Biverkningsrapportering Ett material för självstudier Framtaget av Läkemedelsverket i samarbete med Regionala Centra i Umeå, Stockholm, Linköping och Göteborg Materialet i denna e-utbildning är.
Download ReportTranscript Biverkningsrapportering Ett material för självstudier Framtaget av Läkemedelsverket i samarbete med Regionala Centra i Umeå, Stockholm, Linköping och Göteborg Materialet i denna e-utbildning är.
Biverkningsrapportering Ett material för självstudier Framtaget av Läkemedelsverket i samarbete med Regionala Centra i Umeå, Stockholm, Linköping och Göteborg Materialet i denna e-utbildning är framtaget av Läkemedelsverket och får användas i utbildningssyfte. Alla bilder lyder under upphovsrättslagen och får inte spridas eller kopieras. Har du frågor kontakta Enheten för läkemedelssäkerhet, Läkemedelsverket. [email protected] eller på telefon 018-17 46 00 Senast uppdaterad: 2015-05-22 Starta här Utbildningsmaterial Fall Biverkningsrapportering i praktiken Varför, vad, hur och vem? Fallbeskrivningar Gustav, 12 år Biverkningsövervakning Här får du ökad kunskap om biverkningsrapporteringens betydelse i säkerhetsarbetet kring läkemedel. Karin, 77 år Lagar och regler Här får du en inblick i de viktigaste regelverken som omfattar läkemedelssäkerhet. Bakgrund och historik Här kan du läsa om historiska händelser som ligger till grund för dagens säkerhetsövervakning. Hyponatremi, kan det drabba barn? Plåster kan också ge biverkningar. Bertil, 70 år EN rapport kan ändra produktresumén/FASS! Gösta, 65 år Finns det biverkningar som inte står i produktresumén/FASS? Beata, 84 år Kan osteonekros orsakas av läkemedel? Eva, 62 år Biologiskt läkemedel Biverkningsrapportering i praktiken I det här avsnittet går vi igenom: Tänk på att: Misstanke om biverkning räcker som grund för rapportering! • Varför ska jag rapportera en misstänkt biverkning? • Vad räknas som en biverkning? • Vem ska rapportera biverkningar? • Vad säger föreskrift LVFS 2012:14 om biverkningsrapportering? • Hur rapporterar jag en biverkning? • Säkerhetsövervakning av läkemedel • Läkemedel under utökad övervakning • Viktigt med tidig biverkningsrapportering Nästa Till huvudmeny Biverkningsrapportering i praktiken 1 av 11 Varför ska jag rapportera och vad leder det till? Biverkningsrapportering leder till ökad kunskap om läkemedel och kan även leda till direkta åtgärder. • Förändrad nytta/riskbedömning • Uppdaterad produktinformation • Begränsning av användningsområde • Kompletterande information till hälso- och sjukvården, t.ex. i form av nyhetsbrev eller brev till berörda förskrivare om hantering av nyupptäckta risker • Indragning av läkemedel Läs mer om exempel på åtgärder som föranletts av information från spontanrapportering av biverkningar. Bakåt Nästa HEM Biverkningsrapportering i praktiken 2 av 11 Vad räknas som en biverkning? ”en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel [...]” Utdrag ur Läkemedelsverkets föreskrift 2012:14 Genom EU-lagstiftningen har definitionen breddats och omfattar nu biverkningar efter all användning av ett läkemedel. • Tänk på att även biverkningar som uppstår vid användning utanför villkoren för godkännande ska rapporteras T.ex. vid off-label, överdos, felanvändning, missbruk och läkemedelshanteringsfel. Varav misstänkt tidigare okänd missbruksrisk, i sig själv är en biverkning. • Exponering i arbetet • Utebliven effekt • Kvalitetsdefekter och förfalskningar • Överföring av smitta via läkemedel Läs mer om: • Förfalskade läkemedel • Definition av begreppet allvarlig biverkning • Olika typer av biverkningar Bakåt Nästa HEM Biverkningsrapportering i praktiken 3 av 11 Vad säger föreskriften om biverkningsrapportering? Ur Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS 2012:14) om säkerhetsövervakning av humanläkemedel: 19§ ”Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras.” Rapporteringsskyldigheten åligger hälso- och sjukvårdens huvudman, vilket innebär att rapporteringen görs av följande yrkesgrupper: Läkare Tandläkare Sjuksköterskor Farmaceuter inom hälso- och sjukvård Läs mer om vad som händer med din biverkningsrapport! Veterinärer ska rapportera biverkningar för veterinärmedicinska läkemedel och Bakåt Nästa humanläkemedel i veterinärmedicinsk användning, enligt Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS 2012:15) om säkerhetsövervakning av läkemedel som används på djur. HEM Biverkningsrapportering i praktiken 4 av 11 Vad innebär LVFS 2012:14 i praktiken? Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvård har ansvar att rapportera biverkningar. Detta innebär i praktiken att denne har ansvar för att organisera verksamheten så att enskilda anställda ges förutsättningar att rapportera biverkningar. Enligt föreskriften ska samtliga misstänkta biverkningar rapporteras. Det är särskilt viktigt att rapportera allvarliga och/eller okända biverkningar eller de som tycks öka i frekvens. Man bör även vara extra observant på biverkningar av nya läkemedel. Biverkningsrapporterna, med personuppgifter om patient och sjukhistoria, är sekretessbelagda enligt samma principer som journaldata inom hälso- och sjukvården. Läkemedelsverket har rätt att be om ytterligare information och vårdgivaren är då skyldig att lämna ut den utan att patienten behöver tillfrågas. Bakåt Nästa HEM Biverkningsrapportering i praktiken 5 av 11 Alla kan rapportera biverkningar Patienter/konsumenter har möjlighet att biverkningsrapportera, både elektroniskt och via pappersblankett. Konsumentrapporter är av särskild vikt