Transcript Document 7469584

‫کنترل فیزیکوشیمیایی‬
‫جلسه دوم‬
‫انواع ناخالصی ها‬
‫• الف‪ :‬ناخالصی های معمولی )‪:(Ordinary impurities‬‬
‫مانند بعضی کاتیونها و آنیون ها‪ ،‬آرسینک ‪ ،‬جیوه‪ ،‬رطوبت‬
‫و غیره‪.‬‬
‫• جستجو و تعیین این ناخالصی ها اصوالً بر روی مواد اولیه‬
‫انجام گردیده و مرز مجاز هر یک از آنها که معموالً کمتر‬
‫از یک در هزار است نیز در منوگراف فارماکوپه ذکر‬
‫گردیده است‪.‬‬
‫• آرسنیک‪ :‬روشهای مورد استفاده برای شناسائی و یا سنجش‬
‫میزان این ناخالصی سمی عبارتند از‪:‬‬
‫یا روش فارماکوپه آمریکا‪ Sedivec :‬و ‪Vasak‬روش •‬
‫طبق این روش در دستگاههای شیشه ای با فرم و اندازه‬
‫مخصوص فارماکوپه که بنام ژنراتور آرسین معروف‬
‫است‪ ،‬این عنصر را بوسیله هیدروژن نوزاد تولید شده از‬
‫اثر اسید سولفوریک‪ ،‬بر فلز روی تبدیل به گار هیدروژن‬
‫نموده کاز حاصله را پس از )‪(AsH3‬آرسنید یا آرسین‬
‫گذرانیدن از یک استوانه شیشه ای حاوی پنبه آغشته به‬
‫محلول استات سرب‪ ،‬وارد یک لوله آزمایش حاوی محلول‬
‫می نمایند‪(DDTC) Ag .‬دی اتیل دی تیوکاربامات نقره‬
Silver diethyldithiocarbamate
‫• در اثر این واکنش نقره متالیک کلوئیدی و دی اتیل دی‬
‫تیوکاربامات آرسن بوجود می آید‬
‫با مقایسه بصری این محلول قرمز رنگ با یک محلول‬
‫شاهد و یا با اندازه گیری جذب این محلول در طول موج‬
‫‪ 540-535‬نانو متر می توان مقدار آرسن را تعیین نمود‪.‬‬
‫• در مقادیر ‪ 1-15‬میکروگرم از آرسن این محلول تابع‬
‫اصل بیر‪ -‬المبرت می باشد‪.‬‬
‫•‬
‫• در این آزمایش که برای شناسایی و سنجش میزان‬
‫آرسنیک در مواد غذائی و بیولوژیکی نیز مناسب است‪،‬‬
‫بعنوان بالنک از محلول دی اتیل دی تیوکاربامات نقره‬
‫استفاده می شود‪:‬‬
‫• ‪Zn+2H+ H2+Zn2+‬‬
‫• ‪2As+3H2 2AsH3‬‬
‫•‬
‫‪AsH3+6Ag(DDTC)  6Ag+As (DDTC)3+3HDDTC‬‬
• Phosphine
‫• استفاده از پنبه آغشته به استات سرب برای جلوگیری از‬
‫تداخل هیدروژن سولفید ناشی از ترکیبات گوگرد دار و یا‬
‫فسین ناشی از تزکیبات فسفردار در این آزمایش می باشد‪.‬‬
‫دستور کار بر حسب ماده مورد آزمایش (معدنی یا آلی)‬
‫کمی متفاوت است‪ ،‬بدین صورت که مواد آلی را بایستی در‬
‫ابتدا با استفاده از اسید سولفوریک غلیظ‪ ،‬آب اکسیژنه و‬
‫حرارت تجزیه نمود‪.‬‬
‫• غلظت ارسن را دز این آزمایش که دارای مرز اندازه‬
‫گیری ‪ 2/0‬میکروگزم است‪ ،‬از مقایسه نمونه با رنگ یک‬
‫محلول استاندارد تعیین می نماید‬
‫• فارماکوپه های اروپا‪ ،‬آلمان و بریتانیا نیز مشابه به روش‬
‫فوق بوده و منتهی در نهایت گاز آرسین بوجود امده از‬
‫ناخالصی ارسنیک را به سطح کاغذ آغشته به محلول برمید‬
‫جیوه ‪ HgBr2‬هدایت می نمایند که در صورت وجود‬
‫ارسن در نهایت ملح آرسنید جیوه )‪ (As2Hg3‬قهوه ای‬
‫رنگ تولید می شود ‪.‬‬
‫• مقادیر کم از این ناخالصی سمی را می توان با روش‬
‫اتمیک ابسورپشن بسهولت اندازه گیری نمود‬
‫تعیین رطوبت و یا آب مواد و فراورده های‬
‫داروئی‪:‬‬
‫• در مورد تعیین میزان رطوبت و یا آب موجود در مواد‬
‫داروئی فارماکوپه ها روشهای متفاوتی را پیشنهاد نموده‬
‫اند‪ .‬در این رابطه فارماکوپه آمریکا در فصل های عمومی‬
‫چندین روش مختلف و متفاوت را شرح داده است‪ .‬روشهای‬
‫عمومی اندازه گیری رطوبت و یا آب را می توان بصورت‬
‫زیر تقسیم بندی نمود‪:‬‬
‫روش هایی که بر اساس توزین و سپس تعیین کاهش وزن نمونه تحت شرایط ویژه‬
‫)‪: )Loss On Drying , LOD‬‬
‫بنا گردیده اند‪.‬‬
‫• در دستورهای آزمایش و منوگراف های مواد داروئی به مواردی‬
