Transcript ANTIEPILÉPTICOS - Departamento de Farmacología y Terapéutica

ANTIEPILÉPTICOS
Dr. Álvaro Caride
Objetivo terapéutico
Tratar la crisis (acción anticonvulsivante)
Prevenir el desencadenamiento de la crisis:
 Acción antiepileptógena.
 Acción neuroprotectora.
Minimizar reacciones adversas.
Estimular el mayor apego posible al tratamiento.
¿Cuáles son los problemas más
frecuentes del uso de antiepilépticos?
• Selección del fármaco antiepiléptico.
• Eficacia; Seguridad; Conveniencia
• Frecuencia y severidad de reacciones adversas.
• Uso crónico frecuente
• Características farmacocinéticas (compleja):
• Dificultad en la titulación de la dosis;
• Variabilidad en la respuesta
• Frecuentes interacciones medicamentosas.
• Importante en caso de polifarmacia
• Requieren monitorización de la respuesta
• clínica y paraclínica.
• Falla terapéutica.
• Dificultad de la investigación.
Mecanismo de acción
Estabilización de la membrana neuronal
por distintos mecanismos:
1.Inhibición de los canales de sodio.
 Fenitoína; Carbamazepina, Acido valproico.
2.Modificación del tono de la
neurotrasmisión GABA/glutamato:
 Benzodiazepinas; Barbitúricos.
3.Inhibición de los canales de calcio:
 Acido valproico.
Difenilhidantoína (fenitoína):
• Ejerce su efecto anticonvulsivante
– a través de la inhibición de los canales de sodio.
– sin producir depresión de la conciencia.
• Eficacia anticonvulsivante:
– útil en el tratamiento de las convulsiones parciales
y del gran mal.
– Carece de eficacia en el tratamiento de las crisis de
ausencia y en las convulsiones febriles.
Difenilhidantoína (fenitoína):
• Enorme variabilidad intra e interindividual. Por
variabilidad en la absorción.
• La FC puede cambiar con el uso crónico.
• Sustrato de mecanismos de eflujo.
• Muchos de los preparados comerciales difieren
ampliamente en su absorción determinando
variabilidad en la biodisponibilidad de los distintos
preparados.
• Por esto se recomienda utilizar siempre el mismo
preparado comercial.
• Son necesarios los estudios de bioequivalencia para
asegurar la intercambialidad entre los distintos
preparados comerciales.
Difenilhidantoína (fenitoína):
• Presenta amplia unión a las proteínas
plasmáticas, sobre todo a la albúmina.
• Aumenta la fracción libre del fármaco en los
pacientes con hipoalbuminemia.
• Es un sitio potencial de interacciones
farmacológicas con fármacos capaces de
desplazar a la DFH de su sitio de unión a la
albúmina, aumentando la fracción libre del
fármaco y el riesgo de aparición de efectos
adversos.
Difenilhidantoína (fenitoína):
La DFH es un fármaco que se caracteriza
por presentar una amplia gama de
efectos adversos. Estos dependen de
la vía de administración y de la
duración del tratamiento
Difenilhidantoína (fenitoína):
• Se trata de un fármaco con estrecho
rango terapéutico.
• Por esto la adecuada monitorización
constituye una de las piedras angulares
durante el tratamiento
• Cuando se utiliza por vía intravenosa su
administración rápida puede producir
arritmias cardíacas e hipotensión arterial.
Difenilhidantoína (fenitoína):
• En la intoxicación aguda se producen
efectos relacionados con disfunción del
sistema vestibular y del cerebelo siendo el
nistagmus uno de los signos más
precoces de intoxicación.
• Al igual que en la intoxicación aguda, en el
tratamiento crónico también pueden
afectarse el sistema vestibular y el
cerebelo.
Difenilhidantoína (fenitoína):
La hiperplasia gingival es el signo de impregnación
hidantoínica más frecuente en niños y adolescentes y
aparece hasta en el 20% de los pacientes durante el
tratamiento crónico. Su aparición no requiere la suspensión
del tratamiento.
Difenilhidantoína (fenitoína):
• Los síntomas gastrointestinales son :
– nauseas vómitos,anorexia se puede disminuir su
incidencia con la administración del fármaco junto
con los alimentos y evitando la monodosis diaria.
• Las reacciones adversas a nivel cutáneo
presenta una inciedencia de 2-5%. Dentro de
estas se destaca por su gravedad el síndrome
de Stevens-Johnson.
