Urgence et Hématologie

Catherine Thieblemont Service d’hématologie Centre Hospitalier Lyon-Sud

Anomalies cliniques qui justifient la prescription en urgence d’un hémogramme (ou d’un bilan d’hémostase) Fièvre après prise médicamenteuse après chimiothérapie Purpura pétéchial avec syndrome hémorragique Etat de choc, pâleur Angine ulcéronécrotique Syndrome hémorragique Agranulocytose Aplasie fébrile Thrombopénie Anémie Leucémie aiguë

Anomalies de l’hémogramme qui justifient l’appel d’urgence d’un avis spécialisé Neutropénie < 500/µl Agranulocytose Aplasie fébrile Plaquettes < 10 000 /µl Thrombopénie Hémoglobine > 6g/dl ou mal tolérée Leucocyte > 20 000 /µl Anémie Leucémie aiguë + Hématocrite > 60%

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• La Crise Drépanocytaire • Urgence en hématologie maligne

- Lymphomes et leucémies aiguës -

• Au diagnostic hyperleucocytose • En cours de traitement : aplasie fébrile

Valeurs seuils à reconnaître comme probablement pathologiques (OMS 1997) Chez l’Adulte Anémie Homme Hb <13 g/dl Femme Hb <12 g/dl Femme enceinte Hb <11 g/dl Microcytose Macrocytose Hypochromie Polyglobulie VGM < 82 µ 3 VGM > 98 µ 3 CCMH < 32 % Homme Hb >17 g/dL Femme Hb >16 g/dL Réticulocytopénie Réticulocytes < 20 000 x10 6 /L Hyperréticulocytose Réticulocytes < 120 000 x10 6 /L Leucocytes Neutropenie PN < 1500 x10 6 /L Polynucléose neutrophile PN > 7000 x10 6 /L Plaquettes Thrombopénie Plaquettes < 150 000 x10 6 /L Thrombocytose Plaquettes > 500 000 x10 6 /L

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Les agranulocytoses: DEFINITION

Neutropénie < 1,5 10 9 Agranulocytose < 0,5 10 9 /L (1 500 /µl) /L (500 /µl)

En général : origine médicamenteuse

FACTEURS DE RISQUE Sexe féminin > 50 ans Médicaments Infection à CMV?

FREQUENCE ET GRAVITE Rare Mortalité = 5 à 10%

Les agranulocytoses: MECANISMES



Mécanisme immuno-allergique Formation d’auto-anticorps antimédicaments, qui se fixent sur les PN et précurseurs provoquant une lyse cellulaire Nombreux médicaments en cause (cf tableau) Anti-thyroidiens (basdène, néo-mercazole) Anti-inflammatoires ACE Inhibiteurs (Lopril) Anti-H2 (cimétidine, ranitidine) Antiagregant plaquettaire (Ticlid) Second contact avec le produit et réaction immédiate



Mécanisme toxique direct Dose dépendante Sur les précurseurs médullaires (phénothiazine, sels d’or, pénicilline à fortes doses)

SIGNES CLINIQUES et BIOLOGIQUES

- Asymptomatique - Début brutal avec tableau infectieux sévère : Fièvre

Infection à entérobactéries, klebsiella, candida - Examen clinique : foyer infectieux pulm, dent, cutané - Hémogramme PN < 500/µL Plaquettes normales et Hb normale Absence de cellules anormales circulantes - Myélogramme +++++ Eliminer une hémopathie aiguë Diagnostic : disparition de la lignée granuleuse

RECHERCHE DU MEDICAMENT RESPONSABLE

Enquête étiologique souvent difficile 1/ patients souvent polymédicamentés 2/ test in vitro ne permettent pas d’établir des diag. de certitude 3/ ré-introduction du médicament est contre-indiquée 4/ médicaments en cause sont nombreux



AGRANULOCYOSE NON MEDICAMENTEUSE Agranulocytose d’origine virale rubéole…) ou bactérienne (HIV, EBV, CMV, VZV, Hépatite A, B, C; (brucellose, tuberculose, fièvre typhoide…) Agranulocytose congénitale (rare)

CAT devant fièvre avec agranulocytose

 

Urgence diagnostique et thérapeutique Hospitalisation immédiate 1/ Diagnostic - Enquête étiologique : prises médicamenteuses - Myélogramme - Arrêt immédiat de tout médicament non indispensable 2/ Lutte contre l’infection - Prélèvements bactériologiques rapides Antibiothérapie à large spectre à débuter précocément sans attendre les résultats bactério - Intérêt du G CSF (Granocyte, Neupogen) : 5µg/kg/jour - Mesures d’hygiène indispensables, isolement à discuter 3/ Surveillance clinique et biologique - Prévenir le centre de pharmacovigilance - Fourniture au patient de la liste des med. Contre-indiqués

