Transcript Thalassemia นพ.ธีระ ภิรมย์สวัสดิ์

Thalassemia
นพ.ธีระ ภิรมย์ สวัสดิ์
Thalassemia




common genetic disease
variable severity
difficult to diagnosis and councelling
decrease prevalence by PND
Thalassemia


เกิดจากความผิดปกติที่ยนี ทาให้เกิดโรคโลหิ ตจางที่เกิดจากการสร้าง
สายโกลบินได้นอ้ ยลง ผิดปกติ หรื อ ไม่ได้เลย หรื อสายโกลบินมี
โครงสร้างผิดปกติ ทาให้เม็ดเลือดแดงถูกทาลายเร็ ว เกิดภาวะซีดเรื้ อรัง
และเกิดภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ
แบ่งตามระดับความรุ นแรงเป็ น



thalassemia minor
thalassemia intermedia
thalassemia major
อาการโรคธาลัสซีเมีย

เป็นพาหะ (thalassemia trait, trait)



ไม่มีอาการ
มีสุขภาพแข็งแรง
เป็นโรค (thalassemia disease, disease)


มีอาการแสดงของโรค
ความรุนแรงแตกต่างกัน
อาการและอาการแสดง

Chronic hemolytic anemia




Pallor and jaundice
Thalassemic facies
Hepatosplenomegaly
Hemochromatosis

Skin, heart, endocrine glands
อาการและอาการแสดง


Bone change
Endocrine dysfunction



Growth retardation
Delayed secondary sexual development
Hemolytic crisis
การวินิจฉัย

อาการ และอาการแสดง




ซีด เหลือง ตับ และม้ามโต
CBC : anemia, low MCV,
characteristic RBC morphology
Hb typing
DNA analysis: a thal
ภาวะแทรกซ้ อน



Transfusion-transmitted infections
Bone expansion
Endocrine dysfunction


Hypopituitarism, hypothyroidism,
diabetes millitus, short stature,
delayed puberty
Pulmonary hypertension and
embolism
ภาวะแทรกซ้ อน






Hemosiderosis/cirrhosis of liver
Extramedullary hematopoiesis
Arthropathy
Osteopenia
Venous thrombosis
Cardiomyopathy
ภาวะธาตุเหล็กสะสมเกิน




ผู้ป่วยได้รับธาตุเหล็กจากเลือด และยังดูดซึม
ธาตุเหล็กมากกว่าปกติ
เหล็กจะสะสมในอวัยวะต่างๆ โดยเฉพาะหัวใจ
และต่อมไร้ท่อ
เป็นสาเหตุให้ผู้ป่วยเสียชีวิต
ผู้ป่วยที่มีระดับ ferritin ต่่ากว่า ๒๕๐๐ มก./มล.
มักจะมีชีวิตนานกว่า และไม่ค่อยมีโรคหัวใจ
การรักษาผู้ป่วย Thalassemia




การให้ เลือด
การให้ ยาขับธาตุเหล็ก
การตัดม้ าม
การปลูกถ่ ายไขกระดูก
เม็ดเลือดแดง





ประกอบด้ วย ฮีม และ สายโกลบิน รวมเป็ น ฮีโมโกลบิน
ฮีม มีเหล็กเป็ นส่ วนประกอบ
สายโกลบินเป็ นโปรตีนทีส่ าคัญ
ฮีโมโกลบิน ๑ หน่ วย ประกอบด้ วย ๑ ฮีม และ ๔ สายโกลบิน
ทาหน้ าทีข่ นถ่ ายออกซิเจนไปสู่ ส่วนต่ างๆ ของร่ างกาย



Heterozygote มียนี ธาลัสซีเมียอยูบ่ นแขนข้างเดียวของ
โครโมโซม เรี ยกอีกอย่างว่า trait
Homozygote มียนี ธาลัสซีเมียชนิดเดียวกัน อยูบ่ นแขนทั้งสองข้าง
ของโครโมโซม
Double heterozygote มียนี ธาลัสซีเมียทั้ง α และ βอยูบ่ น
แขนของโครโมโซม






