Transcript Alkaloidok morfin „növényi alkáliák” alkaloidok (=alkáli szerű) 1. növényi eredet 2. N-tartalmú, bázikus 3. fiziológiás hatás 1926: Kabay János „alkaloida” 1805: Sertürner 1818: Meissner Felosztás: A.

Alkaloidok
morfin „növényi alkáliák”
alkaloidok (=alkáli szerű)
1. növényi eredet
2. N-tartalmú, bázikus
3. fiziológiás hatás
1926: Kabay János „alkaloida”
1805: Sertürner
1818: Meissner
Felosztás: A. Eredet
- állati*
- növényi (pl. mák, anyarozs)
B. Szerkezet
- alifás*
- heterociklusos (váz szerint)
pirrolidin*
imidazol
piridin, piperidin* (nikotin)
tropán (kokain)
kondenzált piridin (ópium)
szterán
Elnevezés: -in végződés, de: sztrichnin (Strychnos)
morfin (Morpheus, álomisten)
nikotin (Nicot, fr. követ)
Előfordulás: szerves savak sói
Felhasználás: gyógyászat, kábítószer
Kivételek – I
Állati eredetű alkaloidok
szalamandra méreg
varangy méreg
a
HO
CH
*
NH2
b
CH3
CH2
NH
3
4
HO
N
(1900, Fürth)
OH
l-a-(3,4-dihidroxi-fenil)-b-metil-amino-etanol
adrenalin
op.: 211-212°C
(anyarozs!)
N
H
4-imidazol-etil-amin
hisztamin
op.:83-84°C
-biogén amin
-értágító  vérnyomáscsökkenés
-allergia
mellékvese velő  hormon
NH2
-vérnyomás emelés
-glikogén mobilizálás
-vérzéscsillapítás
OH
Eredet:
tirozin
hisztidin
triptofán
p-hidroxi-fenil-etil-amin
tiramin
baktérium (sajtok)
ősszájú gerinctelenek (protostomia)
-ingerületvezetés
Kivételek – II
Alifás alkaloidok (nem gyűrűbe zárt N atom)
-egy N atom alkil-amin
-több N atom alifás (pl. putreszcin, guanidin)
-aromás alkil-amin (pl. efedrin, kapszaicin)
-aliciklusos alkil-amin
-alkanol-amin
-aril-alkanol-amin váz
-heterociklusos aminoalkohol
H3C
HO
CH3
CH
*
CH
* NH
NH2-(CH2)4-NH2
1-fenil-2-metil-amino1-propanol
efedrin
op.: 187-188°C
Ephedra (csikófark)
-érszűkítő, vérnyomásemelő
putreszcin
anyarozs (Secale cornutum)
nadragulya (Atropa belladonna)
NH
(CH2)4
H2C
CH
O
CH
H2N
NH2
C
NH
guanidin
op.: -50°C
répa (Beta vulgaris)
szójabab
-alapanyag
HC
CH3O
H3C
CH3
OH
kapszaicin
op.: 64-65°C
paprika (Capsicum annuum)
-csípős
I. Piridin-, piperidinvázas alkaloidok
Ricinus communis mag (kutyatej féle)
(1921)
OCH3
hántolás
sajtolás
N
C
ricinusolaj
OH
O
N
CH3
ricinin
op.: 201,5°C
(piridinváz)
ricin
fehérje
(toxin)
Conium maculatum
bürök (+)
termés 2,5%-a
H3C
(CH2)5
koniin (folyadék)
fp.: 106°C, [a]D = 15,7°
előfordulás: almasav sója
hatás: központi idegrendszer
Szókratész kivégzése (i.e. 399)
(CH2)7
O
O
ricinolsav
O
CH
O
CH2
Punica granatum
gránátalmafa gyökérkérge
*
N
H
CH
CH2
CH
*
O
N
H
pelletierin
fp.: 106°C, [a]D = -31,1°
hatás: bélférgek (paraziták)
II. Dohány alkaloidok: pirrol- és piridinváz
Nicotiana tabacum
*
N
N
H
(1828)
CH3
N
nikotin
fp.: 246°C, [a]D = -169,3°