• Los efectos adversos hematológicos
presentan baja incidencia e incluyen
neutropenia, trombocitopenia y agranulocitosis.
• La anemia megaloblástica es el efecto adverso
hematológico más frecuente.
Difenilhidantoína (fenitoína):
• Metabolismo a nivel hepático por
citocromo, saturable.
• Importantes interacciones
medicamentosas
• Intensifica el metabolismo de los ACO, se
debe recomendar otros métodos
anticonceptivos durante el tratamiento.
CARBAMAZEPINA
Ejerce su efecto anticonvulsivante a
través de su acción en los canales de
sodio ubicados en la membrana
neuronal, actuando sobre las neuronas
de alta frecuencia de descarga.
CARBAMAZEPINA
• Su perfil de eficacia anticonvulsiva es
similar al de DFH:
– convulsiones parciales simples y
complejas.
– tónicoclónicas.
– No presenta eficacia para el tratamiento de
las crisis de ausencia y produce
empeoramiento de las mismas al igual que en
las miclonias y en las crisis atónicas.
CARBAMAZEPINA
Existen problemas de bioequivalencia por lo que
se recomienda utilizar siempre el mismo
preparado comercial.
Es metabolizada a nivel hepática por accion del
CYP 3A4 hacia 10,11-epoxicarbamazepina el
cual es igual de eficaz que el compuesto
original y que contribuye a la eficacia
terapéutica de la CZP y tiene relación con los
efectos adversos también. La proporción entre
CZP y su metabolito es variable intra e
interindividual, por lo que a veces puede ser
necesario realizar dosificación del metabolito.
CARBAMAZEPINA
• Los efectos adversos más frecuentes durante el
tratamiento crónico se producen a nivel del SNC
y consisten en somnoliencia, vértigo, ataxia,
visión borrosa y diplopía. No solo dependen de
la dosis sino también de la velocidad de
absorción.
• Los síntomas gastrointestinales son también un
efecto adverso frecuente y se puede disminuir
su incidencia con aumentos progresivos de la
dosis y evitando el uso de la monodosis diaria.
CARBAMAZEPINA
• El principal efecto adverso hematológico
es la leucopenia.
• Esta aparece en aproximadamente el 10%
de los pacientes.
• Es dosis dependiente y suele resolverse
espontáneamente.
• Únicamente el 2% de los pacientes
desarrolla leucopenia persistente que
obliga a suspender el tratamiento
CARBAMAZEPINA
•Los antagonistas del calcio, la cimetidina, la
isoniazida y los macrólidos,aumentan el
nivel de carbamazepina.
•La carbamazepina reduce los niveles de
fármacos como los anticonceptivos orales,
la ciclosporina, los corticoides y los
psicofármacos, lo que puede producir
ineficacia.
•La supresión de la carbamazepina en un
paciente con anticoagulantes puede
provocar hemorragia.
ÁCIDO VALPROICO
• Su efecto anticonvulsivante es debido a
su acción sobre la recuperación de los
canales de sodio inactivados.
• A diferencia de otros anticonvulsivantes
reduce la corriente de entrada de calcio de
umbral bajo.
• Se plantea que este mecanismo es
responsable de la eficacia en el
tratamiento de las crisis de ausencia.
ÁCIDO VALPROICO
Es útil en el tratamiento de las
convulsiones parciales y generalizadas
tonico-clónicas y es el fármaco más
utilizado en el tratamiento de las crisis de
ausencia.
También es útil para el tratamiento de las epilepsias
mioclónicas y en la prevención de las convulsiones
febriles.
ÁCIDO VALPROICO
• Se utiliza fundamentalmente como valproato
sódico que tiene características casi idénticas al
ácido valproico pero mejor tolerancia digestiva.
• La anorexia, nauseas y vómitos son los efectos
adversos más frecuentes. Suelen aparecer al
inicio del tratamiento, afectando hasta el 20% de
los tratados.
• Puede observarse aumento de peso hasta en el
20% de los pacientes tratados y es más
frecuente en las mujeres jóvenes.
• Síntomas a nivel del SNC; sedación, ataxia y
temblor (puede aparecer tras varios meses de
tratamiento).
ÁCIDO VALPROICO
• La hepatitis fulminante es un efecto adverso
grave que presenta una incidencia aproximada
de 1/10 000. No suele ser precedida por
elevación de las transaminasas, lo que hace
difícil de predecir su aparición y suele aparecer
en las primeras doce semanas de tratamiento.