för rapporteringen av biverkningar i samband med användning av receptfria läkemedel. Det finns inget lagkrav att farmaceuter inom detaljhandeln ska rapportera, däremot rekommenderas de att rapportera misstänkta biverkningar. För insända personuppgifter krävs samtycke av patient/konsument. Foto: Läkemedelsenhet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Bakåt Nästa HEM Biverkningsrapportering i praktiken 6 av 11 Så här rapporterar du biverkningar I första hand ska du använda Läkemedelsverkets elektroniska rapporteringsformulär som nås via Läkemedelsverkets webbplats. Här hittar du allt du behöver veta om biverkningsrapportering: www.lakemedelsverket.se/rapportera Du kan även i undantagsfall använda en pappersblankett som du hittar på Läkemedelsverkets webbplats. Journalkopior och läkemedelslista kan med fördel bifogas. Bakåt Nästa HEM Biverkningsrapportering i praktiken 7 av 11 Obligatoriska uppgifter i biverkningsrapporten • Rapportörens kontaktinformation • Patientens namn, ålder och kön • Minst ett läkemedel som misstänks ha gett biverkningen • Biverkningsdiagnos/symtom • Förlopp och allvarlighetsgrad för biverkningen Genom att lämna ytterligare relevant information förbättras kvaliteten på rapporten. Bakåt Nästa HEM Biverkningsrapportering i praktiken 8 av 11 Exempel på hur man kan fylla i en rapport Bertils film här, förstorad så att den täcker hela rutan. Bakåt Nästa HEM Biverkningsrapportering i praktiken 9 av 11 Läkemedel under utökad övervakning Inom EU används en svart triangel för att identifiera de läkemedel som är föremål för utökad övervakning. Denna märkning omfattar: - Nya substanser - Biologiska läkemedel - Vissa andra läkemedel för vilka det finns ett särskilt behov att få in säkerhetsinformation Du hittar information om utökad övervakning i produktresumén, FASS-texten och bipacksedeln (inte på förpackningen). Källa: European Medicines Agency Läs mer om: Biverkningsinformation i produktresumeér Biologiska läkemedel Svarta triangeln (Läkemedelverkets webbplats) EMAs lista på läkemedel under utökad övervakning (EMAs webbplats) Bakåt Nästa HEM Biverkningsrapportering i praktiken 10 av 11 Viktigt med biverkningsrapportering Vid godkännande av nya läkemedel är främst de vanligaste biverkningarna kända. Kunskapen om mer ovanliga biverkningar är oftast begränsad. För att upptäcka de ovanliga biverkningarna krävs ett stort antal patienter som använder läkemedlet under längre tid, vilket inte är genomförbart inom ramen för kliniska prövningar. Att rapportera misstänkta biverkningar är därför av stor betydelse för att klargöra riskprofilen hos nya läkemedel när de kommit i bruk hos patienter. Nytta/risk Acceptabel nytta/risk Läkemedel A Denna period bör vara så kort som möjligt. Bra biverkningsrapportering främjar snabb utredning och därmed folkhälsan. Källa: Läkemedelsverket Läkemedel B Bakåt Tid HEM Biverkningsrapportering i praktiken 11 av 11 X Biverkningsavsnittet i produktresumén I produktresumén anges biverkningar efter hur vanligt förekommande de är och indelas i • mycket vanliga, >1/10 • vanliga, 1/10 – 1/100 • mindre vanliga, 1/100 – 1/1000 • sällsynta, 1/1000 – 1/10000 • mycket sällsynta, <1/10000 • ingen känd frekvens och kategoriseras vanligtvis utifrån organsystem. Stäng och återgå till huvudsida Vid produktens godkännande är biverkningsfrekvensen i produktresumén baserad på underlag från kliniska prövningar. Efter läkemedlet är godkänt för försäljning kan produktresumén uppdateras baserat på underlag från vidare kliniska prövningar och spontanrapportering av biverkningar. 1 av 1 X Definition av begreppet ”allvarlig läkemedelsbiverkning” Stäng och återgå till huvudsida En allvarlig biverkning är en biverkning som: • leder till döden • är livshotande • nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård • leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning • utgörs av en medfödd missbildning eller defekt • bedöms som övrig allvarlig medicinsk händelse* ref: 3 §, Läkemedelsverkets författningssamling , * EMA -GVP Module VI 1 av 1 X Biologiska läkemedel Stäng och återgå till huvudsida Ett biologiskt läkemedel är en produkt vars aktiva substans har producerats i eller renats fram ur material av biologiskt ursprung (levande celler eller vävnad). Vid rapportering av misstänkt biverkning av ett biologiskt läkemedel ska alltid batch-/lot-nummer anges. Foto: Klinisk farmakologi, Universitetssjukhuset i Linköping 1 av 1 X Förfalskade läkemedel Stäng och återgå till huvudsida Ett förfalskat läkemedel är en produkt som avser likna ett godkänt läkemedel och därför kan det finnas en risk att produkten kommer in i den legala försörjningskedjan, t.ex. via Internethandel. Förfalskade läkemedel kan till exempel innehålla ingredienser, inklusive aktiva substanser, som är av dålig kvalitet eller i fel dos. Förfalskade läkemedel kan även innehålla toxiska substanser. Läkemedelsförpackningar kan också vara medvetet manipulerade. På senare år har förfalskningar blivit mer sofistikerade och det ökar risken för att förfalskade läkemedel når patienter. Några exempel på fall av förfalskningar som upptäckts på bättre kontrollerade marknader enligt WHO:s arbetsgrupp IMPACT (International Medical Products Anti-Counterfeiting Taskforce): • I april 2007 utfärdade amerikanska FDA en varning för en förfalskad antiretrovirusmedicin. • Den holländska hälsovårdsinspektionen varnade 2006 konsumenterna för att köpa antiretrovirusmedicin på Internet, sedan förfalskade kapslar hittats i Nederländerna, innehållande laktos och c-vitamin, men inga aktiva substanser. • I Storbritannien beslagtog myndigheterna i början av 2006 5000 förpackningar med antiretrovirusmedicin. • I Storbritannien utfärdades 2006 en information om återkallande angående förfalskad atorvastatin. 