
Citokinas
(IL 1, IL 6, TNF)
Amonio
Desequilibrio osmótico
cerebral
Estado inflamatorio
sistémico
Glutamato
Astrocito
Endotelio
Sintesis de Glutamina
Sintesis de Oxido Nítrico
Tumefacción
astrocitaria
Nissen Bjerring,Metab Brain Dis 2009
Rose C., Journal of Neurochemistry suppl 2006
Edema
cerebral
Vasodilatación
Aumento flujo cerebral
Butterworth, Brain Research 2010
Blei, J Hepatol 2000
Encefalopatía en la falla hepática aguda
Desequilibrio osmótico
cerebral
Astrocito
Activadores
Ligandos Estado inflamatorio
gabaergicos
de BDZ
sistémico
Neurotoxinas de
Lipofucsina origen intestinal Nitrosaminas
(-) superoxido
(-) hemoxigenasa
dismutasa Cu/Zn
1 cerebral
Glutamato
Endotelio
Radicales libres
Sintesis de Glutamina
Tumefacción
astrocitaria
Restricción del
consumo energético
Butterworth, Brain Research 2010
Butterworth, Sem Liver Dis 1996
Sintesis de Oxido Nitrico
Edema
cerebral
Vasodilatación
Aumento flujo cerebral
Pérdida de la
autoregulacion cerebral
Jones EA, Ann Liver Dis 2000
Albrecht J, J Neuro Sc 1999
Coagulopatía en la falla hepática aguda
 Disminución de los factores de coagulación
(fibrinogeno, II, V, VII, IX y X)
 Disminución de ATIII
 Trombocitopenia y disfunción plaquetaria
 Coagulación intravascular diseminada ?
Baja incidencia de sangrado espontáneo
(hemorragia digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%)
O’Grady, Sem Liver Dis 1986
Insuficiencia renal en la falla hepática aguda
Complicación frecuentemente subestimada Prevalencia 30-50%.
75% de los casos en intoxicación con paracetamol.
Su presencia constituye un signo de mal pronóstico
Etiología multifactorial.
Elevada mortalidad
Lancet 1995 Jan 21;345(8943):163-9.
Insuficiencia renal en la falla hepática aguda
Etiología Multifactorial
Trastornos hemodinámicos
 Etiología funcional por vasoconstricción renal
(aumento de ARP y disminución de PG urinarias)
 Asociados a Sepsis.
Uso de fármacos nefrotóxicos
Injuria x el mismo tóxico que causa la lesión hepática
(Amanita phalloides, paracetamol, AINEs).
Infecciones en la falla hepática aguda