‫برخورد می شود که در آنها برای تعیین درصد رطوبت‪ ،‬از‬
‫حرارت‪ ،‬مواد جاذب اللرطوبه و خالء به تنهایی و یا بطور همزمان‬
‫استفاده شده است‪ .‬در این موارد در عمل معموالً ‪ 1‬تا ‪ 2‬گرم از‬
‫نمونه را در اوون ‪ 105‬بمدت یک ساعت (و یا حرارتها و زمانهای‬
‫متفاوت) و یا در دسیکاتور حاوی مواد جاذب الرطوبه ای مانند اسید‬
‫سولفوریک غلیظ‪ ،‬سیلیکاژل‪ ،‬فسفر پنتا اکسید و کلسیم کلراید انیدر‪،‬‬
‫بمدت زمانی طوالنی تر (حدود ‪ 16‬ساعت و بیشتر) قرار داده‪ ،‬از‬
‫کاهش وزن نمونه به درصد رطوبت آن پی می برند‪.‬‬
‫• در این رابطه استفاده از سیستم گراویمتری حرارتی‬
‫(ترازوهای حرارتی) و یا دستگاه طپانچه خشک کننده‬
‫)‪(Dry Pistole‬که توسط اشعه مادون قرمز نمونه های‬
‫حساس به حرارت را گرم می نماید‪ ،‬نیز رایج می باشد ‪.‬‬
‫• نتایج بدست امده از آزمایش ‪LOD‬اغلب نشان دهنده میزان‬
‫مجموع حاللهای آلی نیز بهمراه رطوبت تبخیر و کاهش‬
‫وزن را باعث می شوند‪.‬‬
‫روش کارل فیشر‪:‬‬
‫• این روش حساس‪ ،‬دقیق و سریع امروزه در اغلب‬
‫فارماکوپه ها و دستور های آزمایشات جدید برای تعیین‬
‫درصد رطوبت و اب پیشنهاد گردیده است‪ .‬اساس‬
‫تیتراسیون کارل فیشر بر ترکیب ید با انیدریدسولفورو در‬
‫مجاورت اب طبق واکنش زیر می باشد ‪:‬‬
• I2+SO2+2H2 O
 2HI+H2SO4
‫• در این روش معموالً بعنوان حالل از متانول استفاده گردیده‬
‫و برای هدایت کامل و کمی واکنش به سمت راست پیریدین‬
‫به محیط اضافه می نمایند تا اسیدیدیدریک ایجاد شده را از‬
‫محیط خارج نماید‪ .‬بدینصورت واکنش بحالت زیر جریان‬
‫می یابد‪:‬‬
• I2+SO2+H2O+2C5H5N+CH3OH2C5H5+N
H.I+CH3HSO4
‫• در عمل معموالً نمونه مورد آزمایش (پودر‪ ,‬گرانول و‬
‫غیره) را در مقدار معینی متانول حل نموده و یا به صورت‬
‫سوسپانسیون در می آورند‪ .‬سپس باین محلول مقدار‬
‫مشخصی از محلول کارل فیشر )‪ (i‬اضافه نموده حین‬
‫همزدن مداوم‪ ،‬این محلول زرد رنگ را با محلول کارل‬
‫فیشر)‪ (ii‬تا ایجاد رنگ قهوه ای – قرمز تیتر می نمایند‬
‫(روش بصری یا ‪ ( Visual‬تمامی مراحل این تیتر اسیون‬
‫بایستی در دستگاههای مخصوص و به دور از رطوبت هوا‬
‫انجام گیرد‪ .‬محلولهای ‪ I‬و ‪ II‬را بر روش زیر تهیه می‬
‫نماید‪:‬‬
‫• محلول ‪ I‬کارل فیشر‪ :‬به مخلوطی از ‪ 700‬میلی لیتر‬
‫متانول خشک و ‪ 350‬میلی لیتر پیریدیدن بدون آب در‬
‫دمای صد درجه سانتی گراد گازی دی اکسید گوگرد را که‬
‫با عبور از اسید سولفوریک غلیظ خشک شده است وارد‬
‫می نمایند تا نود گرم به وزن مخلوط متانول – پیریدین‬
‫اضافه گردد‪.‬‬
‫• محلول ‪ II‬کارل فیشر‪ :‬این محلول در حقیقت یک موالر ید‬
‫در متانول خشک می باشد‪ .‬هر میلی لیتر از مخلوط ‪ I‬و ‪II‬‬
‫کارل فیشر معادل سه میلی گرم آب است که این فاکتور‬
‫تابع شرایط و زمان تهیه محلولها است ‪ .‬طبق فارماکوکوپه‬
‫آمریکا تیتراسیون را می توان بطور مستقیم و غیر مستقیم‬
‫با مخلوط کارل فیشر انجام داد‪.‬‬
‫• در تیتراسیون کولومتریک مخلوط کارل فیشر دیگر حاوی‬
‫ید با عیار ثابت نبوده‪ ،‬بلکه ید مورد نیاز از اکسیداسیون‬
‫محلول پتاسیم یدید در روی الکترود بدست آمده و باعث‬
‫اکسیداسیون انیدرید سولفور و در مجاورت آب می شود‪.‬‬
‫بمحض تمام شدن آب‪ ،‬پایان واکنش توسط جریان الکتریکی‬
‫ایجاد شده بین دو الکترود پالتینی مشخص می گردد‪.‬‬
‫مخلوط کارل فیشر فارماکوپه مذکور را به روش زیر تهیه‬
‫می نمایند‪:‬‬
‫• در تیتراسیون کولومتریک مخلوط کارل فیشر دیگر حاوی‬
‫ید با عیار ثابت نبوده‪ ،‬بلکه ید مورد نیاز از اگسیداسیون‬
‫محلول پتاسیم برمیددر روی الکترود بدست آمده و باعث‬