EVOLUTION

En général, résolution en 1 à 3 semaines après arrêt du médicament responsable dans 80% des cas

Au niveau du sg périphérique

augmentation des monocytes myélémie augmentation des neutrophiles en 7 à 14 jours Mortel dans 1 cas sur 10 : choc infectieux Mauvais Pronostic - Age élevé - Choc septique - Insuffisance rénale

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Les Thrombopénies: DEFINITION

Plaquettes < 150 000 x 10 9 /L Risque hémorragique < 50 G/L Risque vital < 6 - 10 G/L Seuil chirurgical Gestes à éviter si la thrombopénie est inférieure à 50 G/L Injection intramusculaire Biopsies percutanées Toute intervention chirurgicale Ponction lombaire Gestes à éviter si la thrombopénie est inférieure à 20 G/L Ponction pleurale Sports traumatisants

Les Thrombopénies: CAT

1) S’assurer de la Réalité de la thrombopénie

- sur tube citraté - sur frottis sanguin microagrégat / EDTA

2) Evaluer le Risque hémorragique immédiat

- NFP : significatif si <50 G/L - Examen clinique : Intensité du syndrome hémorragique cutané : purpura ecchymotique disséminé, +/- hémorragies des muqueuses (épistaxis, hémorragies buccales, ménométrorragies)

3) Identifier le Mécanisme : central vs périphérique 4) déterminer la Cause

le plus souvent : infection, médicament, CIVD

myélogramme

Les Thrombopénies: CAT

1) S’assurer de la Réalité de la thrombopénie

- sur tube citraté - sur frottis sanguin microagrégat / EDTA

2) Evaluer le Risque hémorragique immédiat

- NFP : significatif si <50 G/L - Examen clinique : Intensité du syndrome hémorragique cutané : purpura ecchymotique disséminé, +/- hémorragies des muqueuses (épistaxis, hémorragies buccales, ménométrorragies)

3) Identifier le Mécanisme : central vs périphérique 4) déterminer la Cause

le plus souvent : infection, médicament, CIVD

myélogramme

Myélogramme

Origine centrale

Défaut de production

Origine périphérique

Destruction Consommation Séquestration splénique

Leucémie aigue Myélodysplasie Carence Vitaminique (Vit B12 & acide folique)

Immunologique

(Médicaments) Allo-immunisation CIVD SHU-PTT Splénomégalie Causes…

Médicaments : héparine, quinine, …

Prise en charge thérapeutique des PTI

(purpura thrombopénique idiopathique) Traitement : - corticothérapie 1-2 mg/kg/j, 1 mois puis diminution - Veinoglobulines - splénomégalie - immunosupresseurs

-Transfusion de plaquettes si hémorragie massive

si symptômes neurologiques si chriurgie d’unrgence + corticothérapie IV + Veinoglobulines

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Caractéristiques normales des globules rouges Anémie Microcytose Macrocytose Hypochromie Polyglobulie Homme Hb <13 g/dl Femme Hb <12 g/dl Femme enceinte Hb <11 g/dl VGM < 82 µ 3 VGM > 98 µ 3 CCMH < 32 % Homme Hb >17 g/dL Femme Hb >16 g/dL Réticulocytopénie Réticulocytes < 20 000 x10 6 /L Hyperréticulocytose Réticulocytes > 150 000 x10 6 /L

Hémoglobine basse < 13 g/dl homme adulte < 12 g/dl femme adulte < 10,5 g/dl grossesse Pas d’anomalie des GB ni des plaquettes =

Anémie isolée

VGM?

CCMH ?

Microcytaire VGM < 82 fl et/ou CCMH< 31 % Non-Microcytaire VGM > 82 fl et/ou CCMH> 31 % urgence Réticulocytes?

