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乳癌的輔助性治療
葉名焮 MD. PhD.
高雄榮民總醫院 一般外科
台灣乳癌現況
• 根據行政院衛生署的統計，民國九十六
年癌症登記報告顯示，乳癌的發生率已
躍升為女性好發癌症的第一位，九十八
年預估新增九千名乳癌病患。
• 死亡率於八十五年更超過越子宮頸癌，
成為女性的第四號殺手。
女性乳癌在台灣正逐年以7-10%增加中
台灣乳癌現況
• 台灣乳癌好發年齡在45 ~ 55歲之間，
較歐美國家的好發年齡約提早十歲，
• 40歲以下乳癌病患佔所有乳癌11%
• 任何成年婦女皆有機會罹患此症。
台灣乳癌現況
• 乳癌是40 ~ 50歲間婦女死亡率第一
位!!!!。
乳癌治療的終極目標
• 避免乳癌復發，延長生命
• 保持生活品質
乳癌復發有 2/3 是遠端轉移
對側乳癌
(9%-11%)
遠端轉移
(61%-75%)
BIG = Breast International Group.
Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.
Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;363:2747.
局部復發
(16%-28%)
Overall survival probability (%)
一但遠處轉移
五年存活率只有2成
而十年存活率則不到1成
5-year survival
10-year survival
100%
80%
60%
76%
56%
40%
22%
20%
9%
0%
Local
Recurrence*
* As a first eventa
Lê MG, et al. Cancer 2002; 94: 2813.
Distant
Recurrence*
Micro-metastasis (微小轉移)
• 只有12% 病患接受乳房根除手術後
存活超過10年
• 無淋巴腺轉移的乳癌病患中有 2030% 最終會發生轉移或復發
• 動物實驗發現
乳癌是一種全身性疾病
局部控制
標靶治療
全身治療
無輔助治療病患三年內有超過25%復發
輔助性治療
低危險群
中危險群
高危險群
沒有淋巴結轉移
且
腫瘤小於二公分
且
細胞分化好且
沒有血管淋巴侵
犯且
ER/PR為陽性
HER-2/neu陰性
且
年齡大於35歲
沒有淋巴結轉移
腫瘤大於二公分
細胞分化中至差
有血管侵犯
HER-2/neu陽性
年齡小於35歲
淋巴結有1~3個
轉移，HER-2為
陽性
淋巴結有1~3個
轉移，沒有血管
侵犯，HER-2為
陰性
淋巴結有4個以
上轉移
乳癌個人化療程
量身訂作的治療
Predictive Markers
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tumor size
Nodes
Tumor grade
Histological type
Age
Performance status
ER (Tamoxifen,AI)
PR
Proliferation markers (TLI,
Ki-67, MIB-1, PCNA)
Apoptotic index
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Her2/neu (Trastuzumab, Lapatinib)
EGFR
Bcl-2 (correlate ER)
P53
Cathepsin D
Mdm-2
MDR-1/p-gp
STAT activation (correlate with Her2)
Topoisomerase II (adj. to Her2 gene)
(Anthracycline)
Topoisomerase I
Thymidylate synthase, TP (5-FU)
ERCC1
C-Myc
Tau (Paclitaxel)
實證醫學的乳
癌治療
乳癌的治療－決定的關鍵
• 腫瘤大小、淋巴結轉移的數目、有無遠端
轉移 (時間因素)
• 癌細胞的種類、顯微鏡下的惡性組織形態、
腫瘤細胞上是否有荷爾蒙接受體(ER, PR)
及上皮細胞生長因子接受體 (Her-2/neu)
(內在因素)
• 病患年齡及身體狀況 (個人因素)
乳癌的手術治療
(外科手術是乳癌最基本治療)
改良型乳房根除手術 (單純性全乳房切除手
術 +腋下淋巴結廓清術 )
乳房保留手術 (部份乳房組織切除術+腋下
淋巴結廓清術)
單純性全乳房切除手術
部份乳房組織切除術
腋下淋巴結廓清術
前哨淋巴腺摘除術
乳房保留性手術 BCT
+ 放射治療
術前化學治療
• 術前化學治療原使用於局部晚期乳房
(Locally Far-advanced breast carcinoma) 患
者﹐希望腫瘤體積可以大幅減少﹐使得
改良型乳房根除手術能以順利施行﹐而
不需要大面積的植皮手術﹐增加術後輔