‫اگسیداسیون انیدرید سولفور و در مجاورت آب می شود‪.‬‬
‫بمحض تمام شدن آب‪ ،‬پایان واکنش توسط جریان الکتریکی‬
‫ایجاد شده بین دو الکترود پالتینی که هر کدام در بخش‬
‫کوپک کاتد و یا بزرگ آند قرار دارند مشخص می گردد‪.‬‬
‫مخلوط کارل فیشر فارماکوپه مذکور را به روش زیر تهیه‬
‫می نمایند‪:‬‬
‫• مخلوط کارل فیشر ‪ 125 : USP‬گرم ید را در مخلوطی‬
‫از ‪ 670‬میلی لیتر متانول و ‪ 170‬میلی لیتر پیریدین خشک‬
‫حل نموده دمای انرا به درجه خرارت محیط می رسانند‪ .‬در‬
‫یک بشر دیگر که حاوی ‪ 100‬میلی لیتر پیریدین خشک‬
‫بوده و در حمام بخ قرار دارد‪ ،‬آنقدر گاز دی اکسید گوگرد‬
‫خشک وارد می نماید تا محتویات آن به حجم دویست میلی‬
‫لیتر برسد‪ .‬در نهایت این محلول را آهسته آهسته به مخلوط‬
‫متانولی ید – پیریدین اضافه نموده پس از هم زدن کامل‬
‫آنرا حدود ‪ 12‬ساعت به حال خود گذاشته سپس فاکتور آنرا‬
‫مشخص می نمایند‪.‬‬
‫• هر میلی لیتر از این مخلوط تازه تهیه شده معادل پنج میلی‬
‫گرم اب می باشد که این عدد در اثر گذشت زمان تغییر می‬
‫نماید‪ .‬در محلولهای جدید کارل فیشر به جای متانول از‬
‫حاللهای دیگری از قبیل اتیلن کلیکول منومتیل اتر استفاده‬
‫شده و بعضا ً فاقد پیریدین می باشند ‪.‬‬
‫تقطیر یا آزئوتروپیک یا تقطیر یا تولونن ‪:‬‬
‫• ‪ :‬اساس این روش که بیشتر برای تعیین میزان آب در –‬
‫اشکال داروئی مایع مورد استفاده قرار می گرید‪ ،‬در بخش‬
‫کنترل محلولهای تزریقی شرح داده شده است‪.‬‬
‫آزمایش بر روی فلزات سنگین)‪(Heavy Metals Iimit Tests‬‬
‫این تست ها که به صورتهای مختلف انجام می گیرندبر اساس‬
‫ترکیب یونهای سولفید حاصل از تیواستامید و یا سدیم سولفید در‬
‫محیط اسیدی‪ ،‬با یون فلز سنگین مثل سرب و ایجاد سولفید‬
‫رنگی از فلز سنگین بنا شده اند‪.‬‬
‫تعیین تقریبی غلظت یون فلز سنگین در نهایت از مقایسه رنگ‬
‫ایجاد شده با رنگ یک محلول شاهد که حاوی مقدار مشخص و‬
‫مجاز ( در حد فارماکوپه) از سولفید با فلز سنگین انجام می‬
‫گیرد‪.‬‬
‫در روش فارما کوپه آمریکا بجای تیواستامیدو یا سدیم‬
‫سولفید مستقیما َ از محلول هیدروژن سولفید استفاده می‬
‫شود‪.‬‬
‫‪M2+ + CH3C(S)NH2 + H2O → MS + CH3C(O)NH2 + 2 H+‬‬
‫)‪(M = Ni, Pb, Cd, Hg‬‬
‫خاکستر سولفاتی ‪(Sulfate Ash):‬‬
‫• خاکستر سولفاتی گویای درصدی از ترکیب آلی است که در‬
‫اثر سوزانیدن با اسید سولفوریک باقی می ماند‪.‬‬
‫• در عمل یک گرم از نمونه داروئی را در یک بوته چینی با‬
‫وزن مشخص و ثابت‪ ،‬دقیقا ً توزین و سپس آنرا با کمی اسید‬
‫سولفوریک مرطوب نموده به آهستگی و با احتیاط سوزانیده‬
‫و در نهایت پس از سرد شدن بوته چینی و محتویاتش مجددا ً‬
‫آنرا توزین و بدینوسیله بمقدار خاکستر سولفاتی که معرف‬
‫وجود بعضی کاتیون ها است پی می برند‪.‬‬
‫‪USP‬‬
‫• فارماکوپه امریک به جای خاکستر سولفاتی تست باقیمانده‬
‫سوزانیدن )‪ (Residue on Ignition‬را که در اصل‬
‫تعیین همان امالح غیر فرار همراه با ماده آلی است‪،‬‬
‫توصیه می شود‪ .‬طبق روش این فارماکوپه ابتدا یک تا دو‬
‫گرم از نمونه مورد آزمایش را در یک بوته چینی که وزن‬
‫آن قبالً تثبیت و دقیقا ً مشخص گردیده است‪ ،‬توسط شعله‬
‫سوزانیده و سپیس سرد می نماید ‪.‬‬
‫• ‪ .‬پس از اضافه نمودن یک میلی لیتر اسید سولفوریک‬
‫غلیظ‪ ،‬بوته چینی را بدوا ً و تا از بین رفتن گازهای صفید‬
‫رنگ بمالیمت سوزانیده سپس آنرا در یک کوره الکتریکی‬
‫دارای حرارت ‪ 800‬درجه سانتی گراد قرار می دهند تا‬
‫کربن ایجاد شده تحلیل برود در نهایت بوته چینی را در‬