β0-thal คือยีนที่ผดิ ปกติทาให้ไม่สามารถสร้าง β globin chain
ได้
β+-thal คือยีนที่ผดิ ปกติ แต่ยงั สร้าง β globin chain ได้บา้ ง
HbE เป็ น Hb ที่ผดิ ปกติ มีคุณสมบัติเหมือน β+-thal
α-thal1 คือ alpha globin gene ทั้ง2อันที่อยูบ่ นแขนของ
โครโมโซมข้างหนึ่งขาดหายไป
α-thal2 คือ alpha globin gene 1อันที่อยูบ่ นแขนของ
โครโมโซมข้างหนึ่งขาดหายไป
HbCS เป็ น Hb ที่ผดิ ปกติ มีคุณสมบัติเหมือน α-thal2
a-thalassemia
aa/aa
-a/aa
--/aa
-a/-a
--/-a
--/--
normal
a thal-2 trait
a thal-1 trait
homozygous a thal-2
Hb H disease
Hb Bart’s disease
Hb Constant Spring




การเปลี่ยนแปลงของล่าดับเบสบริเวณท้ายสุด
ของยีน a thal
ท่าให้สร้างกรดอะมิโนเพิม
่ อีก ๓๑ ตัว
มีผลเหมือน a thal 2
--/aCSa Hb H disease with constant spring
b-thalassemia
b/b
normal
b0/b
b thal trait
b0/b, b0/b+, b+/b+
b thal major
b0/bE, b+/bE
b thal/E disease
a and b thalassemia

AE Bart’s disease


--/-a, Hb E trait
EF Bart’s disease

--/-a, homozygous Hb E
Thalassemia minor





Heterozygote
Homozygous α-thal2
Homozygous HbE
α/β thal double hetrozygote
จะมีสุขภาพปกติ
Thalassemia intermedia





อาการปานกลาง ไม่จาเป็ นต้องรับเลือดประจา ซีดปานกลาง
Hb
8-10g/dl อาจมีตาเหลือง นิ่วในถุงน้ าดี กระดูกพรุ น และภาวะเหล็ก
เกินเมื่ออายุมากขึ้น
β-thal/HbE บางส่ วน
EA Bart’s
homozygous Hb CS
HbH
Thalassemia major



Hb Bart’s hydrops fetalis
Homo. β-thalassemia
β-thal/HbE บางส่ วน
Hb Bart’s hydrops fetalis


ตายหมดก่อนคลอดหรื อหลังคลอดไม่กี่นาที จากการที่ไม่สามารถสร้าง
Hb ได้
มารดาเกิดภาวะแทรกซ้อนรุ นแรงได้บ่อย เช่น ภาวะครรภ์เป็ นพิษ คลอด
ไม่ได้เนื่องจากเด็กตัวใหญ่ และตกเลือดหลังคลอด
Hemoglobin Bart’s hydrops
fetalis
Homo. β-thalassemiaและ β-thal/HbE




ซีดมาก Hb 3-4 g/dl ต้องได้รับเลือดประจา อาจเกิด
ภาวะแทรกซ้อนจากการให้เลือด ร่ างกายเติบโตช้า บวม อาจเกิดภาวะ
หัวใจล้มเหลว
6-10 ปี อาจต้องตัดม้าม
30-40 ปี จะมีภาวะเหล็กเกิน ทาให้ผวิ คล้ า เบาหวาน ตับแข็ง
ต้องรักษาตัวตลอดโดยการให้เลือด ให้ยาขับธาตุเหล็ก สามารถหายขาด
ได้จากการปลูกถ่าย Stem cell เช่นปลูกถ่ายไขกระดูก ปลูกถ่ายเลือด
จากสายสะดือ แต่เลือดที่ให้ตอ้ งเข้ากันได้และค่าใช้จ่ายแพงมาก
Hemoglobinopathy