助治療的複雜程度
乳房重建 (SSM
+RECONSTRUCTION))
LD flap
TRAM
前哨淋巴腺切片 (Sentinel Node
Biopsy)
• 對腫瘤小而淋巴腺轉移率低的患者﹐利
用有機染料或含放射性同位素得膠體蛋
白注射在腫瘤內或腫瘤附近﹐然後找尋
可能直接引發腫瘤的指標淋巴球﹐
• 若此淋巴腺為陽性﹐則進行全腋下淋巴
清除術﹐若此淋巴腺為陰性﹐則可以考
慮不需要進行淋巴清除術
放射線治療
• 腫瘤細胞大於5公分，腋下淋巴結有>3個
轉移，癌細胞侵犯皮膚或胸壁，接受部
分切除的病患，宜接受放射線治療以減
少局部復發的可能。
Church of Santa Maria della Grazia that
houses Leonardo da Vinci’s ‘‘Last Supper’’
Jayant S. Vaidya The Breast
accepted 19 September 2006
8th Milan Breast Cancer conference,
局部控制
標靶治療
輔助性治療
考慮因素-輔助性治療
• (時間因素)
• (內在因素)
ER+/PR+ (荷爾蒙接受體陽性 Luminal A/B)
HER-2+ (人類上皮細胞生長因子接受體陽性)
ER-/PR-/Her-2- (三陰性)
• (個人因素)
HER-2
三陰性
HER-2
三陰性
亂槍打鳥?
化學治療
大砲打鳥?
乳癌的輔助性治療
ABS
ER+ < 2Ccm
ER- < 1cm
術後輔助性化學治療
(Adjuvant chemotherapy)
• 化學治療是一種系統性的治療，目的是
干擾細胞的生長與分裂，消滅體內的癌
症細胞。這是我們對抗癌症最有力的方
法之一。每名患者都是獨特的，因而化
療將按你的特殊需要而進行。
• 除少數初期病患外，決大多數病患須接
受輔助性化學治療以提高術後存活率
化學治療
• 細胞分裂週期和化學治療相關
絕大多數化學藥物在
毒殺分裂細胞
1974
1982
1990
The Introduction of Anthracycline-Based
Regimens for Breast Cancer
• 1974: Doxorubicin first approved in the US
• 1982: Epirubicin first approved in France
• 1990: NSABP-B15 and B-23 trial finds AC x 4
= CMF x 6 in adjuvant breast cancer
– No difference between AC and CMF seen at
3-year follow-up
• Disease-free survival (DFS): 43% vs 42%
• Overall survival (OS): 56% vs 56%
– AC becomes preferred to CMF in the US due to
its shorter course and fewer side effect
Drugs@FDA; Fisher et al. J Clin Oncol. 1990;8:1483-1496.
PHA-EM-05001
EBCTCG 1998 overview
47 randomized trials, 17723 patients, 10 years of follow-up
Impact of Prolonged Polychemotherapy On
Reducing (in % ± SD) Annual Odds of...
Comparison (N)
復發
死亡
CMF vs. Nil (8,150)
+24 ± 3
+14 ± 4
CMF+ vs. Nil (3,218)
+20 ± 5
+15 ± 5
Anthracyclines+ vs. CMF (6,950)
+12 ± 4
+11 ± 5
+7 ± 4
-1 ± 5
小紅莓
Longer vs. Shorter (6,104)
Doxorubicin 60%, Epirubicin 40%
Lancet Vol. 352, 1998
Simulation of Impact of Chemotherapy
EBCTCG 1998
% Free of Recurrence
100
80
Annual Odds of
Recurrence:
60
Nil = 15%/Yr
40
CMF = 11.4%/Yr
(Reduced by 24%)
AC
AC = 10%/Yr
(Reduced by 12%)
CMF
Nil
20
0
0
2
4
6
Years
8
10
Lancet Vol. 352, 1998
EBCTCG 1998
Impact of Prolonged Polychemotherapy On
Reducing (in % ± SD) Annual Odds of...