oxidáció
COOH
N
anabazin
fp.: 276°C, [a]D = -82,4°
előfordulás: almasav/citromsav só
hatás: idegméreg (stimuláns),
növényvédőszer,
N
nikotinsav
gyógyszeralapanyag
Piperidin, piridin, és kinolizidin alkaloidok
bioszintézise
Nikotin - karcinogenezis
O
N
+
OH
N
N
H3C
OH
H3C
R
R
H3C
OH
:Nu
(DNS,
fehérje)
N
+
N
N
H+
R
N
N
R
+
N-nitrozo-amin
karbokation
+Nu-CH
3
NO+
H
H
+
N
N
CH3
O
N
CH3
N
N
nikotin
gyűrűfelnyílás
(oxidáció)
O
NO
H3C
N
CH3
O
NO
+
N
H
N
N
4-(N-metil-N-nitrozoamino)-4-(3-bipiridil)-1-butanal
4-(N-metil-N-nitrozoamino)-1-(3-bipiridil)-1-butanon
Na+ - O-N=O
H
+ HCl  HO-N=O + NaCl
O
O
+
N
H
N-nitrozoamin
+
N N
O
+
N
+N=O
+H2O
NO+
III. Pirrolidinvázas alkaloidok
O
*
CH3
N
Pt/H2
O
+
N2CH
CH3
CH3
(1862)
higrin
olaj, fp.: 193-195°C
N-metil-2-acetonil-pirrolidin
Erythroxylum coca (Peru)
diazo-aceton
OH
N
CH3
CH3
higrolin
op. 34°C
(1943)
N
CH3
N-metil-pirrol
IV. Tropán alkaloidok
H
Tropán váz
1
7
H2C—CH—CH2
NR CH2
8-metil-8-azabiciklo-[3.2.1]-oktán
2
NR
6
3
H 5
H2C—CH—CH2
R
R=H nortropán
R=CH3 tropán
4
R
N
N
„szék”
„kád”
Elnevezés: Linné
Atropa belladonna
(nadragulya, bolondfű)
bogyó
Atróposz (görög) elvágja az életfonalat
belladonna (olasz) arcpír
(1833)
H2O
C8H15ON tropin
H
O
NCH3
O
+
*
O
CH2OH
H
atropin, op.: 118°C
HO
tropasav
CH2OH
(1860)
H
*
COOCH3
O
*
NCH3
O
H
kokain
op.: 98°C, [a]D = -15,8°
Erythroxylon coca
hatás:
-kp-i idegrsz.
-stimuláns
(depresszió)
-helyi érzéstelenítés
Egyebek: szkopolamin, dioszkorin
Pirrolidin, pirrolizidin, és tropán alkaloidok bioszintézise
V. Kondenzált piridingyűrűs alkaloidok
V.1. Cinchona-alkaloidok
*
4
HO *9
7
3
*8
2
N
1
CH3O
5'
6'
9'
8'
CH2
*
- lázcsillapító
11
5
- maláriaellenes
6
4'
10'
7'
kínafa kéreg (20)
10
3'
(protozoon-méreg)
2'
1639 spanyol hódítók (Peru)
N
1'
kinin (1810)
4 aszimmetriás C-atom
24=16
H
H2C
8
9
N
H
HO
H
Q
H
Térszerkezet
Q= 6-metoxi-4-kinolil
8a = kinin, 8b = kinidin
V.2. Ópium (mák) alkaloidok
Papaver somniferum (mák) kábítószer; görcsoldó
-morfin (Sertürmer, 1805)
-tebain
-narkotin (Robiquet, 1817)
-narcein
-kodein (Robiquet, 1832)
-papaverin (Merck, 1848)
Kabay János (1930-33)
száraz mákgubó + szalma
(2-4% morfin, 0,1-0,25% kodein)
1960: 8500 kg
Bioszintézis
(S25)
Csoportosítás – szerkezet alapján
morfin
(fenantrénvázas alkaloidok)
1-benzil-izokinolin
papaverin
narkotin
narcein
morfin
kodein
tebain
CH3O
O
1
N
CH3O
1
O
N
CH3
*
CH2
OCH3
*
O
O
OCH3
OCH3
papaverin
op.: 147°C
szerkezet: 1888
szintézis: 1909
görcsoldó (simaizom)
éterkötés fontos
(etiléter = perparin)
CH3O
OCH3
ftalid-csoport
(lakton)
narkotin
(tetrahidroizokinolin)
op.: 175°C
[a]D = -200°
(1903, 1911)
gyengébb, mint a morfin
kp-i idegrsz.