β-chain (β0, β+)






α-chain (α-thal1, α-thal2)




β-trait
E trait
β/E disease
β-thal homo.
HbE homo.
α-trait
HbH(α-thal1/α-thal2 or α-thal1/HbCS)
Hb Bart’s hydrops fetalis
แบบผสม


EA Bart’s disease (HbH+HbE heterozygote)
EF Bart’s disease (HbH+HbE homo.or β0 thal/HbE)
important diseases for PND



β-thal/E disease
β-thal. homozygote
Hb Bart’s hydrops fetalis
ยีนทีต่ ้ องหาในคู่สามี-ภรรยา



β-thal Hb
HbE
α-thal1 Hb
การตรวจคัดกรอง


OF หรื อ MCV เน้นดู β-thal และ α-thal1
DCIP เน้นดู HbE
male
¼
¼
female
¼
¼
male(E tr.)
¼ normal
¼ β tr.
female(β tr.)
¼ E tr.
¼ β/E Dz
male (β/E Dz)
¼ β tr.
¼ β/E Dz.
female (E tr.)
¼ E tr.
¼ EE homo.
Punnett Square
bthal
bN
bN
bN / bthal
bN / bN
bE
bE / bThal
bE / bN
F
M
มารดา
บิดา
β-trait
α-thal1 trait
α-thal2 trait
E trait
β-trait
β/E disease
E trait
β-trait/ α-thal1
trait
β-thal homo.
Hb Bart’s
E trait
HbH
HbH
E trait
HbCS trait
EF Bart’s disease
EA Bart’s disease
EA Bart’s disease
HbE homo.
HbH
PND
√
√
X
X
X
√
X
√
±
?
การแปลผล Hb typing จากเครื่ อง HPLC
Hb typing
Normal(A2A)
α-thal trait (A2A)
β-thal trait (A2A)
HbE trait (EA)
β-thal/HbE (EF)
Homo HbE E(F)
EA Bart’s EA(Bart’s)
EF Bart’s EF(Bart’s)
HbH(A2A Bart’s H)
%Hb F
0.5 ± 0.7
0.5 ± 0.74
1.5 ± 1.43
1.2 ± 0.86
31.1 ± 14.5
4.3 ± 2.7
2.6 ± 1.4
10.2 ± 6.73
0.6 ± 0.61
%Hb A2(E)
2.6 ± 0.4
2.3 ± 0.47
5.5 ± 1.26
27.8 ± 7.5
61.2 ± 13.6
90.2 ± 4.9
14.9 ± 1.6
79.7 ± 8.7
1.6 ± 1.21
ชนิดของฮีโมโกลบิน

เด็กมากกว่า ๑ ปี และผูใ้ หญ่
 Hb A
a2b2
97%
 Hb A2
a2d2
<3.5%
 Hb F
a2g2
<1%
เด็กแรกเกิด
 Hb F เป็ นส่ วนใหญ่
red cell indices and Hb typing
normocyte
HbA2+A
Hb A+CS
Dx:Normal
Dx:Hb CS
α-thal2 tr.
microcyte
HbE+A
Hb EE
Dx:HbE Homo
Thal.Dz.
β-thal Homo
β-thal/HbE
HbE Determination
HbA2+A
HbA2
Determination
HbH
EA Bart’s
EF Bart’s
HbE=25-30%
HbE<21%
HbA2<3.5%
HbA2>3.5%
Dx: β-thal tr.
Dx:HbE
α-thal2/HbE
Hb<10g/dl
Hb>10g/dl
Hb<10g/dl
Hb>10g/dl
Dx:HbE tr. with
iron def.
Dx: α-thal1/HbE
Dx: iron def.
Dx: α-thal1 tr.
α-thal1/HbE
with iron def.
iron def. on top
of thal tr.
OF
pos.
neg.
DCIP
DCIP
neg.
Dx: normal
pos.
neg.
Dx: α-thal1 tr
Dx: HbE tr.
pos.
Dx: HbE tr.
α-thal2 tr.
β-thal tr.
HbE homo
HbCS tr.
β-thal homo
β-thal/HbE
iron def.
HbH
Others
Clinical RBC
morphology
HbA2 Determination
-Clinical
β-thal homo
HbA2>3.5%
HbA2<3.5%
Dx: β-thal tr.
Dx: α-thal1 tr.
iron def.
Repeated study after iron
supplementation X 3 mo.
-Rbc morphology
-Hb typing
-Inclusion body
(HbH)
-F cell stain
(β-thal/HbE)
α-thal1 trait แยกกับ
iron def. ได้ ยาก
α-thal1 trait จะมี MCV ต่า แต่มกั จะไม่ซีด (Hb
12-13 g/dl)
ผู้ทมี่ ียนี α-thal1



