Transcript Helicobacter pylori fertőzés jelentősége gyermekkorban

Helicobacter pylori fertőzés
jelentősége gyermekkorban
Dr. Tolcsvai Melinda
Dr. Kamarási Viktória
Dr. Dolinay Tamás
Sz.Sz.B. Megyei Jósa András kórház
II. gyermekosztály, Nyíregyháza
Tény



elsősorban a
gyermekkor betegsége
alterált szociális
millieau kedvez a
fertőzöttségnek
kezelés jelentős terheket
jelent a OEP-re, hiánya
vagy késlekedése növeli
a költségeket
Vitatható



kezelés szempontjainak
érvényesítése
gyermekkor kiemelkedő
szerepe
megválasztandó
gyógyszerek ár-haszon
arány
HELICOBACTER PYLORI
vGr.-, microaerophil, spórákat nem képző
vSpirálisan csavarodott, mozgékony (2-3 microméter X 0,5 – 1 microméter)
vAntrumban és a gyomor corpusában helyezkedik el
vEpitheliumot borító nyákrétegben a „tight junction” közelében
vEnzimei:
- ureáz: elősegíti a kolonizációt
- proteáz: viszkozitást csökkenti
- foszfolipáz A: nyákréteg hydrofób tulajdonságait csökkenti
- vacualizáló cytotoxin: mucosalis barriert károsítja
vSzomatosztatin termelő „D” sejteket károsítja
- pH növekedés miatt „D” sejtek atrophizálnak
- H.P. N-alfa-metil-histamint termel, amely histamin3 receptorok
révén csökkenti gasztrin szintet
- Helyileg termelődő citokinek, amely befolyásolja a szomatosztatin
szabályozását
vHypergastrinaemia
vInterleukin 8 termelés
vSzabadgyökképzés
A H.p. infectio rizikó tényezői
Szociális helyzet
-alacsony jövedelem
-munkanélküliség
-előnytelen lakásviszonyok
-sokgyermekes családok
-kommunális ellátottság hiánya
Állami gondoskodás kényszere
-gyermekotthonok
-tartós intézeti elhelyezés
Krónikus megbetegedések
-gyakori megbetegedések
-tartós kezelés
H.p. átviteli módja




H.p. egyetlen rezervoárja az ember
Emberről emberre terjed
Szájüregen keresztül kerül a gyomorba
Átvitel elsődleges útja?: - faeco-orális
- oro-orális
- gastro-orális
H.p. szájüregen keresztül kerül a
gyomorba




Szájüregben és a gyomorban azonos törzsek : a
szájüreg a baktérium rezervoárja
Szájüreg kolonizáció: gyomorból
mikroregurgitáció?/GOR/
H.p. kimutatható a nyálban, dentális plakkokban,
szájnyálkahártyán: oro-orális terjedés
Nyál a H.p. terjedés forrása: ételüket megrágó anyák
gyermekeinél Ny. Afrikában fertőzés nagyobb aránya
/Albenque 1990
Oro-orális terjedés:
csókolózás



Reinfectio: házastársak között / Schutze 1995
Suzuki és mtsai / 1999 / : Urea C, urea B gén
PCR-RFLP- 70 pár 21 mindkettő H.p. poz. csak 1 pár azonos mintázat
Lumann és mtsai / 2002 /: - 31 pár, 16 mk.
poz.,13 gastroscopia mintavétel 5 pár azonos
mintázat: több restrikciós endonucleaz –több
genotipus volt még kimutatható
Oro-orális?




A fertőzött beteg szájüregében levő H.p. cc. nem
elegendő a fertőződéshez?
Szájüregben lévő kórokozó nem eléggé életképes a
gyors szaporodáshoz?
Felnőttek kevésbé érzékenyek a fertőzésre ,
felnőtteknél a fertőzés évente csak 0,3 %
Gyermekkorban a gastroent. társuló átmeneti
achlorhydria járul a gyomor fertőződéséhez, semmint
a lenyelt jelentősebb mennyiségű kórokozó
HELICOBACTER PYLORI INFEKCIÓ ESETÉN
LEGGYAKORIBB GASTROENTEROLÓGIAI
KÓRKÉPEK
v Gastritis
v Ulcus duodeni et ventriculi
v Gyomor adenocarcinoma
v MALT
v Óriásredős gastritis
v Funkcionális dyspepsia
Extraintestinális tünetek és
kórképek









vashiányos anaemia
alacsony növés
rosacea
recidiváló urticaria
IgA mediált étel allergia
Raynaud syndroma
migrain
Schönlein-Hennoch purpura
ISZB
1994 / IARC/ Nemzetközi Rákkutató
Szervezet Munkacsoportja