• Son factores de riesgo para el desarrollo la edad
inferior a 2 años, el uso concomitante de varios
antiepilépticos y el retardo psicomotor. La
incidencia en los pacientes con los tres factores
de riesgo se estima que es 1/600.
FENOBARBITAL
Barbitúrico de acción larga.
Ejerce su efecto por unión al receptor GABA:
– potenciando la sinapsis gabaérgica,
– aumentando la corriente de cloro mediada por los
receptores GABA.
Esto produce hiperpolarización de la
membrana disminuyendo su excitabilidad.
Es uno de los pocos anticonvulsivantes que inhibe la
descarga anormal del foco epileptogeno además de
inhibir la propagación hacia otras regiones
FENOBARBITAL
• Es eficaz para el tratamiento de las
convulsiones tónico-clónicas generalizadas
y parciales.
• Es útil para el tratamiento de las convulsiones
febriles (disminuye el riesgo de recurrencia de
convulsiones).
• También es uno de los fármacos utilizados en el
tratamiento del estado de mal convulsivo.
• Carece de eficacia para el tratamiento de las
crisis de ausencia
FENOBARBITAL
• La sedación es el efecto adverso más frecuente del
tratamiento con fenobarbital. Este efecto es más
frecuente al inicio del tratamiento y suele desarrollarse
tolerancia al mismo a medida que se prolonga el
tratamiento.
• Puede producir un efecto paradojal caracterizado por
hiperactividad, inquietud y nerviosismo en los niños.
• Puede afectar el rendimiento escolar por deterioro de la
función cognitiva por lo tanto en niños en edad escolar
es preferible buscar otra opción terapéutica.
• Otros efectos adversos a nivel del SNC son la ataxia,
vértigos y alteración de la capacidad motora fina.
FENOBARBITAL
• Una de las interacciones a tener siempre presente es
con los demás depresores del SNC, lo cual puede
producir depresión grave del SNC. Debe evitarse el
consumo de alcohol.
• Han de evitarse los antagonistas de los receptores de
histamina.
• Las benzodiacepinas también potencian los efectos
depresores centrales.
• Al igual que el resto de los barbitúricos fenobarbital es
inductor de las enzimas microsomales hepáticas.
• Su administración conjunta con ácido valproico aumenta
los nivéles plasmáticos de fenobarbital y pueden
aparecer efectos adversos con dosis bajas incluso.
• Intensifica el metabolismo de los ACO.
BENZODIACEPINAS
Todas las benzodiacepinas presentan efecto
anticonvulsivante.
Las más frecuentemente utilizadas son
diazepam, lorazepam, y clonazepam.
BENZODIACEPINAS
• Ejercen su efecto anticonvulsivante a través de su
acción a nivel de la sinapsis gabaérgica.
• Actúan a nivel del receptor de GABAa, el cual esta
acoplado a un canal de cloro.
Específicamente las benzodiacepinas aumentan la
frecuencia de apertura de los canales de cloro.
El resultado es un aumento neto de la conductancia
al cloro, con la consiguiente hiperpolarización de
la membrana neuronal y disminución de la
excitabilidad neuronal.
BENZODIACEPINAS
• Presentan eficacia anticonvulsiva en el
tratamiento de las crisis contra la mayoría de las
convulsiones.
• El desarrollo de tolerancia en pocos días limita
su uso en el tratamiento crónico profiláctico de
las convulsiones.
• El uso más frecuente de las benzodiacepinas
como anticonvulsivantes es la supresión de las
crisis convulsivas.
• Las más utilizadas con este fin son diazepam y
lorazepam.
lamotrigina
•Es eficaz frente a crisis tónico-clónicas
generalizadas, crisis parciales, ausencias típicas y
atípicas, mioclonías y crisis atónicas.
•Su principal mecanismo de acción es la inhibición
de los canales de sodio.
•Inhibición de las descargas de alta frecuencia.
• Actúa sobre los canales de calcio inhibiendo la
liberación de neurotransmisores excitadores como
el ácido glutámico en el SNC.
•La lamotrigina mejora también el estado de
ánimo y la sensación de control interno
otros
• Topiramato
• Oxcarbacepina
• Gabapentina y Pregabalina
• (dolor neuropático-diabético)
Los nuevos antiepilépticos no afectan el sistema
microsomal hepático tal es el caso de la
gabapentina y de tiagabina.
En cambio otros como oxcarbazepina y topiramato
son inductores e inhibidores del sistema
microsomal por lo que las interacciones
farmacologicas siguen siendo un problema
terapéutico.
Lamotrigina actúa como inductor del sistema
microsomal hepático.