HbH
EA Bart’s
EF Bart’s
ผู้ทอี่ าจจะมียนี α-thal1





case OF +ve or MCV< 80% โดย Hb typing ปกติ
E homo และ β / E disease อาจมี ยีน α-thal1 แฝงอยู่
β-thal trait อาจมี ยีน α-thal1 แฝงอยู่
E trait ที่มี HbE 20-25 % อาจมี ยีน α-thal1 แฝงอยู่
E trait ที่มี HbE < 20 % อาจเป็ น AE Bart’s หรื อ EF
Bart’s ซึ่งมียนี α-thal1
ข้ อควรระวัง


Homo E จะต้องมี Hb E > 80 % และ MCV > 60 %
Homo E ที่มี Hb E <80 % และ MCV < 60 %
อาจจะเป็ น β / Hb E disease
ถ้ า OF -ve หรื อ MCV > 80
สามารถตัด α-thal1 trait ได้ เลย ?
การวินิจฉัย α-thal1 trait
ใช้ วธิ ี DNA mapping
Prenatal diagnosis (PND)

ประกอบด้วยขั้นตอน
 คัดกรองหญิงตั้งครรภ์และสามีที่เป็ นกลุ่มเสี่ ยง และให้คาปรึ กษา
 สู ติศาสตร์ หต
ั ถการ เพื่อวินิจฉัยทารกในครรภ์
 ห้องปฏิบต
ั ิการ เพื่อตรวจหาความผิดปกติ
เป้าหมายการตรวจวินิจฉัยก่ อนคลอด



Hb Bart’s hydrops fetalis
Beta thal / beta thal
Beta thal / Hb E disease
สู ตศิ าสตร์ หัตถการ




Ultrasound
Amniocentesis
Fetal blood sampling
Chrorionic villus sampling
Ultrasound



ทาทุกรายเพื่ออายุครรภ์ที่แน่นอน เพื่อกาหนดวันทาการตรวจต่อไป
ตรวจหาความผิดปกติทางกายภาพ เช่นพบลักษณะของ Hydrops
fetalis ได้ต้ งั แต่ 20-24 สัปดาห์
จะได้ทราบตาแหน่งของเด็ก รก จุดเกาะของสายสะดือ จุดที่จะเจาะ
ตัวอย่างชิ้นเนื้อหรื อเลือด
การวินิจฉัยก่ อนคลอด: อัลตร้ าซาวนด์
(Ultrasound)
ใช้ในรายที่ทารกในครรภ์เสี่ ยงต่อภาวะ Hb Bart’s hydrops
fetalis
 พบ fetal ascites, cardiomegaly, skin edema, dilated
umbilical vein
 อาจมี pericardial effusion หรื อ pleural effusion
 พบรกหนากว่าปรกติ น้ าคร่ าปริ มาณน้อยลง