‫دسیکاتور خنک و سپس توزین نموده از تفاضل وزن ها‬
‫بمقدار باقی مانده سوزانیدن که ناشی از وجود امالح غیر‬
‫فرار معدنی است پی می برند‪ .‬احتماالً مرحله سورانیدن با‬
‫اسید را بایستی چندین بار تکرار کرد تا وزن بوته چینی و‬
‫محتویاتش تثبیت گردد ‪.‬‬
‫• مرز مجاز باقیمانده سوزانیدن که بر حسب درصد ارائه می‬
‫گردد‪ ،‬بر حسب نوع ماده داروئی معموالً بین نیم تا یک در‬
‫هزاراست‪.‬‬
‫موادی که به سهولت به کربن تبدیل می گردند‬
‫‪(Readily Carbonizable‬‬
‫)‪Substances‬‬
‫در این تست از مقایسه شدت تغییر رنگ نمونه پودر شده که به ان‬
‫مقدار مشخصی اسید سولفوریک ‪ )%95( TS‬افزوده می شود با‬
‫رنگ یک محلول شاهد‪ ،‬پی بمقدار تقریبی ناخالص می برند‪ .‬طبق‬
‫منوگرافهای مربوطه بعضی مواد در این آزمایش احتیاج به حرارت‬
‫نیز دارند‪.‬‬
‫کاهش وزن در اثر سوزاندن )‪(Loss on Ignition‬‬
‫• این آزمایش تقریبا ً مشابه تعیین خاکستر سولفاتی بوده با این‬
‫تفاوت که نمونه را بدون اضافه کردن اسید در کوره و یا‬
‫اوون مناسب سوزانیده مقدار ماده ذغال و خارج شده را پیدا‬
‫و بر حسب درصد محاسبه می نمایند‪.‬‬
‫ناخالصی های آلی فرار ‪(Organic Volatile‬‬
‫)‪Impurities‬‬
‫• این آزمایشات که به روش های مختلف گاز کروماتوگرافی‬
‫(‪ )GC‬بر روی بعضی مواد اولیه مورد استفاده‬
‫داروسازی انجام می گیرد‪ ،‬بیشتر برای اطمینان از عدم‬
‫وجود مقادیر غیر مجاز از حاللهای آلی مانند بنزن‪،‬‬
‫کلروفرم‪ ،‬دی اوکسان‪ ،‬متیل کلرید و تری کلراتیلن در‬
‫نمونه مورد آزمایش است‪.‬‬
‫• درمواردی که تولید کننده ماده یا مواد مشهور و مطمئن‬
‫باشد‪ ،‬می توان ازانجام این تست صرفنظر کرد‪ .‬میزان‬
‫مجاز این ناخالصی ها در جداول فارماکوپه و یا در برگ‬
‫انالیز ذکر گردیده و معموالً نبایستی مجموعا با ناخالصی‬
‫های معمولی بیش از دو درصد ماده مورد آزمایش را‬
‫تشکیل دهد‪.‬‬
‫مواد یا ناخالصی های وابسته ‪(Related‬‬
‫)‪Compounds‬‬
‫• این ناخالصی ها اغلب از حاصل تجزیه و یا از موادی که در سنتز‬
‫و تهیه دارو بکار برده شده اند تشکیل می شود‪ .‬نام این ناخالصی‬
‫ها‪ ،‬نحوه شناسایی و اندازه گیری آنها و مرزهای مجاز هر کدام از‬
‫آنها برای هر ماده یا محصول را می توان در همان منوگراف‬
‫مربوطه فارماکوپه پیدا نمود‪ .‬در بعضی موارد روشها و خواسته‬
‫های فارماکوپه های معتبر و جدید نیز کافی نبوده و بایستی از‬
‫روشهای آنالیز اختصاصی و دقیق که در ژورنال های علمی منتشر‬
‫شده اند و یا از روشهای آنالیز اختصاصی و دقیق که در ژورنال‬
‫های علمی منتشر شده اند و یا روشهای ابداعی خود کارخانه تولید‬
‫کننده (بشرط معتبر بودن) استفاده نمود‪.‬‬
‫• یک مثال بارز در این خصوص کنترل پودر سایمتیدین بعنوان ماده‬
‫اولیه است‪ .‬سایمتیدین داروئی بایستی از پلی مورف ‪A‬تشکیل شده‬
‫باشد و وجود حداکثر تا دو درصد پلی مورف ‪B‬در پودر داروئی‬
‫مجاز است‪ .‬جهت تعیین مقدار این ناخالصی حتی در فارماکوپه های‬
‫جدید نیز روشی مناسب و دقیق ارائه نگردیده است در صورتیکه‬
‫در رفرانس ها می توان به روشی با استفاده از طیف سنجی مادون‬
‫قرمز برای شناسائی و حتی تعیین درصد پلی مورف ‪B‬دست یافت‪.‬‬
‫در این روش که در آزمایشگاههای کنترل دارو و مورد استفاده‬
‫قرار می گیرد‪ ،‬جذب نمونه در ‪ 1180-1185 Cm-1‬تعیین و با‬
‫استفاده از یک فرمول ساده مقدار( ناخالصی پلی مورف ‪)B‬‬
‫مشخص می گردد‪.‬‬
• Polymorphism in materials science is the ability of a solid material
to exist in more than one form or crystal structure.
