Transcript Toxicidad de medicamentos Anticonvulsivantes Integrantes - María José Gual M.

Toxicidad de medicamentos
Anticonvulsivantes
Integrantes
- María José Gual M.
- Paula Moya M.
Toxicología y prevención de riesgos
10 de noviembre 2005
Anticonvulsivantes

Un desafío importante de la medicina y la farmacología de este siglo ha
sido el desarrollo de drogas capaces de aliviar la recurrencia de las
descargas neuronales sincrónicas propias de la epilepsia.

La introducción de los Bromuros en 1857 y el Fenobarbital en 1912
constituyeron hitos significativos en este campo aún cuando la presencia
de importantes efectos psicotrópicos adversos desalentaba su uso.

El desarrollo posterior de la Fenitoína en 1938, Carbamazepina en 1957 y
el Acido Valproico en 1978 consolidaron una primera línea de uso de
drogas y anticonvulsivantes, sin embargo, por razones de costo, el uso del
Fenobarbital sigue siendo frecuente en países del tercer mundo como el
nuestro. (Martin J. Brodie, M.D., and Marc A. Dichter, M.D, Antiepileptic
Drugs, N Engl J Med 1996;334(7):480)
Fenobarbital

Farmacología
Se usa preferencialmente para tratar las convulsiones tónico-clónicas,
parciales y Estatus convulsivos.

Mecanismo de toxicidad
Disminuye la neurotransmisión en las neuronas exitables: SNC, músculo
esquelético, cardíaco y liso. El efecto tóxico resulta de la intensificación
del efecto negativo sobre los GABA.

Toxicocinética
- Absorción: Fenobarbital es bien absorbido por el tracto gastrointestinal.
- Metabolismo: Su metabolismo es hepático.
- Globalmente siguen una cinética de primer orden a bajas
concentraciones y una cinética de orden cero a concentraciones altas.
Dosis tóxicas
 Dosis terapéutica: 60mg a 250mg al día.
 Dosis tóxica oscila entre 3-6 gramos para
los barbitúricos
de corta acción y entre 6-10 gramos para los de larga
acción
 El nivel anticonvulsivante para el fenobarbital está entre
10-40 µg/ml
Carbamazepina

Farmacología
Usado en crisis de ausencia, convulsiones tónico-clónicas y mioclónicas.
También se usa en desórdenes psiquiatricos como estabilizante del animo, utilizado
en neuralgia del trigémino y en algunos síndromes de dolor crónico por ejemplo en la
neuropatía diabética.

Mecanismo de toxicidad
Inhibe la liberación del glutamato y otros neurotransmisores sinápticos
Bloquea la recaptación de norepinefrina. Reduce la permeabilidad de las membranas
neuronales a los iones sodio y potasio.

Toxicocinética
- Absorción: Su absorción es errática y lenta.
- Peak plasmático: Ocurre entre las 6-24 horas
- Metabolismo: El 98% es metabolizado en CBZ10,11 epóxido, el cual tiene
también efecto
anticonvulsivante, y en CBZ diol, dependiendo de si se utiliza en forma
crónica o no.
- Vida media: 18 – 54 hrs.
Dosis tóxicas
 Niveles terapéuticos: 4-10 mg/l.
 Vida media: 20-65 horas.
 Dosis terapéuticas: Adultos; hasta 1.6 g/día.
niños 30 mg/kg/día.
 Niveles tóxicos: superiores a 20 mg/l.
Manifestaciones clínicas de la intoxicación por
Carbamazepina, según los niveles del medicamento
Caso clínico Nº1
 Una mujer de 23 años de edad con epilepsia,
desarrolló coma, taquicardia, hipotermia, respiración
irregular y dilatación de pupilas después de injerir 16 g
de carbamazepina. Se realizó un lavado gástrico. Sin
embargo, 45 horas después de ingresó al hospital, su
coma profundizó y su respiración llegó a ser más
irregular. La absorción retrasada de la carbamazepina
del intestino, con un aumento en la concentración del
carbamazepina del suero, justifica probablemente
estas conclusiones.
 El tratamiento siguiente se realizó con carbón
activado, sulfato de sodio, diuresis forzada (con
sorbitol y manitol), y metoclopramida, logrando una
recuperación 100 horas después de la admisión al
hospital.(De Zeeuw et del al., 1994).
Caso Clinico Nº2
 Un varón sano de 22 años injirió una sobredosis de
carbamazepina.
 Tuvo un período inicial de agitación y agresión. Después
presentó estupor y fue ingresado al hospital en coma.
 Sus signos vitales eran normales.
Tratamiento
 Se realizó un lavado gástrico y le dieron 30 g de sulfato de
sodio y una suspensión de 50 g de carbón activo. La
hemoperfusión fue realizada por 4 horas, reduciendo el
período y aumentando exitosamente la eliminación de
carbamazepina. (Groot et el al., 1996).
Ácido valproico

Farmacología
Usado en crisis de ausencia, convulsiones tónico-clónicas
mioclónicas. También se usa en desórdenes psiquiátricos como
estabilizante del animo

Mecanismo de toxicidad
Actúa incrementando los niveles de GABA.