Subgroup (N)
Recurrence
Death
Age < 50, ER- (1398)
+40 ± 7
+35 ± 9
Age < 50, ER+ (1115)
+33 ± 8
+20 ± 10
Age  50, ER- (3240)
+30 ± 5
+17 ± 6
Age  50, ER+ (6793)
+18 ± 4
+9 ± 5
年齡< 50，化療效果尤佳
Lancet Vol. 352, 1998
輔助性多重化學治療:
Anthracycline-based(小
紅莓) 可以降低乳癌年死
亡率 38% (< 50 歲 ) 及
20% (50–69歲)
輔助性化學治療:
過去的臨床實驗及經驗
•Chemotherapy Improves Disease-Free and
Overall Survival for node +/- women at
least up to age 70 (age<50, ER-)
•Polychemotherapy > Monochemotherapy
•Multiple Cycles > Single Exposure
•最佳治療期間 3 – 6 月
•Anthracycline Combinations > CMF
術後輔助性化學治療
• CMF
• FE 75-100 C x 6 (epirubicin, 5-FU,
Cyclophosphamide)
• FEC X 4 + weekly taxol X 12
• FEC x 4 + Taxotere x 4
• Lipo-doxorubicin
• Cisplatin
• Taxotere + cyclophosphamide X 6
• TEC (epirubicin +Taxotere)
輔助性化學治療使用標準
• 乳癌危險性
• 病患年齡及身體狀況
• 藥物副作用: 掉髮、嘔吐、心臟毒性、生
育狀況
• 健保規定
化學治療－副作用
• 疲勞和貧血：因為紅血球減少導致貧血，可能
更容易感染或出血。
• 脫髮
• 作嘔與嘔吐
• 提早停經
• 骨質流失
• 失憶－稱為「chembrain」（認知機能障害）
• 生口瘡
• ………………
Overtreatment for early breast
cancer ?
【大紀元3月16日訊】(大紀元訊)乳腺癌是婦女最常見的癌
症。多年來，醫生在不清楚癌症會不會復發的情況下都以化
療作為例行治療。但是，有成千上萬名患者其實並不需要化
療。
抗乳癌藥 恐引發二度罹癌
台灣新生報 更新日期:"2009/08/28 00:07" 【記者蘇湘雲／綜
合外電報導】
Effect of Adjuvant Chemotherapy on 10 yr
Disease Free Survival
https://www.adjuvantonline.com/breaststandard.jsp
Effect of Adjuvant Chemotherapy on 10 yr
Disease Free Survival
https://www.mayoclinic.com/calcs/adjuvant/input.cfm?unsecure=1
• Oncotype DX是一種多基因分子檢測項目，
主要是檢測乳癌腫瘤組織中21個不同基
因的表現，包含16個乳癌相關基因和5個
參考基因，這個檢測能夠評估 (1)乳癌
復發機率 (2) 接受化療可能之效益比，以
協助病人和醫師制定乳癌的最佳治療方
案。
• Oncotype DX （21）。通過基因分析，
把雌激素受體陽性，無腋窩淋巴結轉移
的乳腺癌分為低危，中危和高危三種。
低危，甚至中危的乳腺癌不需做化療，
而高危乳腺癌應做化療。
• Mammaprint (70)使用於第一、二期乳癌
病患
RS-10yr distant recurrence
雌激素與乳癌的關係
雌激素Estrogen
女性體內主要的性荷爾蒙，可以刺激生殖相關器官的生
長與成熟。
雌激素受體 Estrogen Receptor （ER）
分佈在細胞上的受體，當雌激素受體跟血液中的雌激素
結合後，傳導細胞生長的訊息至細胞核，引發細胞的分
裂、增生，ER主要存在於乳房、子宮內膜的細胞中，這
類細胞需要雌激素的存在才能存活、增生。
ER （＋）乳癌
這類乳癌細胞也有雌激素受體的存在，若能阻斷雌激素
對癌細胞的刺激，將有可能抑制癌細胞的生長，進而達
到腫瘤縮小、停止生長的目標。
荷爾蒙治療法
• 荷爾蒙治療的目的，是要中斷癌細胞的
雌激素供應，從而阻止癌細胞生長，不
是直接殺死腫瘤細胞
荷爾蒙治療-歷史
• 100多年前 Dr. George Beatson 以摘除卵
巢方法來治療停經前乳癌患者,企圖以降
低荷爾蒙刺激的方式來治療乳癌,開創了
乳癌荷爾蒙治療法的先河, 但他發現這其
中僅有約三分之一的病人(37%)對此治療
方式有效.