‫• اپی تتراسیکلین‪ ،‬انیدروتتراسیکلین‪ ،‬اپی انیدر و تتراسیکلین‬
‫ناخالصی های خطرناک تتراسیکلین در مواد اولیه و یا‬
‫محصوالت داروئی انها می باشند که خصوصا ً اپی انیدر و‬
‫تتراسیکلین می تواند باعث سندروم فالکونی و از‬
‫کارافتادگی کلیه ها شود‪ .‬میزان این ناخالصی ها را می‬
‫توان با روش ‪EC-LC‬ابداعی کاظمی فرد و همکاران‬
‫بدقت تعیین کرد‬
‫• بعنوان مثال استفاده سهوی از دی اتیلن گیکول به جای حالل‬
‫پروپیلین گلیکول در شربت پارا اساتامبول در موارد متعددی حتی‬
‫در کشورهای پیشرفته نیز تلف شدن تعداد زیادی انسان را به همراه‬
‫داشته است‪ .‬در حقیقت عدم وجود یک آزمایش ساده و اختصاصی‬
‫شناسائی برای پروپیلین گلیکول‪ ،‬تشابه ظاهری زیاد و سهل انگاری‬
‫مسئولین آزمایشگاه کنترل در موارد گزارش شده زیر موجب فاجعه‬
‫گردیده اند‪ .‬این جابجایی در سال ‪ 1938‬در امریکا و در سال‬
‫‪ 1986‬در هندوستان موجب مرگ انسان های بسیاری شد‪ .‬پس از‬
‫ان در سال ‪ 1990‬در کشور نیجریه حدود صد کودک و در سال‬
‫‪ 1992‬در بنگالدش تعداد زیادی از کودکان دراثرمصرف شربت‬
‫پارااستامبول تلف گردیدند‪.‬‬
Fatal renal failure caused by diethylene glycol in
paracetamol elixir : the Bangladesh epidemic
•
•
•
•
Auteur(s) / Author(s)
MOHAMMED HANIF (1) ; MOBARAK M. R. (1) ; RONAN A. (1) ; RAHMAN D. ; DONOVAN J. J. ;
BENNISH M. L. ; Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)
(1) Dhaka Shishu hosp., dep. nephrology, Dhaka, BANGLADESH
Résumé / Abstract
Objective-To determine the cause of a large increase in the number of children with unexplained
renal failure. Design-Case-control study. Setting-Children's hospital in Dhaka, Bangladesh.
Subjects-Cases were all 339 children with initially unexplained renal failure ; controls were 90
children with cause of renal failure identified ; all were admitted to hospital during 35 months after
January 1990. Main outcome measures-Differences between the case and control patients in
clinical and histological features and outcome ; toxicological examination of 69 bottles of
paracetamol from patients and pharmacies. Results-Compared with children with an identified
cause for their renal failure, children with initially unexplained renal failure were significantly
(P<0.05) more likely to have hepatomegaly (58% v 33%), oedema (37% v 20%), and hypertension
(58% v 23%) ; to have a higher serum creatinine concentration (mean 519 μmol/l v 347 μmol/l(
and lower serum bicarbonate concentration (10.1 mmol/l v 12.4 mmol/l) ; to have been given a
drug for fever (91% v 31%) ; to have ingested a brand of paracetamol shown to contain diethylene
glycol (20% v 0%) ; and to have died in hospital (70% v 33%). Diethylene glycol was identified in
19 bottles of paracetamol, from 7 of 28 brands tested. In the 12 months after a government ban on
the sale of paracetamol elixir, new cases of renal failure decreased by 54%, and cases of
unexplained renal failure decreased by 84%. Conclusion-Paracetamol elixirs with diethylene
glycol as a diluent were responsible for a large outbreak of fatal renal failure in Bangladesh.
‫• اثبات مواد افزودنی در بچ های تولید شد از فراورده های‬
‫داروئی تا چندی بیش اجباری نبود‪ .‬امروزه با وضع‬
‫مقررات جدید و تغییرات در اصول اولیه ‪ GMP‬سعی بر‬
‫این است که پروسه تولید ونوع بسته بندی بصورتی تحت‬
‫کنترل باشند که از هر نوع جابجائی سهوی و یا عمدی مواد‬
‫اجتناب شود ‪.‬‬
‫• طبق مقررات در کشور آلمان و برخی دیگر از کشورهای جامعه‬
‫اروپا‪ ،‬هر ماده کمکی و افزودنی نیز بایستی بعنوان ماده شیمیایی‬
‫درای اثر فارماکولوژیکی تلقی گردیده همانند مواد مؤثره در مورد‬