Centrale Réticulocytes< 120 000 VGM < 100 fl Réticulocytes< 120 000 VGM > 100 fl Périphérique Réticulocytes > 150 000 Anémie microcytaire et/ou hypochrome Fer sérique Capacité totale de fix Ferritine Carence martiale Anémie inflammatoire, Thalassémie, Anémie sidéroblastique Anémie normochrome arégénérative Leucocytes Plaquettes Dim Myélodysplasie Cellules anormales hypersplénisme Nl Hémodilurion Endocrinopathie Insuf rénale Sd inflammatoire Anémie macrocytaire arégénérative Ethylisme Hypothyroidie Myélogramme Déficit vit: vit B12, Folate Hémopathie maligne Anémie régénérative normo ou macrocytaire Hémolyse (GR - extra-GR) Hémorragie aigüe Hypersplénisme

Les anémies hémolytiques Définition de l’hemolyse

Phénomène physiologique de lyse de GR vieillis Durée de vie des GR : 120 jours Lieu de destruction : foie rate Phénomène pathologique : Diminution de durée de vie des GR hyperhémolyse Anémie

Tableau clinique



Signes d’anémie Altération de l’état général Paleur Dyspnée



Signes d’hémolyse Fièvre Ictère (apparition secondaire et si hémolyse suraiguë) Urines rouges « porto » Troubles digestifs, douleurs abdominales et lombaires Etat de choc, anurie, insuf rénale, CIVD

Biologie

AFFIRME LE CARACTERE REGENERATIF ET HEMOLYTIQUE



Anémie

Hb < 11,5 g/dL femme ; <13 g/dL Homme Normochrome, normo ou macrocytaire régénérative 

Signes de régénération : RETICULOCYTOSE

Hyper-réticulocytose >200 10 9 /L 

Signes de destruction des GR

Bilirubine libre Augmenté Haptoglobine LDH Diminué Augmenté

Hémoglobinémie, hémoglobinurie

Etiologies

Corpusculaires Anomalie de la membrane

- Congénitales

Microsphérocytose héréditaire (Minkowski-Chauffard) Elliptocytose, acanthocytose héréditaires Stomatocytose

- Acquises

Hémoglobinurie paroxystique (Machiafava-Micheli) Acanthocytose aciquise (cirrhose) Anomalie de l’Hb ou de sa synthèse

- Thalassémie - Drépanocytose - Hb C, D, E, instable - Porphyrie erythropoïétique

Anomalies enzymatiques

- Pyruvate kinase - G6PD

Anémies hémolytiques aiguës Extracorpusculaires Immunologiques Autres Mécaniques

- Médicaments

Peni, sulfamies, rifampicine

- Allo immunisation

transfusion

- Auto immunisation

inf: mycoplasme, virus

- Toxiques

saturnisme

- Infectieuse

paludisme, clostidium

- Valvulopathie, prothèse cardiaque - Circulation extracorporelle - Microangiopathies

SHU HTA maligne…

Etiologies et Bilan étiologique



Interrogatoire

ATCD personnels et familiaux : Origine ethnique Voyages récents : paludisme Conditions de déclenchement et évolution Contexte professionnel : recherche d'une cause toxique Médicaments : Alpha méthyldopa ciclosporine Péni et céphalo

!!!!

Avant toute transfusion !!!!

Test de Coombs direct

Direct : AC fixé sur la mbrane des GR Indirect : AC circulant

Immunologiques

Autoimmune : - AHAI Ive - secondaire Immunoallergique : Médicament

Frottis sanguin

anomalies morpho – Heinz : G6PD - schizocytes: mécanique

Explorations erythrocytaires

- Membrane : sol hypoT / 37°C - Enzymes : G6PD – PK - Hémoglobine : Electrophrèse Hb

Conduite à tenir en urgence



Evaluer la gravité Taux d’hémoglobine Etat clinique Retentissement rénal ou CIVD



Groupage, ACI, bilan sg orienté selon le contexte



Oxygénothérapie



Traitement étiologique Anti-infectieux Suppression du toxique Corticothérapie si hémolyse immunologique (1mg/kg/j et décroissance lorsque les signes d’hémolyse ont disparu, bilirubine normale et l’anémie corrigée – Palier de 10mg/semaine) Splénectomie, immunosupresseurs



Transfusion en urgence si risque vital engagé



Suveillance: diurèse, NFP

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• La Crise Drépanocytaire

• Urgence en hématologie maligne – Lymphomes et leucémies aiguës

Drépanocytose : définition

Présence d'une hémoglobine anormale : l'Hb S Maladie héréditaire récessive

1 seul gène atteint : porteur sain 2 gènes atteints : homozygote

Maladie fréquente

Répartition comparable à celle du paludisme (hbS constitue une protection naturelle contre le paludisme)

1. Frottis sanguin

Diagnostic

2. Electrophorèse de l’Hb 3. Analyse génétique Recherche de la mutation au niveau du gène Réversible lors du retour à des conditions d’oxigénation normale

Conséquences cliniques (homozygotes)

1.

Crises vaso-occlusives douloureuses Infarctus viscéraux et osseux favorisées par la déshydratation, la fièvre, l’acidose, la stase vasculaire 2.