4 sztereoizomer
ópiumban ()  a-gnoszkopin
Morfin-alkaloidok
fenolos
2
3
A
4
5 aszimmetriacentrum
HO
1
eufória,
fájdalomcsillapítás
11
10
12
O
13
5
B
14
*
CH3
N
C
6
O
9
*
H
8
* b
H
*
CH3
N
*
HO
7
N-metil-morfinán
op.: 61°C
oktahidrofenantrén váz
gyűrűs éter a 4C és 5C között
B és C gyűrű nem planáris
(-)-morfin
op(bp).: 254°C
[a]D = -131°
CH3CH2O-
etil-morfin
fájdalomcsillapítás
CH3
O
O
CH3O
O
O
CH3
N
O
H
O
heroin
fájdalomcsillapítás
CH3
CH3O
O
N
CH3
CH3O
N
CH3
HO
tebain
op.: 193°C
[a]D = -219°
toxikus (tetanusz hatás)
kodein
op.: 155°C
[a]D = -138°
köhögés, bélhurut
heroin>morfin>kodein
V.3. Kuráre alkaloidok
CH3O
O
H3C
Cl-
H3C
ClN
*
OH
+ CH3
H
H
CH3
nyílméreg
•ingerületátvitel blokkolása
•véráram, de nem
emésztőrendszer
O
+
N *
- bis-benzil-izokinolin váz
- tetrahidro
- éterkötés
OH
OCH3
Chondrodendron tomentosum
... candicans
(+)-tubokurarin-klorid
Bp.: 275°C
[a]D = +202°
V.4. Anyarozs alkaloidok (>12) (Secale cornatum)
kadaverin, putreszcin, hisztamin, tiramin (1932-54)
lizergsav
D-Pro
a-ketonsav (piroszőlősav)
L-a-aminosav
NH3
H
HOOC
lizergsav
bp.: 240°C
[a]D = +32°
*
N
CH3
*
h
i
d
ergot=anyarozs
r
(fr, ang)
o
l
í CH -CH
3
2
H
z
i
N C
s
CH3-CH2
N
H
O
lizergsav-dietilamid
(1943)
VI. Purinvázas alkaloidok
O
pirimidin
N
HN
O
imidazol
N
H
N
H
xantin
O
CH3 1
N
O
CH3
O
CH3
H
N 7
5
CH3
HN
N
N
N
8
3
N
O
N
9
O
N
O
N
N
N
CH3
CH3
CH3
1,3-dimetil-xantin
teofilin
op.: 272°C
Kossel (1889) tealevél
hideg vízben rosszul,
forró vízben jól
vizelethajtó
3,7-dimetil-xantin
teobromin
op.: 351°C
E.Fischer (1882)
kakaócserje
(Theobroma cacao)
kakaóbab 1,8%
vizelethajtó
Koffein előállítás
1,3,7-trimetil-xantin
koffein
op.: 237°C
Runge, Robiquet
Pelletier (1820-21)
kávészem
kávébab 1,5%
tealevél 5,0%
kóladió 2,0%
(100-150 mg/csésze)
O
O
O
H
N
HN
H2N
guanin
N
H2O
O
N
H
xantin
dezaminálás
N
H
N
N
N
HN
NaNO2/HCl
N
CH3
CH3
(CH3)2SO4
pH=8-9
30-35°C
N-metilezés
O
N
CH3
koffein
N
VII. Strychnos-alkaloidok
Strychnos nux vomica mag és kéreg
Pelletier és Caventou (1819)
N
G
N
H
D
R
R
H
C
B
A
N
R
E
N
R
F
O
O
O
H
H
O
sztrichnin: R = H
brucin : R = OCH3
A + B  indol váz
C + D  kinolin váz
F  gyűrűs éter
6 aszimmetriacentrum
szerkezet: 1948
szintézis: 1954-55
