Transcript 乳癌的荷爾蒙治療內文
乳癌的荷爾蒙治療 童醫療社團法人童綜合醫院 一般外科主任 于家珩 乳癌發生率 •台灣地區女性乳癌的發生率逐年上升 •國民健康局94年癌症登記統計，女性乳癌 發生數為6,593人（每10萬人約有49人罹患 乳癌） •女性乳癌為女性癌症發生率第1位，而乳癌 死亡率為女性癌症死亡第4位。 乳癌發生率 •分析94年乳癌資料，原位癌（即指第0期乳 癌）發生數642人，第0與1期之早期個案僅 佔所有乳癌的37％，遠低於美國癌症委員 會癌症資料庫（National Cancer Data Base）公布的55％。 •國民健康局95年癌症登記統計，女性乳癌 發生數增加為6,895人，發生年齡中位數為 50歲，至97年台灣地區就有將近8000名婦 女罹患乳癌。 乳癌存活率 •比較台灣與美國乳癌不同期別之5年存活率 發現，台灣各期別之存活率並不低於美國， 但國人乳癌整體5年存活率為83％低於美國 89％，此原因主要為國內乳癌晚期個案所佔 較多緣故 •早期乳癌只要經過適當的治療，是可以控制 甚至治癒。第1期的乳癌存活率高達90％以 上，第0期乳癌的存活率甚至接近100％。 乳癌流行病學 •乳癌為我國女性好發癌症排名第一位，相較於歐美 國家，台灣乳癌好發年齡比歐美國家早，約在45-64 歲之間，以45-49歲每10萬名婦女發生144人為最高， 其次為50-64歲的142-140人次之 •根據癌症登記統計顯示，乳癌發生人數從84年的 2838人，標準化發生率為28.4/100000，95年已增至 6895人，標準化發生率為50.0/100000，近12年來， 標準化發生率上升76.0%。 •乳癌在女性癌症死因排名為第4位，死亡人數從84年 的918人，標準化死亡率為9.7/100000，96年已增至 1552人，標準化死亡率為11.1/100000，近14年來， 標準化死亡率上升 14.4% 台灣男女性10大癌症發生分率, 民國95年 (7,167人)肝 17% 22% 乳房 (6,895人) (5,793人)結腸及直腸 14% 14% 結腸及直腸(4,455人) (5,756人)肺 14% 9% 肝(2,925人) (4,879人)口腔 12% 10% 肺(2,992人) (3,073人)攝護腺 7% 6% 子宮頸(1,828人) (2,455人)胃 6% 4% 胃(1,339人) (1,624人)食道 4% 4% 甲狀腺 (1,257人) (1,406人)膀胱 3% 4% 子宮體 (1,159人) (1,328人)皮膚 3% 4% 皮膚(1,129人) (1,116人)鼻咽 3% 3% 卵巢 (1,000人) (7,420人)其他癌症 17% 男性共42,017人 註:口腔癌含下咽及口咽 20% 其他癌症(6,297人) 女性共31,276人 子宮體癌 30.8 乳癌 22.2 卵巢癌 12.3 結直腸癌 10.6 甲狀腺癌 5.5 肺癌 5 皮膚癌 2.3 肝癌 -4.7 胃癌 -11.7 子宮頸侵襲癌 -26 全癌症 4.7 -50 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5年變化率(%) 民國91與95年女性10大癌症年齡標準化發生率增減情形 50 亞洲婦女乳癌與停經比例 停經前:56% 停經後:44% 乳 癌 的 治 療 外科手術治療(Surgery) 化學治療(Chemotherapy) 放射線治療(Radiotherapy) 荷爾蒙治療(Hormone therapy) 標靶治療 (Target therapy) 雌激素與乳癌的關係 雌激素 Estrogen 女性體內主要的性荷爾蒙，可以刺激生殖相關器官的生長與成熟。 雌激素受體 Estrogen Receptor（ER） 分佈在細胞上的受體，當雌激素受體跟血液中的雌激素結合後， 傳導細胞生長的訊息至細胞核，引發細胞的分裂、增生，雌激素 受體主要存在於乳房、子宮內膜的細胞中，這類細胞需要雌激素 的存在才能存活、增生。 雌激素受體陽性 ER(＋）乳癌 這類乳癌細胞也有雌激素受體的存在，若能阻斷雌激素對癌細胞 的刺激，將有可能抑制癌細胞的生長，進而達到腫瘤縮小、停止 生長的目標。 停經前婦女：雌性荷爾蒙從哪裡來? 九成以上雌激素來自卵巢, 其餘來自身體週邊組織(如肝,骨骼,肌肉,腫瘤等) 乳癌的荷爾蒙治療 1. 直接阻斷雌激素受體，使癌細胞因為缺乏刺激 停止生長而死亡 • 抗雌激素:Tamoxifen (泰莫西芬錠） • 抗雌激素拮抗劑:Fulvestrant（法洛德注射劑） 2. 