‫آزمایشات شناسائی‪ ،‬خلوص‪ ،‬سنجش میزان و حتی پایداری قرار‬
‫گیرد و بدین جهت مقامات بهداشتی این کشورها جهت صدور‬
‫پروانه ثبت و تولید‪ ،‬خواستار ارائه روشهای مناسب آنالیز مواد‬
‫افزودنی نیز از تولید کنندگان مس شوند‪ .‬این آزمایشات بایستی اغلب‬
‫پس از استخراج با روش های ویژه و کامالً انتخابی و همانند‬
‫آزمایشاتی که بر روی مواد مؤثره و یا افزودنی خام صورت می‬
‫گیرند‪ ،‬انجام می شود‪.‬‬
‫یکی از مسائل مهم در کنترل محصوالت و فراورده های داروئی •‬
‫انتخاب روش استخراج مناسب مواد مورد نظر اعم از مواد مؤثره و‬
‫یا جانبی می باشد‪ .‬با وجود اینکه حتی در فارماکوپه های جدید برای‬
‫شناسایی‪ ،‬تعیین غلظت و خلوص این فراورده های‪ ،‬روشهای‬
‫شیمیایی کالسیک نیز توصیه شده اند‪ ،‬ولی در عمل اغلب روشهای‬
‫دستگاهی مورد استفاده قرار می گیرند‪.‬امیتاز این روشهای دستگاهی‬
‫دردرجه اول دقت و سرعت عمل می باشد و بخصوص می توان در‬
‫) ‪HPLC‬یک مرحله ( مثالً با ثبت و ارزیابی یک کروماتوگرام‬
‫عالوه بر شناسائی مواد مورد نظر‪ ،‬همزمان خلوص و غلظت آنها‬
‫را نیز تعیین نمود‪.‬‬
‫• سنجش میزان مواد مؤثره وایسته به نوع ماده و وابسته به‬
‫فرم دارویی می باشد‪ .‬امروزه تا حدی از اهمیت‬
‫تیتراسیونهای کالسیک کاسته شده و اغلب با استفاده از‬
‫روش های دستگاهی مدرن مانند‪ ، HPLC‬گاز‬
‫کروماتوگرافی و انواع متدهای اسپکتروفتومتری و‬
‫الکتروشیمیایی می توان عالوه بر افزایش دقتلاير سرعت و‬
‫صحت کار‪ ،‬آزمایشات شناسائی‪،‬خلوص و سنجش کیزان را‬
‫در یک مرحله انجام داد‪ .‬روش کار برای سنجش میزان هر‬
‫ماده یا فراورده داروئی معموالً آخرین قسمت از منوگراف‬
‫در فارماکوپه ها را تشکیل می دهد ‪.‬‬
‫کنترل اشکال مختلف داروها‬
‫داروهای جامداورال (دهانی) و پراورال (بلعیدنی یا از راه‬
‫دهانی)‬
‫نمونه داروهای جامد اورال‪ ،‬قرصهای بوکال (لپی) لینگوال و‬
‫ساب لینگوال (زبانی و زیر زبانی) و جویدنی می باشند که‬
‫در دهان اثر نموده و یا در همانجا جذب می گردند‪.‬‬
‫‪.‬‬
‫• در مورد اغلب این اشکال داروئی بایستی عالوه بر کنترل‬
‫محصول نهائی )‪ (FPC‬در جریان ساخت نیز یک سری‬
‫کنترل دقیق حین تولید )‪ (IPC‬انجام شود‪ .‬این آزمایشات‬
‫ارگانولیتیکی (با اعضای حسی) و فیزیکی که اغلب به‬
‫ظاهر دارو‪ ،‬وزن‪ ،‬زمان متالشی شدن‪ ،‬سختی و غیره می‬
‫باشند‪ ،‬اکثرا ً جهت هدایت ماشینهای تولیدی و جهت بهتر‬
‫نمودن کیفیت محصول انجام گرفته‪ ،‬ولی نتایج آنها را می‬
‫توان برای ارزیابی و قضاوت در کنترل های نهائی نیز‬
‫مورد استفاده قرار داد‪.‬‬
‫• اندازه گیری رطوبت گرانول ها قبل از پرس کردن فیزیکی‬
‫از آزمایشات )‪(IPC‬است‪ ،‬چون کاهش یا افزایش آن از‬
‫مرز مجاز عالوه بر اثر بر روی مرغوبیت دارو بر هدایت‬
‫دستگاهها نیز اثر دارد‪ .‬رطوبت زیاد گرانول ها عالوه بر‬
‫چسبندگی به سنبه ها‪ ،‬دوام قرص در برابر فشار را کاهش‬
‫داده و می تواند باعث هیدرولیز مواد نیز بشود‪.‬‬
‫• آزمایشات ارگانولپیتیکی کنترل نهائی بر روی این دارو‬
‫شامل کنترل ظاهر ومشخصات ظاهری بو و مزه رنگ ‪،‬‬
‫فرم‪ ،‬مختصات سطح خارجی‪ ،‬عدم وجود لکه در روی‬
‫آنها‪ ،‬تغییر رنگ‪ ،‬شکاف و یا قطعات و ذرات ریز و ذرات‬
‫خارجی می گرددو در مورد قرص های جوشان و یا‬
‫گرانول هائی که پس از حل شدن در آب مصرف می‬
‫گردند‪ ،‬بایستی ظاهر محلول آنها نیز از لحاظ صاف بودن‪،‬‬
‫رنگ‪ ،‬بو و مزه بررسی شود ‪.‬‬
‫‪ .‬در کپسول های ژالتینی سخت محتویات نیز می بایستی از نظر‬
‫ظاهری بررسی و کنترل شوند چون این کپسول ها را می توان به‬
‫سهولت باز نمود ‪.‬‬
‫کنترل های فیزیکی این اشکال داروئی شامل تعیین ابعاد‪ ،‬ثبات‬
‫فیزیکی‪ ،‬سختی‪ ،‬فرسایش‪ ،‬انحراف وزن‪ ،‬زمان از هم پاشیدن‪،‬‬
‫اندازه ذرات‪ ،‬کاهش وزن در اثر حرارت است‪.‬‬
‫و کنترل های فیزیکوشیمیایی شامل تست حاللیت‪ ،‬تعیین ‪pH‬‬
‫شناسائی‪ ،‬و تعیین مقدار و تعیین ناخالصی ها و ترکیبات ناشی از‬
‫تجزیه مواد مؤثره و همچنین آزمایش یکنواختی میزان ماده مؤثره‬
‫‪.‬می باشد‪.‬‬