térszerkezet: 1956
N
N
H
H
CH3O
H
N
H
H
H
H
O
CH3O
H
O
strichnin
op.: 286-290°C, [a]D = -139°
(5-8 mg/kg)
merevgörcs
N
H
H
O
H
O
brucin
op.: 178°C
[a]D = -121°
Indol alkaloidok
Alkaloidok bioszintézise
Kiindulási vegyületek
O
O
O
H2N
H2N
OH
OH
OH
NH2
NH2
NH2
ornitin, Orn
lizin, Lys (K)
fenilalanin, Phe (F)
O
O
O
OH
NH
OH
S
H3C
NH2
OH
triptofán, Trp (W)
NH2
HO
NH2
metionin, Met (M)
tirozin, Tyr (Y)
Reakciók (enzim)
a) NH2-CH(R)-COOH
NH2-CH2 (R) + CO2
dekarboxilezés, amin
b) NH2-CH(R)-COOH
NH2-CH2 (R)
HOOC-CO-(R)
R-CHO
oxidatív
dezaminálás
c) R1-CHO + R2-NH2
Schiff-bázis reakció
R1-CH=NR2
d) H2CO + (CH3CH2)2NH
H2C=N(CH3CH2)2 + H2O
Mannich-reakció
Feniletilamin-csoport
H2N
CH COOH
H2N
CH2
-CO2
Phe
CH2
C
H2N
HCOOH
O
CH
C
CH2OH
H2N
[H]
O
CH
HC
CH3
CH3 NH CH
HC
OH
[H]
Met
CH3
OH
nor--efedrin
efedrin
CH COOH
H2N
H2N
H2C
CH2
CH3
NH
H2C
OH
CH2
H2C
OH
OH
Tyr
N-metil-tiramin
tiramin
H3C
N
H3C
H2N
CH COOH
H2C
H2N
OH
hordenin
CH2
H2N
H2C
CH2
H2C
OH
OH
DOPA
(3,4-dihidroxi-fenilalanin)
OH
OH
CH3O
OCH3
OCH3
dopamin
meszkalin
Pirrolidin-piridin csoport
O
HC
A.
OH
H2C
O
HO
CH OH
O
OH
COOH
COOH
H2N
N
H
OH
glicerinaldehid3-foszfát
glicerin
HO
HC
P
H2C
CH2
+
H2C
OH
COOH
CH OH
Asp
COOH
N
B.
HOOC
NH2
NH2
COOH
Orn
COOH
kinolinsav
COOH
putreszcin
NH2
NH2
N
nikotinsav
N-metil-putreszcin
NH
NH2
CH3
COOH
..
H
H
CHO
NH
N
H
CH3
N
+
N
CH3
N-metil-pirrolidin
CH3
N
nikotin
Izokinolin/fenantrén csoport
COOH
HO
HO
NH2
HO
CHO
+
HO
3,4-dihidroxifenilacetaldehid
dopamin
tirozin
HO
NH2
HO
norlaudanozolin
OH
NH
HO
OH
H3CO
H3CO
N CH
3
HO
OH
OCH3
N
H3CO
OCH3
OCH3
retikulin
papaverin
RO
CH3O
O
O
N
CH3O
tebain
CH3
H
H
N
H
CH3
HO
R = CH3 kodein
R=H
morfin
Neurotranszmitterek
1. Acetil-kolin/kolin
+N(CH ) -CH -CH -OH
3 3
2
2
kolin
+ CH3-CO-S-CoA
acetil-koenzimA
E:
kolin acetil transzferáz
+N(CH ) -CH -CH -O-CO3 3
2
2
CH3 + HS-CoA
acetil-kolin
receptor: nikotinos
acetil-kolin
acetil-kolin  kolin
hidrolízis
E: acetil-kolin észteráz
muszkarinos
acetil-kolin receptor
Muszkarin: stimulál (1957)
op.: 181°C
O
H3C
CH3
+
N
H3C
HO
Nikotin
(1828)
N
Amanita muscaria hatóanyaga
100g  16mg
Atropin: gátol
op.: 118°C
H
CH3
O
N
alacsony koncentráció: stimulál
magas konc.: gátol
CH3
NCH3
H
O
CH2OH
