Document 7469584
Download
Report
Transcript Document 7469584
کنترل فیزیکوشیمیایی
جلسه دوم
انواع ناخالصی ها
• الف :ناخالصی های معمولی ):(Ordinary impurities
مانند بعضی کاتیونها و آنیون ها ،آرسینک ،جیوه ،رطوبت
و غیره.
• جستجو و تعیین این ناخالصی ها اصوالً بر روی مواد اولیه
انجام گردیده و مرز مجاز هر یک از آنها که معموالً کمتر
از یک در هزار است نیز در منوگراف فارماکوپه ذکر
گردیده است.
• آرسنیک :روشهای مورد استفاده برای شناسائی و یا سنجش
میزان این ناخالصی سمی عبارتند از:
یا روش فارماکوپه آمریکا Sedivec :و Vasakروش •
طبق این روش در دستگاههای شیشه ای با فرم و اندازه
مخصوص فارماکوپه که بنام ژنراتور آرسین معروف
است ،این عنصر را بوسیله هیدروژن نوزاد تولید شده از
اثر اسید سولفوریک ،بر فلز روی تبدیل به گار هیدروژن
نموده کاز حاصله را پس از )(AsH3آرسنید یا آرسین
گذرانیدن از یک استوانه شیشه ای حاوی پنبه آغشته به
محلول استات سرب ،وارد یک لوله آزمایش حاوی محلول
می نمایند(DDTC) Ag .دی اتیل دی تیوکاربامات نقره
Silver diethyldithiocarbamate
• در اثر این واکنش نقره متالیک کلوئیدی و دی اتیل دی
تیوکاربامات آرسن بوجود می آید
با مقایسه بصری این محلول قرمز رنگ با یک محلول
شاهد و یا با اندازه گیری جذب این محلول در طول موج
540-535نانو متر می توان مقدار آرسن را تعیین نمود.
• در مقادیر 1-15میکروگرم از آرسن این محلول تابع
اصل بیر -المبرت می باشد.
•
• در این آزمایش که برای شناسایی و سنجش میزان
آرسنیک در مواد غذائی و بیولوژیکی نیز مناسب است،
بعنوان بالنک از محلول دی اتیل دی تیوکاربامات نقره
استفاده می شود:
• Zn+2H+ H2+Zn2+
• 2As+3H2 2AsH3
•
AsH3+6Ag(DDTC) 6Ag+As (DDTC)3+3HDDTC
• Phosphine
• استفاده از پنبه آغشته به استات سرب برای جلوگیری از
تداخل هیدروژن سولفید ناشی از ترکیبات گوگرد دار و یا
فسین ناشی از تزکیبات فسفردار در این آزمایش می باشد.
دستور کار بر حسب ماده مورد آزمایش (معدنی یا آلی)
کمی متفاوت است ،بدین صورت که مواد آلی را بایستی در
ابتدا با استفاده از اسید سولفوریک غلیظ ،آب اکسیژنه و
حرارت تجزیه نمود.
• غلظت ارسن را دز این آزمایش که دارای مرز اندازه
گیری 2/0میکروگزم است ،از مقایسه نمونه با رنگ یک
محلول استاندارد تعیین می نماید
• فارماکوپه های اروپا ،آلمان و بریتانیا نیز مشابه به روش
فوق بوده و منتهی در نهایت گاز آرسین بوجود امده از
ناخالصی ارسنیک را به سطح کاغذ آغشته به محلول برمید
جیوه HgBr2هدایت می نمایند که در صورت وجود
ارسن در نهایت ملح آرسنید جیوه ) (As2Hg3قهوه ای
رنگ تولید می شود .
• مقادیر کم از این ناخالصی سمی را می توان با روش
اتمیک ابسورپشن بسهولت اندازه گیری نمود
تعیین رطوبت و یا آب مواد و فراورده های
داروئی:
• در مورد تعیین میزان رطوبت و یا آب موجود در مواد
داروئی فارماکوپه ها روشهای متفاوتی را پیشنهاد نموده
اند .در این رابطه فارماکوپه آمریکا در فصل های عمومی
چندین روش مختلف و متفاوت را شرح داده است .روشهای
عمومی اندازه گیری رطوبت و یا آب را می توان بصورت
زیر تقسیم بندی نمود:
روش هایی که بر اساس توزین و سپس تعیین کاهش وزن نمونه تحت شرایط ویژه
): )Loss On Drying , LOD
بنا گردیده اند.