1 av 1 X Biverkningar kan delas i olika typer Typ A Typ A-biverkningar har samband med den farmakologiska verkningsmekanismen. Dessa biverkningar är vanliga, dosberoende, förutsägbara och försvinner ofta efter dossänkning eller utsättande av läkemedlet. Typ B Typ B-biverkningar kan vara av immunoallergisk typ, pseudoallergiska eller metabolitutlösta. Typ B-biverkningar är i allmänhet inte dosberoende och kan oftast inte förutsägas, men vissa individer kan vara predisponerade (till exempel utifrån vävnadstyp). När en immunologisk mekanism är involverad kan det innebära att reaktionen fortgår eller till och med förvärras efter utsättning av läkemedlet. Stäng och återgå till huvudsida Exempel typ A: • Bradykardi (betablockerare) • Hypoglykemi (insulin) • Ökad blödningsbenägenhet (warfarin) Exempel typ B: • Anafylaxi (penicillin) • Hemolytisk anemi (vissa antibiotika) • Stevens-Johnson syndrom (antiepileptika) Läs mer om biverkningar i Läkemedelsboken Nästa 1 av 4 X Interaktioner kan leda till biverkningar Stäng och återgå till huvudsida En interaktion innebär att läkemedel (alt. läkemedel och födoämne) som kombineras påverkar varandras effekt. Resultatet kan vara en kraftigare eller en mindre effekt än förväntat, eller en helt annan effekt än den förväntade. Farmakodynamiska interaktioner • Resulterar i en oförväntad effekt på grund av att läkemedel med likadan eller motsatt farmakologisk effekt kombineras Farmakokinetiska interaktioner • Leder till en oförväntad effekt på grund av att läkemedlen påverkar varandras omsättning i kroppen (främst via absorption, metabolism och utsöndring) Bakåt Nästa 2 av 4 X Stäng och återgå till huvudsida Interaktioner kan klassificeras enligt nedan: Klinisk betydelse Dokumentation A. Interaktionen saknar klinisk betydelse. 0. Data från studier av andra läkemedel med liknande egenskaper. B. Interaktionens kliniska betydelse är okänd och/eller varierar. 1. Data från ofullständiga fallrapporter och/eller in vitro-studier C. Kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras med till exempel dosjustering. 2. Data från väldokumenterade fallrapporter D. Kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas. Se även Sfinx interaktioner på www.janusinfo.se (Stockholms läns landsting) 3. Data från studier på friska försökspersoner och/eller pilotstudier på patienter 4. Data från kontrollerade studier på relevant patientpopulation T.ex. är ASA + warfarin en interaktion som klassas som D4 – dvs. både kliniskt betydelsefull (D) och väl dokumenterad (4) Bakåt Nästa 3 av 4 X Alla organsystem/funktioner kan drabbas av biverkningar Stäng och återgå till huvudsida Foto: Shutterstock Misstänkta läkemedelsbiverkningar är en möjlig differentialdiagnos Bakåt 4 av 4 X Åtgärd föranledd av biverkningsrapportering Stäng och återgå till huvudsida Cisaprid 1988 godkändes cisaprid vid motilitetsstörningar i mag-tarmkanalen. Runt år 2000 uppmärksammades allvarliga hjärtbiverkningar (arytmier). Totalt fanns då 386 rapporter, varav 125 dödsfall rapporterat (i Sverige 58 fall, varav 3 dödsfall). Ett extra observandum var att cisaprid metaboliseras via enzymet CYP3A4, vilket gjorde att vissa andra läkemedel som hämmade detta enzym gav ökade koncentrationer av cisaprid och ytterligare ökad risk för biverkningar. Läkemedelsmyndigheterna inledde en utredning om säkerheten. 2001 beslutade Läkemedelsverket om ändringar i produktresumén i avvaktan på utredningens resultat. Ändringen innebar inskränkning till användning endast vid svåra besvär samt understrykande av vikten av en omfattande värdering av patientens hjärtfunktion. Läkemedlet drogs in tillfälligt 2002 och avregistrerades 2003. Bakåt Nästa Läkemedelsverket. Nyhetsbrev 2001-11-30 1 av 5 X Stäng och återgå till huvudsida Åtgärd föranledd av biverkningsrapportering Nefazodon Det antidepressiva läkemedlet nefazodon fanns sedan 1995 på den svenska marknaden. Läkemedelsverket informerade vid flera tillfällen om risken för allvarlig leverskada efter att ett flertal biverkningsrapporter inkommit. Totalt 23 rapporter inkom till Läkemedelsverkets biverkningsregister under tiden 1996 – 2002 avseende leverbiverkningar av nefazodon. Krav ställdes på uppföljning av leverstatus. I samband med proceduren för förnyat godkännande värderades läkemedlets risk/nyttabalans på nytt. Denna värdering inkluderade en uppdatering av biverkningssituationen och resulterade i krav från Läkemedelsverket att patienternas leverstatus skulle följas vid behandling. Företaget valde då att från årsskiftet 2002 – 2003 dra tillbaka läkemedlet från den svenska marknaden. Information från Läkemedelsverket. Årgång 14, nr 1, februari 2003 Bakåt Nästa 2 av 5 X Stäng och återgå till huvudsida Åtgärd föranledd av biverkningsrapportering Rimonabant Antiobesitasläkemedel, godkänt 2006. I samband med godkännandet infördes varningar i produktinformationen med avseende på psykiska biverkningar, främst depression. Det visade sig inte vara möjligt att före behandling identifiera de patienter som löpte ökad risk för psykiska biverkningar. Det fanns också indikationer på att psykiska biverkningar var vanligare i klinisk användning jämfört med förekomsten i de läkemedelsstudier som låg till grund för godkännandet. Ytterligare restriktioner