Until 1950年代:
ＥＲ／ＰＲ
荷爾蒙治療法
• 轉移性乳癌之患者使用荷爾蒙療法會有
30﹪的反應率，其中ER陽性的會有50﹪、
ER及PR陽性的會有80﹪、及ER或ER及
PR都陰性的則只有5~10﹪的反應率。
那些乳癌病患需要接受荷爾蒙治療
• 罹患乳癌的婦女要使用抗荷爾蒙藥物，
前提是她乳癌細胞的荷爾蒙接受體呈陽
性反應 (ER+)，陰性則不用考慮。
ER+ < 2Ccm
低危險性
ER- < 1cm
Breast Cancer Patients
Global Overview
Early: 81%
停經前
Breast cancer pts
Premenopausal
26%
ER–ve
46%
ER+ve
54%
Advanced: 19%
Postmenopausal
74%
ER–ve
27%
荷爾蒙接受體呈陽性反應占50-60%
停經後
ER+ve
73%
Decision Resources Epidemiology Data & Primary MR
乳癌荷爾蒙療法的
兩大策略
1. 直接阻斷雌激素受體，使癌細胞因為缺乏刺激而死亡、
停止生長
• 抗雌激素: Tamoxifen (泰莫西芬):停經前後婦女使
用
2. 降低體內雌激素產生，減少雌激素對癌細胞的刺激
• 中樞生成抑制劑 : Zoladex (諾雷德持續性注射劑):
停經前婦女使用
• 芳香環轉化酶抑制劑：包含 Letrozole (復乳納) ,
Anstrozole(安美達錠）, Exmestane (諾曼癌素): 停
經後婦女使用
荷爾蒙治療使用標準
•
•
•
•
卵巢功能 Tamoxifen vs AIs
乳癌危險性
藥物副作用
健保規定
Tamoxifen (泰莫西芬)
•西元1977年美國食品藥物檢驗局通過荷
爾蒙阻斷劑Tamoxifen的臨床使用，這也
是目前世界上治療乳癌使用最多的藥物
• Tamoxifen為非類固醇的抗雌性激素，其
作用機轉為與雌素接受體結合，進而抑
制內生性estrogen作用。
直至2004, tamoxifen五年的療程
都是早期荷爾蒙受體陽性的乳癌病人的標準療法
雌性素
荷爾蒙
接受體
荷爾蒙
接受體
細胞分化
各種細胞功
能
Tamoxifen
雌性素
細胞分裂生
長
荷爾蒙
接受體
EBCTCG 2005 (追蹤長達十五年)
Tamoxifen
Tamoxifen 使用 5年可以降低乳癌復發率 41%
及降低乳癌死亡率 34%(15年)
Disease-free survival (%)
NSABP B-14 Trial:
繼續延長 tamoxifen 治療至10 年
並無顯著的臨床效益
Placebo
100
P=0.03
Tamoxifen
80
60
Patients rerandomized after 5 years of tamoxifen
40
0
1
2
3
4
Year after second randomization
Number at Risk
TAM
Stop
570
583
560
567
433
411
250
251
176
163
Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684, by permission of Oxford University Press.