• در دستورهای آزمایش و منوگراف های مواد داروئی به مواردی
برخورد می شود که در آنها برای تعیین درصد رطوبت ،از
حرارت ،مواد جاذب اللرطوبه و خالء به تنهایی و یا بطور همزمان
استفاده شده است .در این موارد در عمل معموالً 1تا 2گرم از
نمونه را در اوون 105بمدت یک ساعت (و یا حرارتها و زمانهای
متفاوت) و یا در دسیکاتور حاوی مواد جاذب الرطوبه ای مانند اسید
سولفوریک غلیظ ،سیلیکاژل ،فسفر پنتا اکسید و کلسیم کلراید انیدر،
بمدت زمانی طوالنی تر (حدود 16ساعت و بیشتر) قرار داده ،از
کاهش وزن نمونه به درصد رطوبت آن پی می برند.
• در این رابطه استفاده از سیستم گراویمتری حرارتی
(ترازوهای حرارتی) و یا دستگاه طپانچه خشک کننده
)(Dry Pistoleکه توسط اشعه مادون قرمز نمونه های
حساس به حرارت را گرم می نماید ،نیز رایج می باشد .
• نتایج بدست امده از آزمایش LODاغلب نشان دهنده میزان
مجموع حاللهای آلی نیز بهمراه رطوبت تبخیر و کاهش
وزن را باعث می شوند.
روش کارل فیشر:
• این روش حساس ،دقیق و سریع امروزه در اغلب
فارماکوپه ها و دستور های آزمایشات جدید برای تعیین
درصد رطوبت و اب پیشنهاد گردیده است .اساس
تیتراسیون کارل فیشر بر ترکیب ید با انیدریدسولفورو در
مجاورت اب طبق واکنش زیر می باشد :
• I2+SO2+2H2 O
2HI+H2SO4
• در این روش معموالً بعنوان حالل از متانول استفاده گردیده
و برای هدایت کامل و کمی واکنش به سمت راست پیریدین
به محیط اضافه می نمایند تا اسیدیدیدریک ایجاد شده را از
محیط خارج نماید .بدینصورت واکنش بحالت زیر جریان
می یابد:
• I2+SO2+H2O+2C5H5N+CH3OH2C5H5+N
H.I+CH3HSO4
• در عمل معموالً نمونه مورد آزمایش (پودر ,گرانول و
غیره) را در مقدار معینی متانول حل نموده و یا به صورت
سوسپانسیون در می آورند .سپس باین محلول مقدار
مشخصی از محلول کارل فیشر ) (iاضافه نموده حین
همزدن مداوم ،این محلول زرد رنگ را با محلول کارل
فیشر) (iiتا ایجاد رنگ قهوه ای – قرمز تیتر می نمایند
(روش بصری یا ( Visualتمامی مراحل این تیتر اسیون
بایستی در دستگاههای مخصوص و به دور از رطوبت هوا
انجام گیرد .محلولهای Iو IIرا بر روش زیر تهیه می
نماید:
• محلول Iکارل فیشر :به مخلوطی از 700میلی لیتر
متانول خشک و 350میلی لیتر پیریدیدن بدون آب در
دمای صد درجه سانتی گراد گازی دی اکسید گوگرد را که
با عبور از اسید سولفوریک غلیظ خشک شده است وارد
می نمایند تا نود گرم به وزن مخلوط متانول – پیریدین
اضافه گردد.
• محلول IIکارل فیشر :این محلول در حقیقت یک موالر ید
در متانول خشک می باشد .هر میلی لیتر از مخلوط Iو II
کارل فیشر معادل سه میلی گرم آب است که این فاکتور
تابع شرایط و زمان تهیه محلولها است .طبق فارماکوکوپه
آمریکا تیتراسیون را می توان بطور مستقیم و غیر مستقیم
با مخلوط کارل فیشر انجام داد.
• در تیتراسیون کولومتریک مخلوط کارل فیشر دیگر حاوی
ید با عیار ثابت نبوده ،بلکه ید مورد نیاز از اکسیداسیون
محلول پتاسیم یدید در روی الکترود بدست آمده و باعث
اکسیداسیون انیدرید سولفور و در مجاورت آب می شود.
بمحض تمام شدن آب ،پایان واکنش توسط جریان الکتریکی
ایجاد شده بین دو الکترود پالتینی مشخص می گردد.
مخلوط کارل فیشر فارماکوپه مذکور را به روش زیر تهیه
می نمایند:
• در تیتراسیون کولومتریک مخلوط کارل فیشر دیگر حاوی
ید با عیار ثابت نبوده ،بلکه ید مورد نیاز از اگسیداسیون
محلول پتاسیم برمیددر روی الکترود بدست آمده و باعث
اگسیداسیون انیدرید سولفور و در مجاورت آب می شود.
بمحض تمام شدن آب ،پایان واکنش توسط جریان الکتریکی
ایجاد شده بین دو الکترود پالتینی که هر کدام در بخش
کوپک کاتد و یا بزرگ آند قرار دارند مشخص می گردد.