infördes i produktinformationen. I oktober 2008 återkallades försäljningstillståndet för rimonabant. Vid tiden för indragningen hade det inkommit 82 biverkningsrapporter, varav 69 med psykiska biverkningar, till Läkemedelsverkets biverkningsregister. Bakåt Nästa Läkemedelsverket. Nyhetsbrev 2008-10-23 3 av 5 X Åtgärd föranledd av biverkningsrapportering Stäng och återgå till huvudsida Pandemrix och narkolepsi • Pandemrix gavs till ungefär 60 % av Sveriges befolkning under hösten och vintern 2009 – 2010. Under sommaren 2010 observerades de första fallen av narkolepsi som en misstänkt biverkning av vaccinet. • Till och med september 2010 hade 81 fall av narkolepsi efter vaccination med Pandemrix rapporterats från sjukvården inom hela EU. De flesta fallen är rapporterade från Sverige och Finland med 34 respektive 30 rapporter. • Ett tydligt samband mellan vaccinet och narkolepsi kunde bekräftas i en omfattande registerstudie, men inga samband med andra sjukdomstillstånd kunde påvisas. Resultatet publicerades i maj 2013. • Uppföljning av patienter med narkolepsi i kvalitetsregistret för neurologiska sjukdomar behövs för kunskap om sjukdomen och dess behandling. Bakåt Nästa 4 av 5 X Åtgärd föranledd av biverkningsrapportering Stäng och återgå till huvudsida Heparinpreparat • Vid tillverkning av heparin tillsattes översulfaterat heparin från annan råvara än den godkända. Detta gick inte att upptäcka i de vanliga farmakopétesterna. • Under 2008 rapporterades biverkningar i form av hypotension och allergiska reaktioner i samband med denna heparinbehandling. • Även dödsfall rapporterades - framför allt i USA. • Läkemedelverkets laboratorium kunde identifiera föroreningen vilket resulterade i att preparat drogs in. • Farmakopékraven har därefter justerats så att den icke godkända råvaran ska gå att upptäcka. Bakåt HEM 5 av 5 X Svenska biverkningsrapporter från vårdpersonal och allmänhet Biverkningsrapporter Allvarliga biverkningsrapporter skickas till EMA* från läkemedelsmyndigheter i alla EU-länder Stäng och återgå till huvudsida Biverkningsrapporter skickas från Läkemedelsverket till EMA* Eudravigilance (EMA*) Läkemedelsföretagen skickar och tar emot biverkningsrapporter om egna läkemedel Företag EMA*, de nationella myndigheterna inom EU och läkemedelsföretagen kan, efter signalspaning och utredning, initiera ändringar i produktinformation eller indragningar av läkemedel Läkemedelsföretagen uppdaterar sedan produktinformationen *EMA – European Medicines Agency 1 av 1 Bakgrund och historik Här vill vi att du ska få en inblick i bakgrunden till dagens säkerhetsövervakning av läkemedel. I det här avsnittet går vi igenom: • Neurosedynkatastrofen (talidomid) – startskottet för det moderna säkerhetsarbetet • Skadeverkningar av talidomid uppmärksammas • Läkemedelskontroll vid tiden för neurosedynkatastrofen Nästa Till huvudmeny Bakgrund och historik 1 av 6 Neurosedynkatastrofen – startskottet för det moderna säkerhetsarbetet I en annons oktober 1961 skrev brittiska licenstillverkaren om talidomid (Neurosedyn): ”… kan ges med fullständig säkerhet till gravida kvinnor och ammande mödrar utan att detta resulterar i skadeverkningar på vare sig modern eller barnet [...]” Foto: Per Ottander Företaget Chemie Grünenthal började marknadsföra talidomid 1956. 1959 blev det godkänt i Sverige och tillverkades och såldes av Astra. Dr Francis O Kelsey, FDA, krävde vidare studier inför godkännande. Talidomid godkändes aldrig i USA. Bakåt Nästa HEM Bakgrund och historik 2 av 6 Skadeverkningar av talidomid uppmärksammas Enligt bipacksedeln var talidomid lämpligt vid ett stort antal indikationer, t.ex. irritabilitet, dålig koncentrationsförmåga, scenskräck, för tidig sädesavgång, menstruella spänningar, klimakteriebesvär, examinationsrädsla, funktionella gall- och magproblem, febrila infektionssjukdomar, mild depression, ångest, förhöjd sköldkörtelverksamhet samt tuberkulos. • • • Under 1961 började starka misstankar om talidomid-preparatens fosterskadande effekter inrapporteras från flera håll i världen. Dr McBride i Australien uppmärksammade 6 fall med extremitetsskadade barn där mödrarna tagit talidomid. Han kontaktade företaget, men utan respons, och skrev en artikel i Lancet 1961. Dr Lentz i Västtyskland hade sett liknande fall och varnade företaget och kollegor. Om jag vore läkare, skulle jag inte skriva ut Contergan*. Mina herrar, jag varnar er... jag vill inte upprepa vad jag sagt tidigare, men jag anar stora faror ..." Dr Lentz, Västtyskland, 1961 *Handelsnamn för talidomid Bakåt Nästa HEM Bakgrund och historik 3 av 6 Talidomid dras tillbaka • 1961 drogs talidomid tillbaka från marknaden • Medicinalstyrelsen bad initialt pressen att inte skriva om det för att ”inte oroa i onödan” • Allmänheten varnades i en artikel i februari 1962 • Talidomid såldes i 46 länder under 52 olika namn • Antal talidomidskadade och överlevande barn i världen beräknades till 10 000 och 107 i Sverige Talidomid idag Talidomid godkändes åter i Sverige 2008, då på indikation multipelt myelom. Av produktresumén framgår tydliga varningar angående teratogena effekter; Talidomid får aldrig användas av kvinnor som är gravida eller av kvinnor som kan komma att bli gravida, om inte alla kriterier i ett graviditetspreventionsprogram är uppfyllda. Kriterierna gäller även för manliga patienter. Foto: Per Ottander Bakåt Nästa HEM Bakgrund och historik 4 av 6 Läkemedelskontroll vid tiden för neurosedynkatastrofen Läkemedel skulle, enligt kungörelsen angående handel