Factores predisponentes
- Deficiente opsonización (compl. y fibronectina)
- Deficiente adherencia de neutrófilos
- Disminución en la función de células de Kupffer
50-80% infecciones bacterianas
 11% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus)
Rolando, Semin Liver Dis 1996
Rolando, Hepatology 2000
Shawcross D , J Hepatol
Infecciones en la falla hepática aguda
Expresión clínica
Rto de Blancos > 11000/ L
Temperatura >38 °
Porcentaje de pacientes
70
Inferior al 50 %
60
50
40
30
20
10
0
Bacteriemia
Rolando, Hepatology 1990
Respiratoria
Urinaria
Cateter
Mortalidad en la falla hepática aguda
Antes
Mortalidad de 85 %
33 %
Ahora
Mejoría con
restitución ad integrum
33 %
Mortalidad
33 %
Trasplante de
Emergencia
 Mejoría en el manejo intensivo de los pacientes
 Neurointensivismo y neuroprotección
 Optimización del Trasplante Hepático
Hepatology 2008;47:1401-1415
Mortalidad post-Tx en falla hepática aguda
Sobrevida post-Trasplante en distintos períodos
King’s College
Hepatology 2008;47:1401-1415
De qué depende el pronóstico?
La encefalopatía como marcador pronóstico
Hepatitis Fulminante
Quick 20–50 %
Grado
III-IV
> 80 %
Mortalidad
Grado I-II
30 %
Encefalopatía
Hepatitis Aguda
Grave
Quick 20–50 %
Trey C, Can Med Assoc 1972
Sin encefalopatía
10 %
La encefalopatía como marcador pronóstico
Predicción del desarrollo de encefalopatía
en pacientes con hepatitis aguda severa
51 pacientes ( 31% )
desarrollaron EPS
3 pacientes ( 2 % )
falla hepática tardía
164 pacientes
HAG
 Hepatitis
 TP < 40 %
48 pacientes ( 29 % )
Hepatitis fulminante
113 pacientes ( 69 % )
recuperación sin EPS
Takikawa Y, The Fulminant Hepatitis Study Group of Japan, Dig Dis Sci 2006
Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria
Posibilidad de Sobrevida
Bernal, 2007
Desarrollo de encefalopatía
Bilirrubina al Dx
RIN
Compromiso extrahepáticos
Criterios Pronósticos: Impacto del SIRS
Progresión de la encefalopatía en relación a SIRS
Pacientes con FHA sin infección
Sin componente SIRS
2-3 componentes SIRS
1 componente SIRS
25 %
50 %
35 %
SIRS + infección: 79 %
Vaquero J, Gastroenterology 2003
Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria
Fallecidos
Pronóstico según compromisos orgánicos
Egreso Hospitalario
Trasplantados
por SIRS en pacientes con IHAG
Porcentaje de pacientes
70
60
50
40
30
20
10
0
0
Rolando, Hepatology 2000
1 órgano
2 órganos
3 órganos
Cómo evitar la caída?
Criterios Pronósticos
“La insuficiencia hepática debe ser sospechada
antes de la aparición de la encefalopatía”
Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente:
(Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %)
Estadio de marcado deterioro de la función hepática
que precede a la aparición de la encefalopatía
Honkoop, Hepatology 2000
Bernuau, Lancet 1993
Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático
Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %
Evaluar drogas
Suspender
Bernuau, Barcelona 2001
Etiología
Tratamientos específicos
La espera puede volver a un paciente intrasladable a
partir del desarrollo de la encefalopatía
Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático
Evaluar drogas
EPP
Etiología
Suspender
Tratamientos específicos
Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad
Los tratamientos específicos son más efectivos
antes del desarrollo de encefalopatía
hepática aguda es secundaria a drogas
Bernuau, Barcelona 2001
Tratamientos Específicos
Erradicar el agente causal
Interrumpir el mecanismo de injuria hepática
• Herpes simplex
Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d
• Hepatitis por Paracetamol
N-acetilcisteína (MUXATIL)
• Hepatitis autoinmune
Corticoides
• Esteatosis del embarazo
Interrupción del embarazo
• Enfermedad de Wilson
D-penicilamina
• Hepatitis por A Phalloides
Antídoto
• Hepatitis B
Tratamiento antiviral
Reconocimiento temprano y manejo inicial
Primero no dañar
 Prevenir progresión (?)
Suspensión de fármacos
Prevenir progresión de encefalopatía (?)
Limitar severidad de la injuria (?)
 Limitar compromiso de órganos extrahepáticos
 Maximizar posibilidades
Recuperación espontanea
Trasplante exitoso
Wendon J, EASL 2009
Prevenir la progresión es posible?
Estudio de N-Acetilcisteina en falla hepática aguda
no inducida por paracetamol
Mejoría significativa en la sobrevida
espontánea para coma grado I-II (p=.02)
Menos pacientes trasplantados en el grupo
de NAC (32% vs. 45%; p < 0.09)
NAC bien tolerada
Actuaría por repleción de glutation y disminución de edema cerebral
Schmidt, Hepatology 2008
Vergani, AASLD 2007
…Y cuando se queman las naves?
Soporte Hepático Artificial
en la Falla Hepática Aguda
Puente hacia el
trasplante hepático
Puente hacia la
regeneración hepática
Fisiopatología del Hígado Insuficiente:
Relación con los sistemas de soporte hepático
Detoxificación
Síntesis
Diferentes toxinas
circulantes:
Déficit de:
 Hidrosolubles
 Ligados a albumina
Prometheus
Mars
Plasmaféresis
Dialisis de albumina
Producción de citokinas
Factores tróficos
Factores de
coagulación
Circulación Hiperdinámica
Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica
Ringe, Ann Surg 1993
Jalan, J Hepatol 2002
Hepatectomía
Sistemas
biológicos
Qué NO hacer en la espera?


Sedantes

Antieméticos
 Analgésicos – AINE

Plasma o factores de coagulación

Expansores de volumen

Procedimientos invasivos
Conclusiones
 La falla hepática fulminante es una condición clínica devastadora
asociada a elevada morbi-mortalidad.
 El mayor conocimiento de su fisiopatología nos brinda sustento
para un mejor manejo terapéutico de estos pacientes.
 El trasplante hepático es el único tratamiento efectivo.
Recordar
El reconocimiento temprano
y la derivación adecuada pueden
cambiar la historia de estos enfermos!
Ictericia + Quick < 50 % + Encefalopatía
Preguntas?
Muchas gracias.