مخلوط کارل فیشر فارماکوپه مذکور را به روش زیر تهیه
می نمایند:
• مخلوط کارل فیشر 125 : USPگرم ید را در مخلوطی
از 670میلی لیتر متانول و 170میلی لیتر پیریدین خشک
حل نموده دمای انرا به درجه خرارت محیط می رسانند .در
یک بشر دیگر که حاوی 100میلی لیتر پیریدین خشک
بوده و در حمام بخ قرار دارد ،آنقدر گاز دی اکسید گوگرد
خشک وارد می نماید تا محتویات آن به حجم دویست میلی
لیتر برسد .در نهایت این محلول را آهسته آهسته به مخلوط
متانولی ید – پیریدین اضافه نموده پس از هم زدن کامل
آنرا حدود 12ساعت به حال خود گذاشته سپس فاکتور آنرا
مشخص می نمایند.
• هر میلی لیتر از این مخلوط تازه تهیه شده معادل پنج میلی
گرم اب می باشد که این عدد در اثر گذشت زمان تغییر می
نماید .در محلولهای جدید کارل فیشر به جای متانول از
حاللهای دیگری از قبیل اتیلن کلیکول منومتیل اتر استفاده
شده و بعضا ً فاقد پیریدین می باشند .
تقطیر یا آزئوتروپیک یا تقطیر یا تولونن :
• :اساس این روش که بیشتر برای تعیین میزان آب در –
اشکال داروئی مایع مورد استفاده قرار می گرید ،در بخش
کنترل محلولهای تزریقی شرح داده شده است.
آزمایش بر روی فلزات سنگین)(Heavy Metals Iimit Tests
این تست ها که به صورتهای مختلف انجام می گیرندبر اساس
ترکیب یونهای سولفید حاصل از تیواستامید و یا سدیم سولفید در
محیط اسیدی ،با یون فلز سنگین مثل سرب و ایجاد سولفید
رنگی از فلز سنگین بنا شده اند.
تعیین تقریبی غلظت یون فلز سنگین در نهایت از مقایسه رنگ
ایجاد شده با رنگ یک محلول شاهد که حاوی مقدار مشخص و
مجاز ( در حد فارماکوپه) از سولفید با فلز سنگین انجام می
گیرد.
در روش فارما کوپه آمریکا بجای تیواستامیدو یا سدیم
سولفید مستقیما َ از محلول هیدروژن سولفید استفاده می
شود.
M2+ + CH3C(S)NH2 + H2O → MS + CH3C(O)NH2 + 2 H+
)(M = Ni, Pb, Cd, Hg
خاکستر سولفاتی (Sulfate Ash):
• خاکستر سولفاتی گویای درصدی از ترکیب آلی است که در
اثر سوزانیدن با اسید سولفوریک باقی می ماند.
• در عمل یک گرم از نمونه داروئی را در یک بوته چینی با
وزن مشخص و ثابت ،دقیقا ً توزین و سپس آنرا با کمی اسید
سولفوریک مرطوب نموده به آهستگی و با احتیاط سوزانیده
و در نهایت پس از سرد شدن بوته چینی و محتویاتش مجددا ً
آنرا توزین و بدینوسیله بمقدار خاکستر سولفاتی که معرف
وجود بعضی کاتیون ها است پی می برند.
USP
• فارماکوپه امریک به جای خاکستر سولفاتی تست باقیمانده
سوزانیدن ) (Residue on Ignitionرا که در اصل
تعیین همان امالح غیر فرار همراه با ماده آلی است،
توصیه می شود .طبق روش این فارماکوپه ابتدا یک تا دو
گرم از نمونه مورد آزمایش را در یک بوته چینی که وزن
آن قبالً تثبیت و دقیقا ً مشخص گردیده است ،توسط شعله
سوزانیده و سپیس سرد می نماید .
• .پس از اضافه نمودن یک میلی لیتر اسید سولفوریک
غلیظ ،بوته چینی را بدوا ً و تا از بین رفتن گازهای صفید
رنگ بمالیمت سوزانیده سپس آنرا در یک کوره الکتریکی
دارای حرارت 800درجه سانتی گراد قرار می دهند تا
کربن ایجاد شده تحلیل برود در نهایت بوته چینی را در
دسیکاتور خنک و سپس توزین نموده از تفاضل وزن ها
بمقدار باقی مانده سوزانیدن که ناشی از وجود امالح غیر
فرار معدنی است پی می برند .احتماالً مرحله سورانیدن با
اسید را بایستی چندین بار تکرار کرد تا وزن بوته چینی و
محتویاتش تثبیت گردد .