การวินิจฉัยก่ อนคลอด: อัลตร้ าซาวนด์
(Ultrasound)
มักพบใน second trimester (14-28 weeks) หรื ออาจถึง 32
สัปดาห์
 ต้องตรวจ confirm โดยการเก็บตัวอย่างทารก ดังจะกล่าว
ต่อไป
 มี maternal complication เช่น preclampsia, eclampsia,
placenta previa

Prenatal Diagnosis:
Ultrasound (Ascites)
Fetal hydrops


Immune hydrops (หมู่เลือดไม่เข้ากัน โดยเฉพาะ Rh blood group)
Non-immune hydrops
 Hemoglobin Bart’s hydrops fetalis
 โรคระบบหัวใจ และหลอดเลือด
 การติดเชื้ อของทารกในครรภ์ เช่น ซิ ฟิลิส
 ความผิดปกติของ chromosome หรื อ malformations บางชนิ ด
 TTTS (Twin-to-twin transfusion syndrome)
 ฯลฯ
Earliest ultrasound detection




Overt features of hydrops fetalis are found in only one-third of
affected pregnancies at 17-18 weeks
Fetal cardiomegaly is a sensitive marker
18-21 weeks, in 484 pregnancies at risk, C/T ratio of > 0.5
carries a sensitivity and specificity of 95% and 96.1%
(Tongsong T et al. 2000)
12-14 weeks, C/T ratio of > 0.5 provided a sensitivity and
specificity of 65% and 100% (+ TVS, detected 43 affected
pregnancies in 135 at-risk women at 12-14 weeks with no false
positive) Lam YH et al 1997 and 1999
การวินิจฉัยก่อนคลอดที่มีการเก็บตัวอย่ างทารกตรวจ
การเจาะน้ าคร่ า (Amniocentesis)
 การเจาะเลือดทารกจากสายสะดือ (Cordocentesis,
fetal blood sampling FBS, percutaneous
umbilical blood sampling PUBS)
 การเจาะเนื้ อรก (Chorionic villus sampling, CVS)

Amniocentesis



นิยมเจาะตอนอายุครรภ์ 16-18 สัปดาห์ เจาะผ่านหน้าท้องโดยใช้
Ultrasound guide และดูดน้ าคร่ าออกมาตรวจ
ความเสี่ ยงต่า พบ fetal loss 0.5%
ข้อดีคือความเสี่ ยงต่า แต่ไม่สามารถทาได้ทุกราย และต้องทาในไตรมาส
ที่สอง และต้องเสี ยเวลากับการเพาะเซลล์
การเจาะนา้ คร่า (amniocentesis)
อายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์
 amniotic fluid 5 ml
 fetal loss rate <1%
 DNA study

การเจาะนา้ คร่า (amniocentesis)
Fetal blood sampling



เจาะผ่านหน้าท้องโดยใช้ Ultrasound guide สามารถทาได้ต้ งั แต่
อายุครรภ์ 17 สัปดาห์
พบ fetal loss 2.5%
ข้อดีคือสามารถทาได้แม้ไม่ทราบชนิดของมิวเตชัน่ ในพ่อและแม่ ไม่ตอ้ ง
เสี ยเวลาเพาะเซลล์
Prenatal Diagnosis:
การเจาะเลือดทารก Fetal blood sampling
การเจาะเลือดทารกในครรภ์ (Fetal blood sampling)
อายุครรภ์ 18-22 สัปดาห์
 hemoglobin study, DNA
study
 ผล confirm หรื อเสริ มกัน
 fetal loss rate 2.5%

Chrorionic villus sampling (CVS)


เจาะผ่านหน้าท้องหรื อผ่านทางช่องคลอด สามารถทาได้ต้ งั แต่ไตรมาสที่
หนึ่ง
พบ fetal loss <1%
การเจาะเนื้อรก (chorionic villus sampling, CVS)
อายุครรภ์ 10-13 สัปดาห์
 DNA study
 fetal loss rate <1%