荷爾蒙治療副作用-Tamoxifen
• 最大的危險性在於增加停經後的婦女得到子宮
內膜癌的機會
• 可干擾抗凝血劑的功能, 可能增加下肢血管栓
塞的危險，
• 雖可能造成月經不規則，卻不會造成停經或提
早停經,它不會抑制卵巢的功能
• 某些器官它反而具有類似動情素的功能，如降
低膽固醇、抑制骨質流失以及降低心臟血管疾
病
但Tamoxifen 仍有為盡之處
• Tamoxifen 五年; 標準荷爾蒙治療選擇
• 超過30% 早期乳癌 接受 Tamoxifen治療15年
內產生復發
Tamoxifen治療5年後部份病人復發或死亡
• 轉移性乳癌無法治癒
• 副作用 ( 子宮內膜癌, 深部靜脈栓塞腦血管栓塞)
• 術後前2年是復發高峰期
– Tamoxifen抗藥性(De novo及acquired)
70
乳癌荷爾蒙療法的
兩大策略
1. 直接阻斷雌激素受體，使癌細胞因為缺乏刺激
而死亡、停止生長
• 抗雌激素: Tamoxifen
2. 降低體內雌激素產生，減少雌激素對癌細胞的
刺激
• 中樞生成抑制劑 :
• 芳香環轉化酶抑制劑：包含 Letrozole (復乳
納) , Anstrozole(安美達錠）, Exmestane (諾曼
癌素)
Aromatase Inhibitor (AI)
芳香環轉化酶抑制劑
•停經後婦女的動情素來源為腎上腺素在
周邊組織，包括肌肉、脂肪、皮膚、肝
臟與乳癌細胞等部位，透過轉換變成了
動情素，這一條路徑的最後一個酵素即
是芳香化酵素(aromatase)
•所以藉由抑制芳香環轉化酶 (Aromatase
inhibitor)，使得動情素濃度下降。
第三代芳香環轉化酶抑制劑用於乳
癌的臨床試驗
泰莫西芬
5年
ATAC
安美達錠
5年
5年
復乳納
5年
諾曼癌素
BIG 1-98
安慰劑
2 years
3 years
3 years
2 years
2 years
TEAM
IES
ARNO
MA.17復乳納
5 years
4 to 6 年
3years
5 years
2年
2年
3 years
3 years
3 years
3 years
5 years
5 years
目前的研究結果發現有使用AIs的婦
女似乎效果較佳
第一線 AIs的治療相較 tamoxifen都能達到改善無病
存活期(DFS)的優勢
包括降低對側乳癌復發的風險
Tamoxifen/AI 降低乳癌復發 (ER+)
38% recurrences with no adjuvant treatment (EBCTCG)
41% risk reduction with Tamoxifen
Further 26% risk
reduction with AI
芳香環轉化酶抑制劑
• 手術後使用Letrozole (復乳納) 可以降低
乳癌復發 (比較 Tamoxifen)
• LN有轉移之停經後乳癌病患
荷爾蒙受體陽性的乳癌病人
有兩波的復發高峰
Recurrence hazard rate
0.3
ER+ (n=2257)
ER– (n=1305)
0.2
0.1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
•大於55%的乳癌復發是發生在手術5年後
•ER+ tumors 手術5年後年復發率較高
Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.
8
9
10
11
12
Years
延伸性輔助療法
• 所謂延伸性輔助療法（extended adjuvant）
是指在接受Tamoxifen標準治療後，繼續
服用輔助藥物的療程。
• 研究結果顯示，用泰莫西芬治療五年後
再服用四年復乳納的患有乳癌停經婦女
(ER+ 且手術中發現有淋巴腺轉移)，可以
降低40%乳癌復發率。
芳香環轉化酶抑制劑(AI)
• 用的方式有三種：
第一種是一開始直接服用AI (LN+停經後病患)
第二種是先服用Tamoxifen 2~3年，再服用AI
第三種方式是先服用Tamoxifen 5年，再服用
AI
ATAC - fracture episode rates
100 months’ median follow-up
Annual
fracture
episode
rates (%)
4
Tamoxifen (T)
Anastrozole (A)
3
2
1
使用AI有骨質疏鬆副作用
0
0
1
At risk:
A
2984
T
2976
2
2859
2824
3
4
5
6
7
Time since randomisation (years)
2745 2640 2496 2306 2077
2699 2572 2419 2208 2000
8
9
1713
1645
702
659
The ATAC Trialists’ Group. Lancet Oncol 2008
AI 副作用 –骨質流失
停經後乳癌接受五年AI
5-year fracture incidence, %
12
Increase 40%
11
10
8
6.5
6
4
2
PMW1
Aromatase
inhibitors2
0
PMW = Postmenopausal women; AI = aromatase inhibitor.
1) Estimate based on Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2001;12:989-995. 3) Howell A, et al. Lancet. 2005;365:60-62.