• مرز مجاز باقیمانده سوزانیدن که بر حسب درصد ارائه می
گردد ،بر حسب نوع ماده داروئی معموالً بین نیم تا یک در
هزاراست.
موادی که به سهولت به کربن تبدیل می گردند
(Readily Carbonizable
)Substances
در این تست از مقایسه شدت تغییر رنگ نمونه پودر شده که به ان
مقدار مشخصی اسید سولفوریک )%95( TSافزوده می شود با
رنگ یک محلول شاهد ،پی بمقدار تقریبی ناخالص می برند .طبق
منوگرافهای مربوطه بعضی مواد در این آزمایش احتیاج به حرارت
نیز دارند.
کاهش وزن در اثر سوزاندن )(Loss on Ignition
• این آزمایش تقریبا ً مشابه تعیین خاکستر سولفاتی بوده با این
تفاوت که نمونه را بدون اضافه کردن اسید در کوره و یا
اوون مناسب سوزانیده مقدار ماده ذغال و خارج شده را پیدا
و بر حسب درصد محاسبه می نمایند.
ناخالصی های آلی فرار (Organic Volatile
)Impurities
• این آزمایشات که به روش های مختلف گاز کروماتوگرافی
( )GCبر روی بعضی مواد اولیه مورد استفاده
داروسازی انجام می گیرد ،بیشتر برای اطمینان از عدم
وجود مقادیر غیر مجاز از حاللهای آلی مانند بنزن،
کلروفرم ،دی اوکسان ،متیل کلرید و تری کلراتیلن در
نمونه مورد آزمایش است.
• درمواردی که تولید کننده ماده یا مواد مشهور و مطمئن
باشد ،می توان ازانجام این تست صرفنظر کرد .میزان
مجاز این ناخالصی ها در جداول فارماکوپه و یا در برگ
انالیز ذکر گردیده و معموالً نبایستی مجموعا با ناخالصی
های معمولی بیش از دو درصد ماده مورد آزمایش را
تشکیل دهد.
مواد یا ناخالصی های وابسته (Related
)Compounds
• این ناخالصی ها اغلب از حاصل تجزیه و یا از موادی که در سنتز
و تهیه دارو بکار برده شده اند تشکیل می شود .نام این ناخالصی
ها ،نحوه شناسایی و اندازه گیری آنها و مرزهای مجاز هر کدام از
آنها برای هر ماده یا محصول را می توان در همان منوگراف
مربوطه فارماکوپه پیدا نمود .در بعضی موارد روشها و خواسته
های فارماکوپه های معتبر و جدید نیز کافی نبوده و بایستی از
روشهای آنالیز اختصاصی و دقیق که در ژورنال های علمی منتشر
شده اند و یا از روشهای آنالیز اختصاصی و دقیق که در ژورنال
های علمی منتشر شده اند و یا روشهای ابداعی خود کارخانه تولید
کننده (بشرط معتبر بودن) استفاده نمود.
• یک مثال بارز در این خصوص کنترل پودر سایمتیدین بعنوان ماده
اولیه است .سایمتیدین داروئی بایستی از پلی مورف Aتشکیل شده
باشد و وجود حداکثر تا دو درصد پلی مورف Bدر پودر داروئی
مجاز است .جهت تعیین مقدار این ناخالصی حتی در فارماکوپه های
جدید نیز روشی مناسب و دقیق ارائه نگردیده است در صورتیکه
در رفرانس ها می توان به روشی با استفاده از طیف سنجی مادون
قرمز برای شناسائی و حتی تعیین درصد پلی مورف Bدست یافت.
در این روش که در آزمایشگاههای کنترل دارو و مورد استفاده
قرار می گیرد ،جذب نمونه در 1180-1185 Cm-1تعیین و با
استفاده از یک فرمول ساده مقدار( ناخالصی پلی مورف )B
مشخص می گردد.
• Polymorphism in materials science is the ability of a solid material
to exist in more than one form or crystal structure.
• اپی تتراسیکلین ،انیدروتتراسیکلین ،اپی انیدر و تتراسیکلین
ناخالصی های خطرناک تتراسیکلین در مواد اولیه و یا
محصوالت داروئی انها می باشند که خصوصا ً اپی انیدر و
تتراسیکلین می تواند باعث سندروم فالکونی و از
کارافتادگی کلیه ها شود .میزان این ناخالصی ها را می
توان با روش EC-LCابداعی کاظمی فرد و همکاران
بدقت تعیین کرد
• بعنوان مثال استفاده سهوی از دی اتیلن گیکول به جای حالل
پروپیلین گلیکول در شربت پارا اساتامبول در موارد متعددی حتی
در کشورهای پیشرفته نیز تلف شدن تعداد زیادی انسان را به همراه
داشته است .در حقیقت عدم وجود یک آزمایش ساده و اختصاصی
شناسائی برای پروپیلین گلیکول ،تشابه ظاهری زیاد و سهل انگاری
مسئولین آزمایشگاه کنترل در موارد گزارش شده زیر موجب فاجعه
گردیده اند .این جابجایی در سال 1938در امریکا و در سال
1986در هندوستان موجب مرگ انسان های بسیاری شد .پس از
ان در سال 1990در کشور نیجریه حدود صد کودک و در سال
1992در بنگالدش تعداد زیادی از کودکان دراثرمصرف شربت
پارااستامبول تلف گردیدند.