‫به فرم ظاهری یک دارو بایستی در حقیقت در موقع برنامه •‬
‫ریزی جهت تولید آن توجه بسیار داشت‪ ،‬تا این فرم داروئی‬
‫جدید عالوه بر قابل پذیرش بودن دارای یک اختالف‬
‫ظاهری نیز با دیگر فراورده های آن کارخانه باشد‪ .‬این‬
‫مسئله برای اجتناب از اشتباه گرفتن دارو ها نیز مهم است‪.‬‬
‫وجود لکه بر روی سطح خارجی می تواند نمایانگر تجزیه‬
‫ماده مؤثره و یا آلودگی میکروبیولوژیکی باشد‪ .‬همچنین‬
‫و یا جدا شدن سطح )‪ (Lamination‬الیه ای شدن قرص‬
‫عالیمی در جهت کیفیت )‪ (Capping‬خارجی قرص‬
‫‪.‬نامناسب ناشی از ساخت تولید بد می باشد‪.‬‬
‫• بو‪ :‬بوی داروهای جامد در حقیقت ترکیبی از بوی ویژه مواد اولیه‬
‫مورد استفاده است و بندرت با معطر نمودن دارو آنرا تغییر می‬
‫دهند‪ ،‬ولی تغییر بوی خود دارو می تواند نشانه تغییرات ناخواسته‬
‫مانند آلودگی و تجزیه میکروبیولوژیکی و یا تجزیه شیمیایی به یک‬
‫ماده فرار باشد (مثل آسپرین)‪.‬‬
‫• عالوه بر این می تواند نمایانگر وجود باقیمانده حاللهای مورد‬
‫استفاده در حین فرایند تولید از قبیل حالل های فرار آلی باشد‪.‬‬
‫آزمایش بو بایستی بر روی حداقل بیست عدد از فراورده های جامد‬
‫داروئی مثل قرص‪ ،‬کپسول و یا مقدار متعادل و متناسبی پودر و یا‬
‫گرانول مستقیما ً پس از باز کردند بسته بندی انجام گیرد‪.‬‬
‫اشکال )‪ (FPC‬و کنترل نهائی )‪ (IPC‬کنترل های ضروری در جریان تولید‬
‫جامد داروئی اورال‬
‫• طعم‪ :‬مزه یک فرم داروئی جامد می تواند برای بیمار‬
‫دارای اهمیت ویژه ای باشد‪ .‬این نکته بیشتر برای داروهای‬
‫اورال (بوکال‪ ،‬لینگوال و جویدنی) و داروهای خوراکی‬
‫اطفال مهم است‪ .‬چون طعم داروها توسط مواد موجود در‬
‫دستور ساخت تعیین می گردد‪ ،‬بایستی در موقع تهیه دستور‬
‫ساخت‪ ،‬تنوع و طعم مناسب در نظرگرفته شود ‪.‬‬
‫• تعیین و مقایسه ابعاد (قطر‪ ،‬ضخامت و غیره)‪ :‬بعنوان مثال‬
‫این قسمت بعنوان یک کنترل حین تولید یا نهایی بر روی‬
‫‪ 20‬قرص یا دراژه و با استفاده از کولیس انجام می گیرد‪.‬‬
‫• انحراف وزن یا یکنواختی جرم ‪(Weight Variation .Uniformity of‬‬
‫)‪ :Mass‬کنترل وزن در حقیقت یک کنترل مقدار مؤثره (بخصوص برای‬
‫داروهائی مانند آسپرین و ویتامین ث که مقدار ماده موثره شان زیاد است) نیز‬
‫می باشد‪ ،‬چون انحراف وزن عموما ً به دوز دارو نیز وابسته است‪ .‬در تمامی‬
‫فارماکوپه ها دستورهای ساده ای جهت تعیین انحراف وزن تعداد مشخصی‬
‫ازیک مجموعه فراورده (مثل بیست عدد قرص) تعیین انحراف وزن یکایک‬
‫قرصهای این مجموعه بیست عددی از میانگین و مقایسه میزان انحراف‬
‫میانگین با وزن مورد نظر تولید کننده در نظر گرفته شده است‪ .‬انحراف مجاز‬
‫فارماکوپه ها وابسته به وزن و عموما ً بین ‪ 5‬تا ‪ % 15‬است‪ .‬بعضی‬
‫فارماکوپه ها برای تعداد ده درصد از کل تعداد نمونه های یک فراورده (مثالً‬
‫‪ 2‬عدد از بیست عدد) مرز وسیع تری را در نظر گرفته و انحراف وزنی تا‬
‫حدود دو برابر را مجاز دانسته اند ‪:‬‬
‫بعضی رفرنسها جهت قرصهای بدون پوشش آزمایشاتی را با توزین بیست قرص بصورت مجزا‬
‫توصیه نموده اند‪ .‬در این آزمایشات بر حسب وزن قرصها‪ ،‬هیجده قرص مجاز به داشتن درصد‬
‫اختالف وزنی با میانگین به میزان ذکر شده در زیر بوده و فقط دو قرص می توانند دارای اختالف‬
‫وزن تا دو برابر مقدار ذکر شده با میانگین باشند ‪.‬‬
‫• فارماکوپه آمریکا آزمایشی بنام یکنواخت بودن واحد دوزاژ شده‬
‫)‪(Uniformity of Dosage Units‬برای این شکل داروئی‬
‫توصیه نموده است‪ .‬طبق این فارماکوپه آزمایش مذکور در اشکال‬
‫داروئی به میزان ماده موثره آن ها کمتر از ‪ %50‬وزن کل می‬
‫باشد در اصل با استفاده از تعیین میزان یکنواختی محتوای تک‬
‫تک واحد های دارو )‪(Content- Uniformity‬انجام می گیرد ‪.‬‬
‫• ‪ .‬در مورد کپسول ها وزن ده کپسول پروسپس پوکه های‬
‫خالی آنها به صورت مجزا و تک تک را مشخص نموده از‬
‫تفاضل وزن به مقدار محتویات کپسول و انحراف وزن آنها‬
‫پی می برند‪ .‬فارماکوپه امریکا مرزی برای انحراف وزن‬
‫مجاز اشکال داروئی تعیین ننموده و نیز تعیین انحراف‬