2. Katekolaminok
szintézis (bio) (szimpatikus idegsejtben)
oxidáció
H2C
hidroxilezés
Tyr
E: Tyr hidroxiláz
DOPA
(3,4-dihidroxi
-fenilalanin)
+
CH2
H2N
OH
oxidáció
CH2
(3,4-dihidroxi-feniletilamin)
H2C
nor-adrenalin
E: hidroxiláz
HO
OH
OH
dopamin
OH
metilezés
(S-adenozil-Met)
E: transzmetiláz
(Parkinson-ellenes szer)
+
CH3 NH2 CH2
+
CH3 NH2 CH2
OH
inaktiváció
E: katekol-O-metil
transzferáz
adrenalin
HO
HC
OH
3-O-metil
adrenalin
CH3O
OH
OH
receptor:
adrenoreceptorok
a
b
a1: nyálmirigy
a2: kp-i idegrsz.
OH
E: dopa dekarboxiláz
HC
HC
H2C
OH
OH
H3N
CH COOH
H2N
CH COOH
H2N
b1
b2
inaktiváció
E: monoamin oxidáz
O
CH
HC
3,4-dihidroxifenilglikol aldehid
HO
OH
OH
Kábítószerek
Csoportosítás
1.
2.
3.
4.
5.
Lágy drogok (marihuana, hasis)
Hallucinogének (LSD, amfetamin, meszkalin)
Kemény drogok (ópium, morfin, heroin, metadon)
Kokain
Szipozásra használt szerek (éter, aceton, kloroform,
benzol, toluol)
1. Lágy drogok (marihuana, hasis): indiai kender
Cannibis saliva var. indica
3
O
1
op.: 76-77 oC
OH
9
Kannabinol,
1-hidroxi-3-pentil-6,6,9-trimetil-6-dibenzopirán
2. Halucinogének
(A.Stoll, A.Hofmann, 1938)
N
5
CH3CH2
8
N
CH3CH2
3
*
1
16
*
C
NH
10
15
O
5-b, 8-b
Lizergsav dietilamid (szintetikus)
(Ergolinváz)
1. + CH3-CH2-NH-CH2-CH3
2. + izomerizáció
N
N3
8
C
O
5
3
*
16
*
10
1
NH
15
5-b, 8-a
Anhalonium Lewini, kaktusz
NH2
op.: 35-36 oC
H3CO
OCH3
OCH3
Meszkalin
Béta-(3,4,5-trimetoxi-1-fenil)-etil-amin
NH2
fp.: 200 oC
Amfetamin
2-amino-1-fenil-propán
3. Kemény drogok
(ópium, morfin, heroin, metadon)
op.: 232-235 oC
H3C
1
N
H3C
O
7
.HCl
Metadon
6-dimetil-amino-4,4-difenil-3-heptanon-hidroklorid
(szintetikus, opiát receptoron hat)
Antibiotikumok
1928
Alexander Fleming (1881-1955)
Penicillium notatum / Staphylococus aureus
1938
H.W. Florey: tiszta penicillin
1945
Nobel-díj (orvosi): Fleming, Florey
Penicillinek
Név
R
O
R
S
NH
penicillin G
CH2
H
H
CH3
N
CH3
O
H
ampicillin
HC
NH2
COOH
transzpeptidáz
rezisztens törzsben:
penicillináz
(hidrolízis)
O
R
O
R
S
NH
CH3
O C HN
O C HN
COOH
O
S
NH
CH3
OH
CH3
CH3
COOH
enzim (Thr,Ser)
rezisztencia: a b-laktám
gyűrű hidrolizál, mielőtt a
transzpeptidázzal reagálna
Kefalosporin C
COOH
H2N
H
H
S
O
N
NH
O
O
COOH
O
CH3