Fatal renal failure caused by diethylene glycol in
paracetamol elixir : the Bangladesh epidemic
•
•
•
•
Auteur(s) / Author(s)
MOHAMMED HANIF (1) ; MOBARAK M. R. (1) ; RONAN A. (1) ; RAHMAN D. ; DONOVAN J. J. ;
BENNISH M. L. ; Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)
(1) Dhaka Shishu hosp., dep. nephrology, Dhaka, BANGLADESH
Résumé / Abstract
Objective-To determine the cause of a large increase in the number of children with unexplained
renal failure. Design-Case-control study. Setting-Children's hospital in Dhaka, Bangladesh.
Subjects-Cases were all 339 children with initially unexplained renal failure ; controls were 90
children with cause of renal failure identified ; all were admitted to hospital during 35 months after
January 1990. Main outcome measures-Differences between the case and control patients in
clinical and histological features and outcome ; toxicological examination of 69 bottles of
paracetamol from patients and pharmacies. Results-Compared with children with an identified
cause for their renal failure, children with initially unexplained renal failure were significantly
(P<0.05) more likely to have hepatomegaly (58% v 33%), oedema (37% v 20%), and hypertension
(58% v 23%) ; to have a higher serum creatinine concentration (mean 519 μmol/l v 347 μmol/l(
and lower serum bicarbonate concentration (10.1 mmol/l v 12.4 mmol/l) ; to have been given a
drug for fever (91% v 31%) ; to have ingested a brand of paracetamol shown to contain diethylene
glycol (20% v 0%) ; and to have died in hospital (70% v 33%). Diethylene glycol was identified in
19 bottles of paracetamol, from 7 of 28 brands tested. In the 12 months after a government ban on
the sale of paracetamol elixir, new cases of renal failure decreased by 54%, and cases of
unexplained renal failure decreased by 84%. Conclusion-Paracetamol elixirs with diethylene
glycol as a diluent were responsible for a large outbreak of fatal renal failure in Bangladesh.
• اثبات مواد افزودنی در بچ های تولید شد از فراورده های
داروئی تا چندی بیش اجباری نبود .امروزه با وضع
مقررات جدید و تغییرات در اصول اولیه GMPسعی بر
این است که پروسه تولید ونوع بسته بندی بصورتی تحت
کنترل باشند که از هر نوع جابجائی سهوی و یا عمدی مواد
اجتناب شود .
• طبق مقررات در کشور آلمان و برخی دیگر از کشورهای جامعه
اروپا ،هر ماده کمکی و افزودنی نیز بایستی بعنوان ماده شیمیایی
درای اثر فارماکولوژیکی تلقی گردیده همانند مواد مؤثره در مورد
آزمایشات شناسائی ،خلوص ،سنجش میزان و حتی پایداری قرار
گیرد و بدین جهت مقامات بهداشتی این کشورها جهت صدور
پروانه ثبت و تولید ،خواستار ارائه روشهای مناسب آنالیز مواد
افزودنی نیز از تولید کنندگان مس شوند .این آزمایشات بایستی اغلب
پس از استخراج با روش های ویژه و کامالً انتخابی و همانند
آزمایشاتی که بر روی مواد مؤثره و یا افزودنی خام صورت می
گیرند ،انجام می شود.
یکی از مسائل مهم در کنترل محصوالت و فراورده های داروئی •
انتخاب روش استخراج مناسب مواد مورد نظر اعم از مواد مؤثره و
یا جانبی می باشد .با وجود اینکه حتی در فارماکوپه های جدید برای
شناسایی ،تعیین غلظت و خلوص این فراورده های ،روشهای
شیمیایی کالسیک نیز توصیه شده اند ،ولی در عمل اغلب روشهای
دستگاهی مورد استفاده قرار می گیرند.امیتاز این روشهای دستگاهی
دردرجه اول دقت و سرعت عمل می باشد و بخصوص می توان در
) HPLCیک مرحله ( مثالً با ثبت و ارزیابی یک کروماتوگرام
عالوه بر شناسائی مواد مورد نظر ،همزمان خلوص و غلظت آنها
را نیز تعیین نمود.