降低體內雌激素產生，減少雌激素對癌細胞的 刺激 • 中樞生成抑制劑:包含 Goserelin（諾雷德）, Leuplide • 芳香環轉化酶抑制劑：包含 Anastrozole(安美 達錠）, Letrozole, Exmestane 芳香環酶抑制劑(AI)作用機轉 P-450 Aromatase + NADPH-cytochrome P-450 reductase 雄性素 (Testosterone, androstenedione, 16-OH-testosterone) tumour growth 雌激素 (Oestradiol, oestrone) 芳香環轉化脢抑制劑 AI 乳癌荷爾蒙治療策略 起始性使用 Tam 5年 or AI 5年 新診斷 手術後 轉換使用 延伸輔助治療 Tam 2年→AI 3年 Tam 5年→AI 5年 Tamoxifen or Aromatase Inhibitor 0 診斷 1 2 3 年限 4 5 荷爾蒙受體狀態與復發率 Recurrence hazard rate 0.3 ER+ (n=2257) ER– (n=1305) 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 首波復發高峰在術後第2~3年 第二次復發高峰在術後第7~9年 Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. 8 9 10 11 12 Years Tamoxifen (泰莫西芬) •西元1977年美國食品藥物檢驗局通過荷爾 蒙阻斷劑Tamoxifen的臨床使用，這也是目 前世界上治療乳癌使用最多的藥物 •Tamoxifen為非類固醇的抗雌性激素，其作 用機轉為與雌素接受體結合，進而抑制內 生性estrogen作用。 泰莫西芬(Tamoxifen)荷爾蒙輔助治療 •Tamoxifen使用五年為標準荷爾蒙治療選擇 •超過30%早期乳癌接受Tamoxifen治療15年內產 生復發 •轉移性乳癌無法治癒 •發展新藥理由 – 術後前2年是復發高峰期 – Tamoxifen抗藥性(De novo及acquired) – Tamoxifen治療5年後部份病人復發或死亡 – 副作用 ( 子宮內膜癌, 深部靜脈栓塞腦血管栓塞) 18 乳癌的荷爾蒙治療 在所有年紀的動情激素接受體陽性的 乳癌,輔助性Tamoxifen可以降低28% 的復發率。 根據15年的統計,服用5年Tamoxifen的 復發率、乳癌死亡率、整體死亡率 優於服用1~2年Tamoxifen;至於服用 5年以上的好處還在進行研究中。 (EBCTCG, 2000) 泰莫西芬該使用多久? • 泰莫西芬可以使用最多五年 乳癌復發 泰莫西芬 因乳癌而死亡的比例 泰莫西芬 EBCTCG 2005 (十五年追蹤) Tamoxifen Tamoxifen使用5年可以降低乳癌復發率41% 降低乳癌死亡率34% 轉移性乳癌荷爾蒙療法 由於在轉移性乳癌之患者使用荷爾蒙療 法會有30﹪的反應率，其中ER陽性的會 有50﹪、ER及PR陽性的會有80﹪、及ER 或ER及PR都陰性的則只有5~10﹪的反應 率。因此將之用於輔助性治療，特別是 原發腫瘤ER陽性的患者，應該可以降低 其復發率。 Aromatase Inhibitor (AI) 芳香環轉化酶抑制劑 •停經後婦女的動情素來源為腎上腺素在周 邊組織，包括肌肉、脂肪、皮膚、肝臟與 乳癌細胞等部位，透過轉換變成了動情素， 這一條路徑的最後一個酵素即是芳香化酵 素(aromatase) •所以藉由抑制芳香環轉化酶 (Aromatase inhibitor)，使得動情素濃度下降。 芳香環酶抑制劑的角色作用機轉： 周邊組織產生芳香環轉化分佈部位 乳癌細胞 肌肉 脂肪 肝臓 芳香環轉化酶抑制劑(AI) •方式有三種： 第一種是一開始直接服用AI (淋巴結陽性之停 經後乳癌病患) 第二種是先服用Tamoxifen 2~3年，再服用AI 第三種方式是先服用Tamoxifen 5年，再服用 AI 延伸性輔助療法 •所謂延伸性輔助療法（extended adjuvant）是指在接受Tamoxifen標準 治療後，繼續服用輔助藥物的療程。 •研究結果顯示，用泰莫西芬治療五年 後再服用四年復乳納的患有乳癌停經 婦女(ER+ 且手術中發現有淋巴腺轉 移)，可以降低40%乳癌復發率。 患者歷經約兩年的芳香環轉化酶抑制劑 治療後降低復發風險的程度 BIG 1-982 治療2年後 ATAC1 治療2.5年後 250 200 236 -17% -7% 196 200 143 150 133 150 TAM ANA 100 50 0 0 近端復發 遠端遠移 168 117 125 87 100 50 -30% -30% 250 近端復發 TAM LET 遠端遠移 • 在術後2-2.5年，AI有效降低早期復發 • The number of distant metatases in tamoxifen arms of ATAC and BIG 1-98 are similar (143 vs 125) Houghton et al. ESMO, 2006. Abstract 243PD; Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859. 芳香環轉化酶抑制劑常見的副作用 關節疼痛/僵硬 對骨質的影響： 將體內雌激素降到最低，減少 乳癌細胞受到雌激素刺激，但同時也造成骨質 疏鬆流失速度增加，少數病患可能會產生骨質 疏鬆現象。