Főként epidemiológiai tanulmányok ismeretében
kimondta, hogy H.p. a gyomorrák kialakulásának
kóroki tényezője
Összefüggés igazolható a gyomorrák incidenciája és a
H.p. fertőzés prevalenciája között
A H.p. egyértelműen human pathogén
A H.p. inf. -gyomor nyh. fenotipikus változásaicsaknem minden H.p. poz. krónikus aktív gastritis,
esetek felében atrophias gastritis, mely gyakran
intestinális típusú metaplasias sejtek elszaporodásával
jár, csak kis hányada alakul át dysplasiává, daganattá
9x a gyomorrák kockázata szeropozitivitás esetén
Ellenérvek



Ellentmondás a nyugati orzságokban H.p. fertőzés
prevalenciája és a gyomorrák csökkenő tendenciája
között /Crespi 1996/
H.p. prevalancia férfiakban és nőkben azonos, míg az
intestinális típusú gyomorrák férfiakban gyakoribb
Az „afrikai rejtély”: magas prevalenciáju fejlődő
országokban alacsony a gyomorrák incidenciája
/ H.p. törzsek közötti különbségek, genetika, étrend,
savtermelés? / Holcombe 1992
H.p. valódi karcinogén? 1


Gyomorrák epi-genetikus változásai / Soman 1991/
65 kDA fúziós fehérje kódolásáért felelős tpr-met
onkogén- aktiváció a legkorábbi genetikai eltérés- ez
krónikus atrophias gastritis, intestinális metaplasia, de
atrophiával nem járó gastritis bizonyos eseteiben
megtalálható
H.p. poz. és H.p. neg. gyomorrák esetén azonos
genetikus elváltozások/ tpr-met-, p53-,ras-,c-erbB2-,
APC- ,DCC károsodás/ detektálhatóak.
Etiológiától független végső közös
kórfolyamat! / Wu 1997 /
H.p. valódi karcinogén? 2.



Bár a H.p. fertőzést nem hozták kapcsolatba
eddig spec. epi-genetikus eltérésekkel, fokozza
a gyomor epithelialis sejtjeinek
proliferációját./ Moss 1996/
H.p. fertőzéskor több az apoptotikus sejt,
amely a fokozott proliferációt ellensúlyozza.
Eradikációt követően az atrophiával nem járó
gastritis fokozatosan megszűnik, de az atrophia
és a metaplasia már nem fejlődik vissza.
Kimutatási nehézségek



Gyermekkorban a C13 urea teszt a pontossága és
noninvazivitása miatt leginkább ajánlott , alkalmazásának gátat szab nehéz hozzáférhetősége és
költségessége.
Ennek hiányában serológiai kimutatással kell
megelégednünk, kórházunkban is a keringő IgG
antitestek meghatározására van lehetőség, valamint
C14 urea kilégzési tesztre.
Ha endoscopia történik, akkor a biopsziás anyagból
ureáz gyorsteszt és szövettani vizsgálat elvégzése
javasolt.
A Helicobacter pylori kimutatására szolgáló
vizsgálómódszerek specificitása és sensitivitása
(Különböző vizsgálatok összesített adatai)
•Invazív
•Nem invazív
INVAZÍV
SENSITIVITÁS (%)
SPECIFICITÁS (%)
v Szövettan
90 - 99
98 -100
v Tenyésztés
90 - 95
98 - 100
v Urease
85 - 95
98 - 100
v PCR
95 – 97
95 -100
71
88 – 96
91 - 98
95 - 98
MÓDSZER
ENDOSCOPOS
SEROLOGIA
v Vérből
IgA
IgG
NEM INVAZÍV
Ig. KIMUTATÁS
v Gyors nyálteszt
80 – 90
85 – 90
90 - 100
95 - 100
UREA KILÉGZÉSI
TESZT
v
13C
és 14C
A kezelés gyermekkori indikációi
H.p. fertőzöttség esetén