• سنجش میزان مواد مؤثره وایسته به نوع ماده و وابسته به
فرم دارویی می باشد .امروزه تا حدی از اهمیت
تیتراسیونهای کالسیک کاسته شده و اغلب با استفاده از
روش های دستگاهی مدرن مانند ، HPLCگاز
کروماتوگرافی و انواع متدهای اسپکتروفتومتری و
الکتروشیمیایی می توان عالوه بر افزایش دقتلاير سرعت و
صحت کار ،آزمایشات شناسائی،خلوص و سنجش کیزان را
در یک مرحله انجام داد .روش کار برای سنجش میزان هر
ماده یا فراورده داروئی معموالً آخرین قسمت از منوگراف
در فارماکوپه ها را تشکیل می دهد .
کنترل اشکال مختلف داروها
داروهای جامداورال (دهانی) و پراورال (بلعیدنی یا از راه
دهانی)
نمونه داروهای جامد اورال ،قرصهای بوکال (لپی) لینگوال و
ساب لینگوال (زبانی و زیر زبانی) و جویدنی می باشند که
در دهان اثر نموده و یا در همانجا جذب می گردند.
.
• در مورد اغلب این اشکال داروئی بایستی عالوه بر کنترل
محصول نهائی ) (FPCدر جریان ساخت نیز یک سری
کنترل دقیق حین تولید ) (IPCانجام شود .این آزمایشات
ارگانولیتیکی (با اعضای حسی) و فیزیکی که اغلب به
ظاهر دارو ،وزن ،زمان متالشی شدن ،سختی و غیره می
باشند ،اکثرا ً جهت هدایت ماشینهای تولیدی و جهت بهتر
نمودن کیفیت محصول انجام گرفته ،ولی نتایج آنها را می
توان برای ارزیابی و قضاوت در کنترل های نهائی نیز
مورد استفاده قرار داد.
• اندازه گیری رطوبت گرانول ها قبل از پرس کردن فیزیکی
از آزمایشات )(IPCاست ،چون کاهش یا افزایش آن از
مرز مجاز عالوه بر اثر بر روی مرغوبیت دارو بر هدایت
دستگاهها نیز اثر دارد .رطوبت زیاد گرانول ها عالوه بر
چسبندگی به سنبه ها ،دوام قرص در برابر فشار را کاهش
داده و می تواند باعث هیدرولیز مواد نیز بشود.
• آزمایشات ارگانولپیتیکی کنترل نهائی بر روی این دارو
شامل کنترل ظاهر ومشخصات ظاهری بو و مزه رنگ ،
فرم ،مختصات سطح خارجی ،عدم وجود لکه در روی
آنها ،تغییر رنگ ،شکاف و یا قطعات و ذرات ریز و ذرات
خارجی می گرددو در مورد قرص های جوشان و یا
گرانول هائی که پس از حل شدن در آب مصرف می
گردند ،بایستی ظاهر محلول آنها نیز از لحاظ صاف بودن،
رنگ ،بو و مزه بررسی شود .
.در کپسول های ژالتینی سخت محتویات نیز می بایستی از نظر
ظاهری بررسی و کنترل شوند چون این کپسول ها را می توان به
سهولت باز نمود .
کنترل های فیزیکی این اشکال داروئی شامل تعیین ابعاد ،ثبات
فیزیکی ،سختی ،فرسایش ،انحراف وزن ،زمان از هم پاشیدن،
اندازه ذرات ،کاهش وزن در اثر حرارت است.
و کنترل های فیزیکوشیمیایی شامل تست حاللیت ،تعیین pH
شناسائی ،و تعیین مقدار و تعیین ناخالصی ها و ترکیبات ناشی از
تجزیه مواد مؤثره و همچنین آزمایش یکنواختی میزان ماده مؤثره
.می باشد.
به فرم ظاهری یک دارو بایستی در حقیقت در موقع برنامه •
ریزی جهت تولید آن توجه بسیار داشت ،تا این فرم داروئی
جدید عالوه بر قابل پذیرش بودن دارای یک اختالف
ظاهری نیز با دیگر فراورده های آن کارخانه باشد .این
مسئله برای اجتناب از اشتباه گرفتن دارو ها نیز مهم است.
وجود لکه بر روی سطح خارجی می تواند نمایانگر تجزیه
ماده مؤثره و یا آلودگی میکروبیولوژیکی باشد .همچنین
و یا جدا شدن سطح ) (Laminationالیه ای شدن قرص
عالیمی در جهت کیفیت ) (Cappingخارجی قرص
.نامناسب ناشی از ساخت تولید بد می باشد.