Hémolyse Anémie chronique régénérative + Infections Fréquence accrue infections bactériennes (Pneumo ; S. aureus) (Altération splénique) SITUATIONS D’URGENCE Crise vaso-occlusive Syndromes infectieux: méningite, pneumopathie, ostéomyélite Accidents neurologiques ischémiques Acute Chest Syndrom Anémie aigüe (rare)



Crise Vaso-occlusive Début souvent aiguë Caractère hyperalgique++++ Caractère souvent migratoire des douleurs Essentiellement os (articulations), muscles Etat subfébrile fréquent, syndrome inflammatoire modéré Facteurs déclenchant Traitement - Antalgiques majeurs - Efficacité des AINS - Hyperhydration - Anxyolytiques - Indication large d’antibiothérapie - Oxygénothérapie - Vasodilatateur?

- Transfusion is majoration de l’anémie / chiffre de base Pb diagnostic différentiel : douleur abdominale, thoracique… Evolution en moyenne sur 3-4 jours



Syndrome infectieux



Accidents neurologiques Concerne 5 à 10% des patients Mortalité importante (# 15-20% lors du 1er épisode) Essentiellement accident ischémique avec atteinte des gros troncs Accident hémorragique rare



Traitement - Indication formelle d’échange transfusionnel ++++ pour l’obtention d’un taux d’HbS # 30% - Impératif avant artériographie Acute chest syndrome Syndrome respiratoires + douleur thoracique + hypoxie sévère RP: Infiltrat pulmonaire Mortalité 2-4% Traitement Hydratation, oxygénothérapie, antibiothérapie

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• Urgence en hématologie maligne

– Lymphomes et leucémies aiguës

Principales urgences en hématologie maligne

Au diagnostic CIVD Hyperleucocytose des hémopathies = poumon hyperleucocytaire Syndrome de lyse tumorale Complications métaboliques : hypercalcémie Syndrome d’hyperviscosité sanguine Syndrome de compression médullaire Au cours du traitement Aplasie fébrile Mucite Les indications transfusionnelles

Coagulation IntraVasculaire Dissiminée

Leucémies aiguës surtout – LAM 3 promyélocytaire – Risque vital ++ Urgence : Diagnostic Traitement symptomatique Traitement de la LA Traitement symptomatique Transfusion plaquettaire taux > 50 000 Plasma frais congelé (facteur de coag < 50%?) 15-20ml/kg +/- fibrinogène Héparinothérapie?? Fibrinolytique??

Mise en route d’urgence la chimiothérapie

Hyperleucocytose des hémopathies aiguës

Risque « poumon hyperleucocytaire » détresse respiratoire gravissime RP infiltrats diffus poumons blancs Hypoxie ++ Syndrome confusionnel (leucostase cérébrale) Risque hémorragique Cytaphérèse si GB > 100 000 mm 3 si signes respiratoires ou neurologiques Et chimiothérapie en urgence

Syndrome de lyse tumorale

Lymphome de haut grade et leucémies aiguës Le plus souvent induites par le traitement +++ Peut être secondaire à une simple corticothérapie ou spontanée+++ D’installation et d’aggravation rapide (quelques heures) Biologie HyperKaliémie Hyperphosphorémie Hyperuricémie Augmentation de la créatinine Hyperlactacidémie Traitement préventif Hyperhydratation alcaline Uricase Surveillance du ionogramme sanguin toutes les 12 heures Dans certains cas dialyse extrarénale préventive

Syndrome d’hyperviscosité

Myélome, Waldenstrom Symtomes neurosensoreils Hydratation et plasmaphérèses Le traitement n’agit que lentement

Syndrome de compression médiastinale

Par atteinte ganglionnaire volumineuse d’un lymphome Oedeme en pelerine, turgescence veineuse Risque de thrombose veineuse Héparinothérapie à dose efficace, corticothérapie Traitement étiolgogique

Syndrome de compression médullaire

Lyse osseuse et tassement de myélome ou lymphome Localisation tumorale compressive A distinger d’une localisation méningée (Burkitt, LA) Corticothérapie +++

Principales urgences en hématologie maligne

Au diagnostic CIVD Hyperleucocytose des hémopathies = poumon hyperleucocytaire Syndrome de lyse tumorale Complications métaboliques hypercalcémie Syndrome d’hyperviscosité sanguine Syndrome de compression médullaire Au cours du traitement Aplasie fébrile Mucite Les indications transfusionnelles

L’aplasie fébrile

• Définition

Neutropénie < 1,0 10 9 /L ( 1000 / µl) - Grade 3 OMS Neutropénie < 0,5 10 9 /L ( 500 / µl) - Grade 4 OMS Fièvre isolée le plus souvent >38°5 (38°x2)

• Evaluation de la gravité

Etat clinique, paramêtres cardiovasculaires, diurèse Durée de l’aplasie courte < 7j / longue >7 jours Profondeur de l’aplasie neutropénie < 100/µl

• Examens bactériologiques

Avant tout traitement +++ Hémocs X 3, CBU, prélev gorge, coproculture RP Autre selon clinique

• Attitude thérapeutique ?