Minden gyomor vagy duodénum fekélyben szenvedő
gyermeknél
Mérlegelendő, ha a gyermek fertőzött és a családban
halmozottan fordul elő gyomor illetve nyombélfekély
H.p. pozitív egyéb kezelésre refracter vashiányos
anaemiás gyermeknél
Biopsziás mintából kimutatható a kórokozó
Kezelési lehetőségek
Gyógyszerek
időtartam
eredményessé
g
2 hét
80%
omeprazol+
2x
0,6
mg/tskg
clarithromycin
2x15 mg/tskg
omeprasol+
2x0,6 mg/tskg
clarithromycin+
2x15mg/tskg
amoxicillin
3x20 mg/tskg
1 hét
90%
omeprasol +
2x0,6 mg/tskg
metronidazol+
3x15 mg/tskg
amoxicillin
3x20 mg/tskg
1hét
85%
ranitidin +
2x3mg/tskg
clarithromycin+
2x15mg/tskg
amoxicillin
3x20
mg/tskg
1hét
90%
ranitidin
bizmutcitrát+
2x400 mg
clarithromycin
amoxicillin
1hét
90 %
2x15 mg/tskg
3x20
mg/tskg
omeprasol +
2x0,6
mg/tskg
clarithromycin+
2x15mg / tskg
tinidazol
3x20
mg/tskg
1hét
97%
ranitidin +
2x3 mg/tskg
metronidazol+
3x15 mg/tskg
claritromycin
2x15
mg/tskg
2 hét
85%
Evidence Based Medicine




4-es kombináció PPI+ bizmut+tetracyclin+metronidazol - 3 napig
adva uo. hatékony, mint a 3-as kombináció 1 hétig.
amoxicillin esetén pH 1,2 felett, clarithromycinnél pH
4 felett emelkedik szignifikánsan a felezési idő
PPI közül rabeprazol Pariet /legeredményesebb /első
dózis után képes a pH-t 3,4-es értéken tartani
Hatékonysági sorrend: rabeprazol/ Pariet/lansoprazol/ Lansone/- patoprasol/ Controloc/omeprasol/ Losec/
Antibiotikum resistencia
Európában
Glupczynski-1998 Eu. Multicentrikus
tanulmány, Szikra Mo. 2000
 clarithromycin- resistencia Eu. 9,3 % ,
hazánkban primer in vitro 6-8 %
 metronidazol-resistencia Eu. 29,2%,
hazánkban in vitro 20-40 %
 Együttes resistencia Eu. 0,8-9,1 %
Lehetséges okok amelyek miatt
az ab. nem éri el MBC-t
/ Lengyel-Tulassay 2005/






nem megfelelő időközben és dózisban szedi a
gyógyszert
a gyomorban a pH értéke alacsony, a gyógyszer
nem alakul át aktív formává
a baktérium koncentráció nagy
a baktérium resistens az adott antibiotikumra
antibiotikum nyálkahártyába történő diffúziója
nem megfelelő
beteg immundefectusa is befolyásolja
Antibiotikum resistenciában
szerepet játszó gének
Előford. Gyak.
Gyógyszercsop.
Érintett gén
makrolid
23S rRNS
0-20 %
metronidazol
rdxA, frxA
10-90 %
amoxicillin
pbp 1
igen ritka
tetracyclinek
16S rRNS
igen ritka
rifampicinek
rpoB
0-5 %
flurokinolonok
gyrA
1-10 %
H.p. antibiotikum érzékenységi
vizsgálata
Két sikertelen eradikációs kezelés után resistencia
vizsgálat !
 Fenotípusvizsgálaton alapuló diffuziós és
agardilúciós metodika
 Molekularbiológiai PCR-restrikciós fragment
polimorfizmus vizsgálat és real-time PCR/ könnyebb,
egyszerűbb, standardizálható/- kimutatták, hogy az
esetek 30%-ban vad típusú H.p. és a resistens mutáns
törzsek együttesen fordulnak elő
Jövő- H.p. elleni vakcina



E. coli-ba implantálták azt a génszakaszt,
amely az urease enzim fehérje komponensének
termelését kódolja
A kórokozó catalase enzimjének attenuált
Salm. typhimurium törzsbe való beépítése
Jelenleg CagA, VacA, NAP, Urease elleni
antitestekkel folynak kísérletek
Ár-haszon arány
/ Rácz-Tulassay 2001/
Az eradikációs kezelés programja 2 éven belül
fél milliárd forint megtakarítást jelentene az
OEP számára.
„ Jó befektetés a fekélybetegek eradikációja”