AIs 副作用
• 骨骼肌肉疼痛
• 膽固醇代謝失調
•其他副作用包括噁心、嘔吐與腹瀉、抑鬱
(焦慮)、體重增加、口乾
法洛德注射液 (Fulvestrant)」
• 法洛德注射液 (Fulvestrant)」是一種雌激素受
體拮抗劑，屬於荷爾蒙 療法，可阻止雌激素刺
激癌細胞。
• 法洛德注射液是針劑，但一個月只要注射一針。
• 根據兩項跨國臨床試驗報告顯示，服用法洛德
的病 患中存活期（半數患者的存活期）為二十
七個月，與安美達相當，但是法洛德的藥效反
應期較長 (轉移性乳癌)
LH-RH agonist
• 接受Zoladex的病患在二年治療期間，幾
乎100%達到停經狀態，但在治療期結束
後，月經多能恢復(約80%，之後這婦女
也會隨著自然接近停經年齡而停經)
LH-RH agonist
• Zoladex (諾雷德持續性注射劑)
+Tamoxifen (泰莫西芬) 使用2年 = 化
學治療 (CMF) 6個月
• 化學性停經、無化學治療副作用、保
留生育能力
使用於年輕乳癌病患
停經前早期乳癌治療(ER+)，不管是
否使用化療，若能維持2-3年的人工
停經狀態都能明顯降低乳癌復發！
標靶治療
Her-2/neu
•Her-2/neu是一種跨膜醣蛋白，它支配著
tyrosine kinase的活性，因此它是細胞
上的一種生長素接受體，它可以接受訊
息而加速細胞的生長與分裂。如果這個
基因因為某種原因不斷擴大，所產生的
Her-2蛋白就會在細胞上過度表現。
乳癌的治療
•Her-2/neu大量增加，可能會增強癌細胞繁殖
能力
•大約20-25% 乳癌病患,癌細胞表面有HER2/neu
過度表現
•若乳癌病患的腫瘤呈現高表現的HER-2/neu，
其預後多不盡理想
•賀癌平® Herceptin（一種單株抗體），來對
抗位於乳癌細胞上Her-2/neu(或稱Erb B-2)的
抗原
Trastuzumab 使用準則
• FISH (+) or IHC (+++/+++)
• Loading 4mg/Kg then 2 mg/Kg weekly or
Loading 8mg/kg then 6 mg/kg 3 weekly
• Duration: 1 years
Single Herceptin in MBC (轉移性乳
癌病人
•單株抗體Herceptin施用於Her-2/neu陽性轉移
性乳癌病人，一共有220例轉移性乳癌病患，
以前接受一到二種的化學治療：80%有接受兩
次以上的化學治療；94%都用過Anthrocycline；
68%有用過Taxane；25%曾作過周邊血幹細胞移
植。
•結果它的反應率為16%，有8個人全部緩解、16
個人部分緩解，緩解的時間是9個月
Combined Herceptin in 轉移性乳癌
病人
•比較轉移性乳癌單獨使用化學療法，與
化學療法合併Herceptin治療，其結果顯
示，合併療法可增加反應率53%，使治療
有效期間延長58%，至疾病惡化期間延緩
65%
輔助性使用
Herceptin In EBC
•根據賀癌平®在全球39國早期乳癌的臨
床實驗證實，患者的無病存活率(DFS)提
高36%，整體存活率(OS)提高34%。
•除上述的試驗外，綜合其他賀癌平®使
用於早期乳癌超過1萬名患者的試驗中，
也證實有上述明顯且有效的效果。
Her-2＋乳癌
• Her-2＋乳癌的預後其實是最差的
• 使用 賀癌平 (HERCEPTIN)後可以將Her2＋乳癌的預後改善如同luminal A/B
Herceptin的副作用
•Herceptin的副作用包括輕微的噁心、嘔
吐、或骨頭疼痛的情況，並且在少部分
的病人(約1-5%)會造成心臟功能受損，
這些心臟功能受損的病人都是原來就有
心臟病，或是已經接受過相當多劑量的
Adriamycin的病人。
BREAST CANCER
生存率與分期的關係
Percent surviving
100
Stage 0
Stage I
80
Stage IIA
60
Stage IIB
40
Stage IIIA
20
Stage IIIB
Stage IV
0
1
2
3
4
Years after diagnosis
5
6
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