Fonction du patient Fonction du risque d’émergence de germes résistants

Attitude thérapeutique en fonction du patient

• Critères classiques

Age, tares associés

• Déficit immunitaire associé

Lié à la pathologie : myélome vs tumeur solide Lié au statut de la pathologie : x ème rechute ou pathologie réfractaire vs 1 Lié aux traitments reçus: corticothérapie, fludarabine, splénectomie (pneumocoque), présence d’un cathéter tunnellisé ou d’une chambre implantable ère poussée chimio-sensible

• Les relations « patient – Hôpital »

Il faut différencier

-

le retour isolé pour aplasie fébrile d’un patient traité en Service de jour ou en hospitalisation courte : patient communautaire

-

Le retour d’un patient fréquemment hospitalisé pour traitement et complications diverses: patient nosocomial

• Les critères de sévérité de l’infection

Critères classique Présence d’une mucite



Pas d’attitude univoque pour un patient à risque vs un patient standard

Attitude ttt et risque d’émergence de germes résistants

-

evolution du profil microbiologique 1. Augmentation de l’incidence des germes à Gram+ Staph coagulase neg (epidermidis, hominis, haemolyticus) Freq plus grande que dans les autres services (dif/S aureus) Facteurs de risque : catheter central, mucite Augmentation de la fréquence des germes methi-R Strepto viridans (mitis, sanguis) Facteurs de risque : neutropénie profonde, mucite, prophylaxie par les quinolones (aractyine forte dose) Sensibilité à la plupart des traitments empiriques utilisés chez les patients neutropéniiqes mais attnetion à l’émergence de résistance à la Péni Pneumocoque Peu fréquent mais tableau brutal (septicémie + pneumopathie +/- méningite) Facteurs de risque : splénectomie (vaccination) Augmentation des résistances dépassant 25% Entérocoque (faecalis) Porte d’entrée intestinale (mucite, colonisation) Rarement en cause Emergence des entérocoque Vanco-R (2% en Europe) Staph?

2. Emergence des germes à Gram- résistants Nbreuses études E. Coli / ciprofloxacine ; Klebsiella /C3G ; Acinetobacter + cephalosporinase

Conduite à tenir (1)

• Consignes strictes lors de la sortie du patient après sa chimio • Traitement à domicile

En l’absence de facteurs de gravité, température < 38°5 Antibiotiques : C3G orale, Augmentin, pb des quinolones… Adjonction d’une prophylaxie antifongique

• Hospitalisation

risque Facteurs de gravité, mucite, température > 38°5, aggravation sous ttt Idéalement en chambre individuelle Précautions : limitées au lavage des mains et aux précautions de bon sens ainsi qu’à des précautions particulières pour l’isolement d’un germe à Attention aux stéthoscopes (survie Gram- 4 à 6H / Gram+ > 18H)

• Traitements

Pas de décontamination digestive Aciclovir en cas de mucite Prévention anti-fongique Antibiothérapie adaptée

Conduite à tenir (2)

• En l’absence de critères de gravité

-



lactamines (type ceftriaxone ) + aminosides - Le plus souvent pas d’ajout nécessaire à 48-72H en l’absence d’aggravation clinique (disparation de la fièvre de la sortie d’aplasie)

• En cas de critères de sévérité

- Risque de choc septique à BGN ou à streptocoque - Association



lactamines à activité anti-pyocyanique + aminosides - Vancomycine ? A 48-72H en cas de documentation avec un S. meti-R (ou un germe à gram+ à sensibilité diminuée) - En l’absence de documentation, il est préférable d’ajouter l’ampho. B



Désescalade ultérieure selon l’évolution et les résultats Dans la majorité des cas, le pronostic vital n’est pas en jeu La situation justifie néanmoins une attitude rigjoureuse Il est impératif de ne pas avoir d’attitude à risque adaptation à la sévérité et au contexte - pas de surenchère - surveillance épidémiologique …. Et du stéthoscope!