สรุปเรื่ องการเก็บตัวอย่ างทารก
วิธี
อายุครรภ์
ความเสี่ ยง
สามารถตรวจ
Amniocentesis
16-20
0.5%
DNA study
CVS
10-13
0.5-1%
DNA study
cordocentesis
18-22
2.5%
DNA study และ
Hb typing
แผนภูมิการวินิจฉัยก่ อนคลอด
คูเ่ สี่ยงต่อการมีบตุ รเป็ นธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง
ประเมินอายุครรภ์
รับฟั งทางเลือกของการวินิจฉัยก่อนคลอด ข้ อดี ข้ อเสี่ยง
ค่าใช้ จ่าย การฟั งผล และแนวทางเลือกหลังทราบผล
เลือกที่จะไม่ทาการวินิจฉัย
ANC ต่อที่ high risk pregnancy clinic
เลือกที่จะทาการวินิจฉัย
นัดทาการวินิจฉัยก่อนคลอด
ตามวิธีที่เหมาะสมกับอายุครรภ์
และภาวะธาลัสซีเมียที่เสี่ยงของคูน่ นั ้ ๆ
แผนภูมิการวินิจฉัยก่ อนคลอด
เสี่ยงต่อ Hb Bart’s hydrops fetalis
First trimester
Second trimester
Serial U/S
ANC at high risk
pregnancy clinic
CVS for DNA study
Cordocentesis for hemoglobin typing
Specimen to lab และนัดฟั งผล
แผนภูมิการวินิจฉัยก่ อนคลอด
เสี่ยงต่อกลุม่ ความผิดปกติของ b - globin chain
เจาะเลือดคูส่ มรส เพื่อ mutation characterization
ทราบ mutation
ไม่ทราบ mutation
DNA study โดย
• 1st trimester CVS หรื อ
• 2nd trimester cordocentesis
•2nd trimester amniocenthesis
Hemoglobin typing โดย
2nd trimester cordocentesis
Specimen to lab และนัดฟั งผล
แผนภูมิการวินิจฉัยก่ อนคลอด
Post-diagnosis counselling
Unaffected fetus
Affected fetus
F/U high risk pregnancy clinic
Choices
Continue pregnancy
คลอด
เก็บ specimen ตรวจ confirm
Termination of pregnancy
Abortion committee
แท้ ง
เก็บ specimen ตรวจ confirm
หลังจาก PND

หากตรวจพบว่าเด็กในครรภ์เป็ นโรค Thalassemia ชนิดรุ นแรง
ควรจะต้องมีการยุติการตั้งครรภ์เป็ นทางเลือกให้สามีและภรรยาได้
พิจารณา โดยอายุครรภ์ตอ้ งไม่เกิน 24 สัปดาห์ (ยกเว้น Hb Bart’s
สามารถยุติการตั้งครรภ์ได้โดยไม่จากัดอายุครรภ์)
การวินิจฉัยก่ อนการฝังตัว
Preimplantation Embryo in vivo
Preimplantation Embryo
Embryo biopsy
สรุป

โรค Thalassemia เป็ นโรคพันธุกรรมและเรื้อรัง หลายชนิดมีอาการ
รุนแรง การดูแลรักษาทาให้ เกิดภาระต่ อครอบครัวและประเทศชาติอย่ าง
มาก วิธีทดี่ ีทสี่ ุ ดในการควบคุมโรค คือการป้ องกันไม่ ให้ เกิดโรคชนิด
รุนแรงขึน้ ซึ่งประกอบด้ วย
 คัดกรองหญิงตั้งครรภ์ และสามีทเี่ ป็ นกลุ่มเสี่ ยง และให้ คาปรึ กษา
 สู ติศาสตร์ หัตถการ ห้ องปฏิบัติการ เพื่อตรวจหาความผิดปกติ เพื่อ
วินิจฉัยทารกในครรภ์
 พิจารณายุติการตั้งครรภ์ ตามการตัดสิ นใจของคู่สมรส หลังจาก
ได้ รับการ counseling แล้ว