• بو :بوی داروهای جامد در حقیقت ترکیبی از بوی ویژه مواد اولیه
مورد استفاده است و بندرت با معطر نمودن دارو آنرا تغییر می
دهند ،ولی تغییر بوی خود دارو می تواند نشانه تغییرات ناخواسته
مانند آلودگی و تجزیه میکروبیولوژیکی و یا تجزیه شیمیایی به یک
ماده فرار باشد (مثل آسپرین).
• عالوه بر این می تواند نمایانگر وجود باقیمانده حاللهای مورد
استفاده در حین فرایند تولید از قبیل حالل های فرار آلی باشد.
آزمایش بو بایستی بر روی حداقل بیست عدد از فراورده های جامد
داروئی مثل قرص ،کپسول و یا مقدار متعادل و متناسبی پودر و یا
گرانول مستقیما ً پس از باز کردند بسته بندی انجام گیرد.
اشکال ) (FPCو کنترل نهائی ) (IPCکنترل های ضروری در جریان تولید
جامد داروئی اورال
• طعم :مزه یک فرم داروئی جامد می تواند برای بیمار
دارای اهمیت ویژه ای باشد .این نکته بیشتر برای داروهای
اورال (بوکال ،لینگوال و جویدنی) و داروهای خوراکی
اطفال مهم است .چون طعم داروها توسط مواد موجود در
دستور ساخت تعیین می گردد ،بایستی در موقع تهیه دستور
ساخت ،تنوع و طعم مناسب در نظرگرفته شود .
• تعیین و مقایسه ابعاد (قطر ،ضخامت و غیره) :بعنوان مثال
این قسمت بعنوان یک کنترل حین تولید یا نهایی بر روی
20قرص یا دراژه و با استفاده از کولیس انجام می گیرد.
• انحراف وزن یا یکنواختی جرم (Weight Variation .Uniformity of
) :Massکنترل وزن در حقیقت یک کنترل مقدار مؤثره (بخصوص برای
داروهائی مانند آسپرین و ویتامین ث که مقدار ماده موثره شان زیاد است) نیز
می باشد ،چون انحراف وزن عموما ً به دوز دارو نیز وابسته است .در تمامی
فارماکوپه ها دستورهای ساده ای جهت تعیین انحراف وزن تعداد مشخصی
ازیک مجموعه فراورده (مثل بیست عدد قرص) تعیین انحراف وزن یکایک
قرصهای این مجموعه بیست عددی از میانگین و مقایسه میزان انحراف
میانگین با وزن مورد نظر تولید کننده در نظر گرفته شده است .انحراف مجاز
فارماکوپه ها وابسته به وزن و عموما ً بین 5تا % 15است .بعضی
فارماکوپه ها برای تعداد ده درصد از کل تعداد نمونه های یک فراورده (مثالً
2عدد از بیست عدد) مرز وسیع تری را در نظر گرفته و انحراف وزنی تا
حدود دو برابر را مجاز دانسته اند :
بعضی رفرنسها جهت قرصهای بدون پوشش آزمایشاتی را با توزین بیست قرص بصورت مجزا
توصیه نموده اند .در این آزمایشات بر حسب وزن قرصها ،هیجده قرص مجاز به داشتن درصد
اختالف وزنی با میانگین به میزان ذکر شده در زیر بوده و فقط دو قرص می توانند دارای اختالف
وزن تا دو برابر مقدار ذکر شده با میانگین باشند .
• فارماکوپه آمریکا آزمایشی بنام یکنواخت بودن واحد دوزاژ شده
)(Uniformity of Dosage Unitsبرای این شکل داروئی
توصیه نموده است .طبق این فارماکوپه آزمایش مذکور در اشکال
داروئی به میزان ماده موثره آن ها کمتر از %50وزن کل می
باشد در اصل با استفاده از تعیین میزان یکنواختی محتوای تک
تک واحد های دارو )(Content- Uniformityانجام می گیرد .
• .در مورد کپسول ها وزن ده کپسول پروسپس پوکه های
خالی آنها به صورت مجزا و تک تک را مشخص نموده از
تفاضل وزن به مقدار محتویات کپسول و انحراف وزن آنها
پی می برند .فارماکوپه امریکا مرزی برای انحراف وزن
مجاز اشکال داروئی تعیین ننموده و نیز تعیین انحراف
وزن را برای قرص های بدون روکش که مشمول آزمایش
یکنواختی میزان ماده موثره هستند توصیه ننموده است.