Toxicocinética
- Absorción: Es rápido y completamente absordido desde el TGI
- Peak plasmático: Ocurre entre las 1-8 horas, con niveles
sanguineo de 50-100 µg/mL.
- Metabolismo: 95% hepático, varios de sus metabolitos son
activos
- Vida media: niños varía de 8-14 hrs; adultos 8-17 hrs y en casos
de toxicidad puede llegar a las 30 horas
Dosis tóxicas
 Dosis diarias: Adultos: 5mg a 15mg/kg/día; niños: 15mg a




45mg/kg/día.
Dosis máxima diaria 60 mg/kg/día
El nivel tóxico es sobre 100µg/mL, dosis sobre 200 mg/kg
se asocia a riesgo con compromiso neurológico
Dosis letal más baja descrita es 750 mg/kg/día
Dosis más alta de sobrevivencia es 75 g.
Cuadro clinico de intoxicación
 Principalmente GI
 Depresión del SNC: confusión, desorientación, edema
cerebral y coma
 Nivel cardiovascular: Hipotensión con taquicardia
 Ocular: pupilas mióticas
 Síntomas extrapiramidales
 Hipotiroidismo
 Acidosis metabólica
Como efectos adversos en el caso de tratamiento crónico se
observan alteraciones hematológicas y daño hepático
Caso clínico Nº 3
 Una mujer epiléptica 16 años ingirió 30 g de tabletas
recubiertas del valproato de sodio
 5 horas más adelante aparecía somnolientas
 Los niveles séricos de valproato eran 689.5 μg/mL 6
horas después de la ingestión. (Ellenhorn & Barceloux,
1988).
Tratamiento
 Al llegar al hospital le realizaron una descontaminación
gastrointestinal que incluía lavado gástrico y carbón
activado.
 despertó 12 horas de la ingestión del fármaco.
Fenitoína

Farmacología
Es un anticonvulsivante muy efectivo para todo tipo de convulsiones,
Excepto para las crisis de ausencia.

Mecanismo de toxicidad
Estabiliza la membrana neuronal y disminuye la actividad de las
convulsiones por incremento de la salida y disminución de la entrada
De sodio. Además incrementa la concentración de GABA en el
cerebro.

Toxicocinética
- Absorción: Es muy lenta
- Peak plasmático: Ocurre entre las 5-8 horas
- Metabolismo: principalmente hepático, su principal metabolito es
activo
- Vida media: altamente variable, es de 8-60 hrs.
Dosis tóxicas

Dosis terapéuticas : 10-12mg/L
 Dosis máxima diaria: 20mg/kg/día
 La sintomatología se correlaciona con niveles séricos:
Niveles Séricos
Sintomatología
> 20mg/L
Nistagmus
> 30 mg/L
Ataxia, convulsión, temblores
> 40 mg/L
Letargia
Cuadro clínico de intoxicación

Los síntomas de intoxicación pueden ser muy variables, desde
sintomatología única a mixta.
 Principalmente son de tipo neurológicos como:
- Ataxia
- Nistagmus
- Disartria
A nivel GI : nauseas y vómitos
 Agitación
 Irritabilidad
 Hiperglicemia
 En caso de rápida adm. iv se presentan arritmias e hipotensión
 Efectos Cardiotóxicos
Como efectos adversos en el caso de tratamiento crónico se puede
desarrollar encefalopatía
Caso clínico Nº4


Niña de 4 años toma accidentalmente 40 tabletas de fenitoína 50 mg
Sus padres notan un comportamiento anormal.
- Hiperactivo y atáxico
- Pupilas mióticas
- Dolor epigástrico
- Prurito
- Alucinaciones
- Letargia
 Por la mañana siguiente se encontraba en un estado semicomatoso.
 Al despertar vomitaba restos del fármaco.
 80 horas después del inicio de síntomas había un daño cerebral
irreversible.
 Una muestra de la sangre 24 horas después del inicio de síntomas,
revelado un nivel del fenitoína de 94 mg/l (efecto terapeútico 10 a 20
µg/mL) (Laubscher, 1996).
Conclusión
Medidas Generales
 Asegurar la vía aérea, función ventiladora, función




cardiovascular y aplicar las medidas de reanimación
cardiopulmonar.
Descontaminación del tracto GI.
Lavado gástrico con sonda nasogástrica ojalá en las primeras 46 horas post ingesta
carbón activado: multidosis
Estado semicomatoso: administrar glucosa al 50%, tiamina y
naloxona.
Medidas especiales
 Alcalinizar la orina utilizando bicarbonato de sodio en
dextrosa hasta obtener el pH 7.5-8.0 en la orina, en el
caso de la fenobarbital
 Dialisis-Hemoperfusión: se reserva a pacientes en coma o
con niveles altos de fenobarbital.
 Hemodialisis:es efectiva, especialmente en pacientes
graves, con niveles de 10-15mg/dl, con edema pulmonar
agudo, insuficiencia renal agudo o desbalance
hidroeléctrolítico.
 En el caso de intoxicación por ácido valproico, según
reportes, se ha evaluado bien el uso de Naloxona como
antídoto. (www.inchem.org)
Gracias!!!!!!!