med farmaceutiska specialiteter (1934:306), registreras av dåvarande Medicinalstyrelsen innan de fick försäljas. Dessutom förekom försäljning av vissa läkemedel enligt ett särskilt licensförfarande för särskilda behov. Ett läkemedel som väntade på registrering fick som regel börja säljas tillsvidare via Medicinalstyrelsens frilista. Denna tillfälliga registrering godkändes ofta utan någon förhandskontroll av läkemedlet. Frilistningen motiverades med att det var mycket tidskrävande att få full klarhet i ett läkemedels medicinska värde och toxicitetsförhållanden. Bakåt Justitiekanslerns utlåtande angående neurosedynkatastrofen, Beslutsdatum 2003-04 30, Diarienummer 3195-02-90 Nästa HEM Bakgrund och historik 5 av 6 Läkemedelskontroll vid tiden för neurosedynkatastrofen Vid Medicinalstyrelsen föregicks den slutgiltiga registreringen av en obligatorisk analytisk kemisk kontroll för att fastställa läkemedlets sammansättning. En granskning skedde sedan hos SFL (Statens Farmaceutiska Laboratorium) rörande bl.a. läkemedlets medicinska och farmaceutiska ändamålsenlighet, akuta toxiska effekter hos försöksdjur och/eller människor, deklaration, reklam och pris. Yttrande från Specialitetsnämnden inhämtades före slutgiltigt beslut togs om registrering. Sammantaget var kraven på registreringsstudier mycket undermåliga med dagens mått mätt. Skadliga biverkningar övervakades via s.k. efterkontroll, vilket kunde föranleda återkallelse av registreringen. Efterkontrollerna skedde med cirka 5 års mellanrum eller mer. Bakåt Justitiekanslerns utlåtande angående neurosedynkatastrofen, Beslutsdatum 2003-04 30, Diarienummer 3195-02-90 HEM Bakgrund och historik 6 av 6 Biverkningsövervakning Med det här momentet vill vi att du ska få en ökad kunskap kring biverkningsrapporteringens betydelse i säkerhetsarbetet kring läkemedel. I det här avsnittet går vi igenom: • Farmakovigilansbegreppet • Biverkningsinformation i produktresumén • 3-regeln för att hitta rätt frekvens • Säkerhetsövervakning av godkända läkemedel • Fördelar och nackdelar med spontanrapportering Nästa Till huvudmeny Biverkningsövervakning 1 av 7 Farmakovigilans Den vetenskap och de aktiviteter som relaterar till att upptäcka, utvärdera, förstå och förhindra biverkningar av läkemedel samt alla andra läkemedelsrelaterade problem Definition enligt WHO Bakåt Nästa HEM Biverkningsövervakning 2 av 7 Säkerhetsövervakning av läkemedel Före godkännande Efter godkännande - Övervakning via kliniska prövningar - Övervakning via spontanrapportering vid klinisk användning - Övervakning via fortsatta kliniska prövningar och andra studier Godkännande av ett läkemedel Bakåt Nästa HEM Biverkningsövervakning 3 av 7 Biverkningsavsnittet i produktresumén I produktresumén anges biverkningar efter hur vanligt förekommande de är och indelas i • mycket vanliga, >1/ 10 • vanliga, 1/ 10 – 1/ 100 • mindre vanliga, 1/ 100 – 1/ 1 000 • sällsynta, 1/ 1 000 – 1/ 10 000 • mycket sällsynta, <1/ 10 000 • ingen känd frekvens och kategoriseras vanligtvis utifrån organsystem. Vid produktens godkännande är biverkningsfrekvensen i produktresumén baserad på underlag från kliniska prövningar. Efter läkemedlet är godkänt för försäljning kan produktresumén uppdateras baserat på underlag från ytterligare kliniska prövningar och spontanrapportering av biverkningar. Bakåt Nästa HEM Biverkningsövervakning 4 av 7 3-regeln för att hitta rätt frekvens För att med 95% sannolikhet kunna hitta en biverkning som förekommer i en viss frekvens (t.ex. 1 av 10) måste studier göras på tre gånger så många människor som talet i nämnaren. Sann frekvens 1/10 1/100 1/1000 = Studiegrupp ca 30 personer ca 300 personer ca 3000 personer Bakåt Nästa HEM Biverkningsövervakning 5 av 7 Bakåt Källa: Läkemedelsverket Nästa HEM Biverkningsövervakning 6 av 7 Fördelar och nackdelar med spontanrapportering Fördelar Nackdelar • • Endast en mindre andel av alla biverkningar rapporteras • Rapporten kan innehålla begränsad information om det enskilda fallet vilket försvårar bedömningen • Selektiv rapportering • Svårt att skatta biverkningsfrekvens • Genererar ofta biverkningssignaler före andra källor Omfattar alla läkemedel efter godkännande, under hela deras livscykel • Omfattar alla som använder läkemedlet (även de som inte ingår i kliniska studier, t. ex. äldre, gravida, barn, multisjuka, patienter med flera läkemedel) • Möjlighet till särskild övervakning • Relativt billigt och enkelt system Bakåt Foto: Shutterstock HEM Biverkningsövervakning 7 av 7 Lagar och regler Efter det här momentet vill vi att du ska ha fått en inblick i de viktigaste regelverken som omfattar läkemedelssäkerhet. I detta avsnitt går vi igenom: • Lagar och regler om biverkningsrapportering • EU-förordningar och direktiv • Myndigheter som ansvarar för övervakningen • European Medicines Agency (EMA) • Good Pharmacovigilance Practice (GVP) Nästa Till huvudmeny Lagar och regler 1 av 6 Lagar och regler om biverkningsrapportering Säkerhetsövervakning inom EU innefattar många olika ansvariga aktörer: den europeiska läkemedelsmyndigheten (European Medicines Agency, EMA) som samordnar, de nationella läkemedelsmyndigheterna i EUs medlemsstater, Europeiska kommissionen, hälso- och sjukvårdspersonal, patienter och läkemedelsföretag. Förutom bestämmelser i nationella författningar som genomför EU-direktiv i svensk rätt, finns också EU-förordningar. Nationella lagar och regler kring biverkningsrapportering Läkemedelslagen (1992:859) Läkemedelsförordningen (2006:272)* Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS 2012:14) Lagen om medicintekniska produkter (1993:584) Biverkningsrapporteringen i EU Förordning (EG) nr 726/2004 Direktiv 2001/83/EG Bakåt * Genomför Direktiv 2001/83/EG:s bestämmelser om säkerhetsövervakning Nästa HEM Lagar och regler 2 av 6 EU-förordningar och direktiv EU-förordningar är bindande och direkt tillämpliga i Sverige och övriga medlemsländer precis som nationell lagstiftning. De skall alltså inte överföras till nationell rätt utan gälla i sin ursprungliga form. Inom läkemedelsområdet finns en rad förordningar som reglerar exempelvis biverkningsrapportering, villkoren för ett godkännande för försäljning av humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel och vad som gäller för den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. EU-direktiv är inte direkt gällande utan måste införlivas i svensk rätt för att ha verkan. Ibland uppfyller medlemsstaten redan de krav som ställs i ett direktiv och då behöver inga åtgärder vidtas. I andra fall måste medlemsstaten genomföra direktivet inom en bestämd tid. Genomförandet av direktivet innebär att medlemsstaten lagstiftar, utfärdar författningar eller på annat sätt ser till att direktivet genomförs i nationell rätt. Bakåt Nästa HEM Lagar och regler 3 av 6 Myndigheter som ansvarar för övervakningen Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se Läkemedelsverket är en statlig myndighet under Socialdepartementet och har som uppdrag att främja den svenska folk- och djurhälsan. Målsättningen är att den enskilde patienten och hälso- och sjukvården ska få tillgång till säkra och effektiva läkemedel. Dessa ska vara av god kvalitet, med positiv nytta/riskbalans och ska användas på ett ändamålsenligt och kostnadseffektivt sätt. European Medicines Agency (EMA) www.ema.europa.eu/ema Det huvudsakliga ansvaret för EMA är att skydda och främja folk- och djurhälsan i Europa genom utvärdering och övervakning av läkemedel för människor och djur. EMA ansvarar för koordinering av EUs säkerhetsövervakning av läkemedel, också kallat “farmakovigilanssystem”. EMA har genom EUs nätverk en kontinuerlig övervakning och kan agera om nytta-riskbalansen har ändrats sedan läkemedlet godkändes. Bakåt Nästa HEM Lagar och regler 4 av 6 European Medicines Agency (EMA) EMA har vetenskapliga kommittéer som gör bedömningar på en vetenskaplig grund. Medlemmarna i dessa kommittéer är utvalda av respektive medlemsstats läkemedelsmyndighet. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Kommittén för humanläkemedel (CHMP) är EMAs vetenskapliga kommitté som bland annat ansvarar för att ta fram förslag på EU-gemensamma beslut om centralt godkända humanläkemedel, t.ex. nya godkännanden eller ändrade indikationer. De formella besluten fattas av EU-kommissionen. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) EMAs kommitté för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel. PRAC ger rekommendationer i frågor om läkemedelssäkerhet till CHMP respektive CMDh. The Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) Kommittén granskar frågor som rör godkännande för försäljning och säkerhet (när PRAC har lämnat en rekommendation) av humanläkemedel som är godkända via annan procedur än den centrala. Bakåt Nästa HEM Lagar och regler 5 av 6 Good Pharmacovigilance Practice (GVP) GVP VI (EMA/873138/2011) – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products GVP är riktlinjer upprättade för att underlätta säkerhets- och övervakningsarbetet (farmakovigilans) i den europeiska unionen. GVP vänder sig till läkemedelsföretag med marknadsföringstillstånd (MAH), den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) samt till läkemedelsmyndigheterna i de europeiska medlemsstaterna. Dessa riktlinjer omfattar såväl centralt som nationellt godkända läkemedel. Bakåt HEM Lagar och regler 6 av 6 Fallbeskrivningar Gustav, 12 år Hyponatremi, kan det drabba barn? Karin, 77 år Plåster kan också ge biverkningar. Bertil, 70 år EN rapport kan ändra produktresumén/FASS! Gösta, 65 år Finns det biverkningar som inte står i produktresumén/FASS? Beata, 84 år Kan osteonekros orsakas av läkemedel? Eva, 62 år Biologiskt läkemedel. Nästa Till huvudmeny Fallbeskrivningar 1 av 20 Gustav 12 år Gustav har benign barnepilepsi. Han har varit krampfri under en längre tid och årliga kontroller av blodstatus, elektrolyter och leverprover har varit normala under denna period. Aktuell medicinering: oxkarbazepin. En dag insjuknade Gustav plötsligt med två på varandra följande generaliserade toniskkloniska krampanfall. Provtagning visade hyponatremi på 125 mmol/L (ref. 137-145). Han substituerades med natrium. Oxkarbazepin sattes ut och ersattes med valproinsyra. Han fick därefter inga ytterligare kramper. Händelsen ledde till 3 dygns sjukhusvistelse. Kan detta vara en biverkning? Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 2 av 20 Gustav 12 år Kan detta vara en biverkning? Svar: JA Information i produktresumén för oxkarbazepin: Hyponatremi – vanlig biverkning Hyponatremi associerad med symtom i form av kramper – mycket sällsynt Ska händelsen rapporteras som biverkning? Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 3 av 20 Gustav 12 år Ska händelsen rapporteras som biverkning? Svar: Ja Händelsen är en misstänkt biverkning relaterad till oxkarbazepinbehandling och ska därför rapporteras. Händelsen klassas som en allvarlig biverkning då den lett till sjukhusvård. Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 4 av 20 Karin 77 år Karin behandlas med fentanylplåster (50 ug/h) för svår ryggsmärta. I samband med en semesterresa somnade hon i solen. På grund av den upphettade huden ökade förmodligen upptaget och därmed koncentrationen av fentanyl. Karin hamnade i koma. Efter sex timmar hittades hon och fördes i ambulans till sjukhus där hon fick upprepade doser av naloxon. Hon vårdades i respirator i två dygn. Karin fick kraftiga brännskador i huden som krävde sjukhusvård (se bild). J Med Case Rep. 2012 Jul 26;6:220. doi: 10.1186/1752-1947-6-220. Life-threatening coma and full-thickness sunburn in a patient treated with transdermal fentanyl patches: a case report. Sindali K, Sherry K, Sen S, Dheansa B. Kan detta vara en biverkning? Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 5 av 20 Karin 77 år Kan detta vara en biverkning? Svar: JA Information i produktresumén för fentanyl plåster: ”Patienter med feber/yttre värme: En farmakokinetisk modell tyder på att fentanylkoncentrationerna i serum kan öka med omkring en tredjedel om temperaturen i huden stiger till 40°C. Därför bör patienter som utvecklar feber observeras för opioidbiverkningar och dosen av fentanyldepotplåstret justeras vid behov. Det finns en risk för temperaturberoende ökningar av fentanylfrisättning från plåstret, vilket kan leda till möjlig överdosering och dödsfall.” Ska händelsen rapporteras som biverkning? Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 6 av 20 Karin 77 år Ska händelsen rapporteras som biverkning? Svar: JA Händelsen är en misstänkt allvarlig biverkning relaterad till fentanylbehandling i kombination med förhöjd temperatur och ska därför rapporteras. Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 7 av 20 Bertil 70 år Bertil behandlades med rivastigmin plåster på grund av demens. Aktuell medicinering: rivastigmin plåster 9.5 mg/24h. Han fick hjälp med sin medicinering av hemtjänsten. Till följd av ett missförstånd applicerades 6 plåster på olika ställen samma dag. Dagen därpå fick han ytterligare 6 nya plåster. Han blev illamående och kräktes och fick därefter förhöjt kreatinin och njursvikt. Bertil avled. Dödsorsaken bedömdes vara njursvikt till följd av intorkning på grund av kräkningar. Kan detta vara en biverkning? Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 8 av 20 Bertil 70 år Kan detta vara en biverkning? Svar: JA Otydlig bipacksedel kan leda till felbehandling Information i produktresumén för rivastigmin plåster: Illamående, kräkningar – vanliga biverkningar Dehydrering – mindre vanlig Den dåvarande bipackssedeln gjorde det möjligt att missförstå doseringen. Detta ledde till en överdos på grund av felbehandling. Ska detta rapporteras? Curr Drug Saf 2012 Feb;7(1):30-2.A fatal outcome after unintentional overdosing of rivastigmine patches. Lövborg H, Jönsson Ak, Hägg S. Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 9 av 20 Bertil 70 år ”Om du redan använder plåster, tar du bort det du har på Ska detta rapporteras? Svar: JA dig innan du sätter på ett nytt. Om du har flera plåster samtidigt fästade på kroppen kan du få en alltför hög dos av läkemedlet, vilket potentiellt kan vara farligt. Fäst endast ett plåster per dag på endast ett av följande ställen som visas i följande diagram: Både överdos och felbehandling räknas som biverkning och ska därför rapporteras. • • vänster överarm eller höger överarm vänster eller höger sida av övre delen av bröstkorgen (undvik själva brösten) • vänster eller höger sida av övre delen av ryggen • vänster eller höger sida av nedre delen av ryggen” Som en konsekvens av att denna händelse rapporterades ändrades text och bild i bipacksedeln. Källa: bipacksedel rivastigmin plåster Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 10 av 20 Gösta 65 år Gösta är en lätt överviktig, 65-årig man. Han har sedan tidigare problem med oro och ångest samt smärta i nacke och rygg. Till och från har han även orolig mage och lite jobbigt att andas. Han är utredd för både astma och hjärtsjukdom utan att man funnit någon patologi. Gösta söker vårdcentralen för en segdragen bronkit. Han upplever att det är tungt att andas och får utskrivet terbutalin mot besvären. Aktuella mediciner: citalopram, omeprazol, terbutalin Aktuella mediciner vid behov: diazepam, paracetamol, naproxen, kodein/paracetamol En vecka senare söker Gösta vårdcentralen på nytt. Han är fortfarande lätt obstruktiv och det har dessutom tillkommit en diffus hudrodnad på benen och buken. En biopsi tas som visar kronisk inflammation i affekterade hudområden, med infiltration av granulocyter runt blodkärl samt extravasation av erytrocyter. Tecken till vaskulit. Kan detta vara en biverkning? Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 11 av 20 Gösta 65 år Är detta en biverkning? Svar: JA Trots att vaskulit inte nämns som en känd biverkning av terbutalin i produktresumén, kan man i och med tidssambandet misstänka att vaskuliten är en biverkning till terbutalin. Hypersensitivitetsvaskulit finns beskrivet i litteraturen hos en patient efter sex dagars behandling med terbutalin. Enat R, Katz R, Munichor M, et al: Hypersensitivity vasculitis induced by terbutaline sulfate. Ann Allergy 1988; 61:275-276. Eftersom händelsen är en misstänkt biverkning relaterad till terbutalinbehandling ska den rapporteras. Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 12 av 20 Gösta 65 år Ett år senare kommer Gösta på återbesök till sin vårdcentral. Där uppmäts ett förhöjt fasteglukos på 13,5 mmol/L samt HbA1C på 50 mmol/mol. Han får diagnosen diabetes typ 2. Gösta informeras om livsstilsåtgärder och man startar behandling med metformin. Vid återbesöket en månad senare ökar man metformindosen samt sätter in simvastatin på grund av förhöjda blodfetter. Aktuella mediciner: citalopram, omeprazol, terbutalin, metformin, simvastatin Aktuella mediciner vid behov: diazepam, paracetamol, naproxen, kodein/paracetamol En månad efter det senaste besöket på vårdcentralen söker Gösta akut på grund av magsmärta. Han har haft ökande magbesvär den senaste månaden och under de sista dagarna har även hans muskelsmärta förvärrats, framförallt över låren. Inga förändrade avföringsvanor. Under besöket framkommer det också att Gösta nyligen genomgått en skilsmässa. Vid undersökningen noteras att Gösta är diffust ömmande över hela buken. Han är också stel i nacke och rygg samt spänd i muskulaturen i benen. Ingen muskelsvaghet. Bakåt Nästa Kan detta vara en eller flera biverkningar? HEM Fallbeskrivningar 13 av 20 Gösta 65 år Kan detta vara en eller flera biverkningar? Svar: JA Göstas förvärrade buk- och muskelsmärta kan bero på: • • • • • Metformin. Enligt produktresumén för metformin är gastrointestinala symtom en mycket vanlig biverkning. Simvastatin. Enligt produktresumén för simvastatin är muskelsmärta och rhabdomyolys sällsynta biverkningar. Akut buk. Stress/sorg i samband med skilsmässan. Göstas tidigare symtom, som nu förvärrats tillfälligt. Eftersom det föreligger misstanke om att det rör sig om en/flera biverkningar så ska detta rapporteras. Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 14 av 20 Beata 84 år Beata har välskötta tänder, men sökte nyligen tandläkare för besvär (värk) i underkäken. Röntgen visade en destruktion i käkbenet som behandlades med antibiotika och senare extraherades en påverkad tand i området. Besvären fortsatte och det påverkade området läkte inte ut. Kliniskt bedömt som en ”oläkt” alveol. Bilden visas med tillåtelse av tandläkare Larsson Wexell Efter några månader avlägsnades även distala roten på en närliggande tand, dock utan förbättring. Det konstaterades senare att hela den mesiala roten var engagerad i destruktionen. Antibiotika återinsattes, den mesiala roten avlägsnades och benblottan var nu mer omfattande. Hon behandlas för Polymyalgia rheumatica, hypertoni och osteoporos. Aktuella mediciner: alendronsyra veckotablett 70 mg/vecka (senaste 5 åren), metoprolol, folsyra, cyanokobalamin, prednisolon (5 mg/dag), amilorid/hydroklortiazid, acetylsalicylsyra, zopiklon samt kalciumkarbonat/vitamin D3. Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 15 av 20 Beata 84 år Kan detta vara en biverkning? Svar: JA Information i produktresumén för alendronat: Osteonekros i käken – sällsynt biverkning ”Osteonekros i käken, som vanligtvis sätts i samband med tandutdragning och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit) har rapporterats hos cancerpatienter som fått läkemedelsbehandling med bisfosfonater, främst givet intravenöst. Många av patienterna hade också fått behandling med cytostatika och kortikosteroider. Osteonekros i käken har även rapporterats hos patienter med osteoporos som fått orala bisfosfonater.” Ska händelsen rapporteras som biverkning? Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 16 av 20 Beata 84 år Ska händelsen rapporteras som biverkning? Svar: JA Händelsen är en misstänkt biverkning relaterad till bisfosfonatbehandling, eventuellt i kombination med prednisolon, och ska därför rapporteras. Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 17 av 20 Eva 62 år Eva har sedan 20 år tillbaka en svårbehandlad reumatoid artrit. För ett år sedan påbörjade hon behandling med golimumab. Denna behandling har fungerat väl med förbättring i lederna. Efter en vecka med förkylning, besvärlig hosta och tungt i bröstet sökte hon på vårdcentralen. Hon fick antibiotika mot misstänkt lunginflammation. Trots behandlingen försämrades Eva och sökte på akutmottagningen. Hon blev snabbt försämrad och överflyttades till IVA. Behandlingen med golimumab sattes ut. Hon lades i respirator och fick behandling med cefotaxim och moxifloxacin. Då odlingssvar från trakealsekret visade växt av pseudomonas ändrades behandlingen till meropenem och tobramycin. Eva förbättrades långsamt och kunde efter några veckor lämna sjukhuset. Kan detta vara en biverkning? Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 18 av 20 Eva 62 år Kan detta vara en biverkning? Svar: JA Information i produktresumén för golimumab: Bakteriella infektioner, nedre luftvägsinfektion (såsom t.ex. pneumoni) – vanlig biverkning Ska händelsen rapporteras som biverkning? Bakåt Nästa HEM Fallbeskrivningar 19 av 20 Eva 62 år Ska händelsen rapporteras som biverkning? Svar: JA Händelsen är en misstänkt allvarlig biverkning relaterad till behandling med golimumab. Tänk på att detta är ett biologiskt läkemedel och därför ska batch/lotnummer för preparatet inkluderas i rapporten. Bakåt HEM Fallbeskrivningar 20 av 20 Detta utbildningsmaterial är framtaget av: Läkemedelsverket Asker-Hagelberg Charlotte, Verksamhetsstrateg GD-stab Berggren Anna-Lena, Gruppchef Signalgruppen, Läkemedelssäkerhet Hallberg Ebba, Gruppchef Biverkningsgruppen, Läkemedelssäkerhet Heed Gertrud, Verksjurist, Rättsenheten Jansson Kerstin, Enhetschef Läkemedelssäkerhet Lundström Marie, Gruppchef Biverkningsgruppen, Läkemedelssäkerhet Skogfeldt Linda, Webstrateg, Kommunikationsenheten Regionala centra Bäckström Martin, RC Umeå Jacobsson Ingela, RC Linköping Johansson Marie-Louise RC Göteborg Mejyr Stefan, RC Stockholm