تعیین اندازه ذرات:
• این ازمایش بایستی بعنوان کنترل )(IPCبرای مشخص
نمودن اندازه تمامی گرانولها قبل از متراکم کردن انجام می
گیرد ،چون اندازه ذرات باری بسیاری از خواص و
مشخصات قرصها مثل استحکام مهم می باشد .این آزمایش
همچنین به عنوان یک کنترل نهائی بر روی گردها و
گرانول های خوراکی نیز انجام می شود .اندازه گیری
بصورت ساده و با استفاده از الک های آزمایشگاهی با
منافذ استاندارد ،استفاده از میکروسکوپ های مخصوص و
یا دستگاههای لیزری انجام می شود.
تعیین :pH
• تعیین pHداروهای جامد فقط در حاالت استثنائی ،مثالً در
موقعیکه یک هیدرولیز تابع pHدر فرم نهائی دارو انجام
گیرد ،ضروری می باشد .اندازه گیری pHمعموالً در
محلول نمونه حاوی %1نیترات پتاسیم و یا به صورت
سوسپانسیون حاوی %10نیترات پتاسیم (برای ایجاد
قدرت یونی کافی بدون تغییر )pHتوسط pHمتر انجام
می گردد.
کاهش وزن در اثر خشک کردن):(Loss on Deyivg , LOD
• این ازمایش هم در کنترل )(IPCو هم برای کنترل نهائی ضروری
است ،چون رطوبت باقیمانده در گرانول ها بر روی عمل پرس
کردن اثر گذاشته (چسبیدن به سنبه ها و غیره) و همچنین مقدار
رطوبت می تواند مثالً در قرصها تغییرات مختلفی را در جهت
کاهش مرغوبیت مانند تجزیه ،تاثیر بر روی زمان از هم پاشیدن،
میزان و سرعت حل شدن ،سختی و غیزه بوجود اورد .در
فارماکوپه ها معموالً تعیین مقدرا رطوبت به روش گراویمتری با
استفاده از دسیکاتور حاوی مواد جاذب الرطوبه ،اون معمولی و یا
تحت خالء و در درجه حرارت محیط و یا افزایش یافته توصیه
گردیده و فقط در مورد مواد خاص مانند بعضی آنتی بیوتیک ها و
آتروپین ،اندازه گیری درصد آب بروش تیتریمتری کارل فیشر
پیشنهادشده است.
استحکام مکانیکی:
• ازمایشات استحکام مکانیکی قرصها شامل سختی در
سقوط ،سختی یا مقاومت دربرابر فشار و فرسایش می
باشند.
• در آزمایش سختی در سقوط قرص را از ارتفاع یک متری
بر روی یک قطعه چوب می اندازد که نبایستی بشکند.
سپس بیست قرص را وزن نموده و از ارتفاع یک متری و
توسط استوانه ای به قطر 5/7سانتی متری آنها را بر
روی یک صفحه شیشه ای انداخته و در پایان پودرها و
قسمتهای شکسته شده را از قرصهای سالم جدا و وزن می
نمایند.
• سختی:مقاومت شکل داروئی در برابر شکستگی در اثر
فرایندهای گوناگون مثل سقوط و فشار اطالق می گردد.
مقاومت در برابر فشار توسط دستگاههای مخصوص
سختی سنج )(Hardness Testerمختلفی مانند انواع
Schleuniger ،Heberlein ،Pfizer ،Erweka
انجام می گیرد.
• سختی یک قرص در حقیقت نشان دهنده استحکام مکانیکی
آن می باشد .در صورتیکه سختی یک قرص بیش از حد
استاندارد باشد ،فرایند های فارماکوکینتیکی و
فارماکودینامیکی دارو تحت تاثیر قرار می گیرند .در
آزمایشات تعیین سختی ابتدا سختی 10قرص را به دست
آورده و سپس میانگین آن را گزارش میکنند.
فرسایش:
• برای تعیین میزان فرسایش و تردی فرم های داروئی تولید
شده ،از دستگاه فرسایش و تردی (Friabilator,
)Abrasion Testerاستفاده می گردد .روش کار بدین
صورت است که بعنوان مثال ابتدا تعداد 20عدد از قزص
ها را وزن نموده و سپس در دستگاه فرسایش سنج با
سرعت 25دور در دقیقه برای مدت زمان 4دقیقه قرار
داده و بعد از این زمان مجددا ً نمونه ها راتوزین می کنند.
بر اساس داده های بدست آمده و از رابطه زیر می توان
درصد فرسایش را محاسبه نمود:
%Friability=100(A-B)/A
مقدار Aنشانگر وزن فرم های داروئی قبل از قرار دادن در دستگاه مقدار B
نمایانگر وزن ان ها پس از آزمایش می باشد .میزان مجاز فرسایش حداکثر
هشت در هزار است .ذکر این نکته ضروری است که در صورت بروز پدیده
Cappingآزمایش بایستی تکرار گردد.