‫وزن را برای قرص های بدون روکش که مشمول آزمایش‬
‫یکنواختی میزان ماده موثره هستند توصیه ننموده است‪.‬‬
‫تعیین اندازه ذرات‪:‬‬
‫• این ازمایش بایستی بعنوان کنترل )‪(IPC‬برای مشخص‬
‫نمودن اندازه تمامی گرانولها قبل از متراکم کردن انجام می‬
‫گیرد‪ ،‬چون اندازه ذرات باری بسیاری از خواص و‬
‫مشخصات قرصها مثل استحکام مهم می باشد‪ .‬این آزمایش‬
‫همچنین به عنوان یک کنترل نهائی بر روی گردها و‬
‫گرانول های خوراکی نیز انجام می شود‪ .‬اندازه گیری‬
‫بصورت ساده و با استفاده از الک های آزمایشگاهی با‬
‫منافذ استاندارد‪ ،‬استفاده از میکروسکوپ های مخصوص و‬
‫یا دستگاههای لیزری انجام می شود‪.‬‬
‫تعیین ‪:pH‬‬
‫• تعیین ‪pH‬داروهای جامد فقط در حاالت استثنائی‪ ،‬مثالً در‬
‫موقعیکه یک هیدرولیز تابع ‪pH‬در فرم نهائی دارو انجام‬
‫گیرد‪ ،‬ضروری می باشد‪ .‬اندازه گیری ‪pH‬معموالً در‬
‫محلول نمونه حاوی ‪ %1‬نیترات پتاسیم و یا به صورت‬
‫سوسپانسیون حاوی ‪ %10‬نیترات پتاسیم (برای ایجاد‬
‫قدرت یونی کافی بدون تغییر ‪ )pH‬توسط ‪pH‬متر انجام‬
‫می گردد‪.‬‬
‫کاهش وزن در اثر خشک کردن)‪:(Loss on Deyivg , LOD‬‬
‫• این ازمایش هم در کنترل )‪(IPC‬و هم برای کنترل نهائی ضروری‬
‫است‪ ،‬چون رطوبت باقیمانده در گرانول ها بر روی عمل پرس‬
‫کردن اثر گذاشته (چسبیدن به سنبه ها و غیره) و همچنین مقدار‬
‫رطوبت می تواند مثالً در قرصها تغییرات مختلفی را در جهت‬
‫کاهش مرغوبیت مانند تجزیه‪ ،‬تاثیر بر روی زمان از هم پاشیدن‪،‬‬
‫میزان و سرعت حل شدن‪ ،‬سختی و غیزه بوجود اورد‪ .‬در‬
‫فارماکوپه ها معموالً تعیین مقدرا رطوبت به روش گراویمتری با‬
‫استفاده از دسیکاتور حاوی مواد جاذب الرطوبه‪ ،‬اون معمولی و یا‬
‫تحت خالء و در درجه حرارت محیط و یا افزایش یافته توصیه‬
‫گردیده و فقط در مورد مواد خاص مانند بعضی آنتی بیوتیک ها و‬
‫آتروپین‪ ،‬اندازه گیری درصد آب بروش تیتریمتری کارل فیشر‬
‫پیشنهادشده است‪.‬‬
‫استحکام مکانیکی‪:‬‬
‫• ازمایشات استحکام مکانیکی قرصها شامل سختی در‬
‫سقوط‪ ،‬سختی یا مقاومت دربرابر فشار و فرسایش می‬
‫باشند‪.‬‬
‫• در آزمایش سختی در سقوط قرص را از ارتفاع یک متری‬
‫بر روی یک قطعه چوب می اندازد که نبایستی بشکند‪.‬‬
‫سپس بیست قرص را وزن نموده و از ارتفاع یک متری و‬
‫توسط استوانه ای به قطر ‪ 5/7‬سانتی متری آنها را بر‬
‫روی یک صفحه شیشه ای انداخته و در پایان پودرها و‬
‫قسمتهای شکسته شده را از قرصهای سالم جدا و وزن می‬
‫نمایند‪.‬‬
‫• سختی‪:‬مقاومت شکل داروئی در برابر شکستگی در اثر‬
‫فرایندهای گوناگون مثل سقوط و فشار اطالق می گردد‪.‬‬
‫مقاومت در برابر فشار توسط دستگاههای مخصوص‬
‫سختی سنج )‪(Hardness Tester‬مختلفی مانند انواع‬
‫‪Schleuniger ،Heberlein ،Pfizer ،Erweka‬‬
‫انجام می گیرد‪.‬‬
‫• سختی یک قرص در حقیقت نشان دهنده استحکام مکانیکی‬
‫آن می باشد‪ .‬در صورتیکه سختی یک قرص بیش از حد‬
‫استاندارد باشد‪ ،‬فرایند های فارماکوکینتیکی و‬
‫فارماکودینامیکی دارو تحت تاثیر قرار می گیرند‪ .‬در‬
‫آزمایشات تعیین سختی ابتدا سختی ‪ 10‬قرص را به دست‬
‫آورده و سپس میانگین آن را گزارش میکنند‪.‬‬
‫فرسایش‪:‬‬
‫• برای تعیین میزان فرسایش و تردی فرم های داروئی تولید‬
‫شده‪ ،‬از دستگاه فرسایش و تردی ‪(Friabilator,‬‬
‫)‪Abrasion Tester‬استفاده می گردد‪ .‬روش کار بدین‬
‫صورت است که بعنوان مثال ابتدا تعداد ‪ 20‬عدد از قزص‬
‫ها را وزن نموده و سپس در دستگاه فرسایش سنج با‬
‫سرعت ‪ 25‬دور در دقیقه برای مدت زمان ‪ 4‬دقیقه قرار‬
‫داده و بعد از این زمان مجددا ً نمونه ها راتوزین می کنند‪.‬‬
‫بر اساس داده های بدست آمده و از رابطه زیر می توان‬
‫درصد فرسایش را محاسبه نمود‪:‬‬
‫‪%Friability=100(A-B)/A‬‬
‫مقدار ‪A‬نشانگر وزن فرم های داروئی قبل از قرار دادن در دستگاه مقدار ‪B‬‬
‫نمایانگر وزن ان ها پس از آزمایش می باشد‪ .‬میزان مجاز فرسایش حداکثر‬
‫هشت در هزار است‪ .‬ذکر این نکته ضروری است که در صورت بروز پدیده‬
‫‪Capping‬آزمایش بایستی تکرار گردد‪.‬‬