Transcript Trabajo publicado en www.ilustrados.com La mayor Comunidad de difusión del conocimiento Organización de los servicios de Salud en Genética en Cuba Dra.

Trabajo publicado en www.ilustrados.com
La mayor Comunidad de difusión del conocimiento
Organización de los servicios
de Salud en Genética en Cuba
Dra. Mabel Domínguez Mena
Dra. Maria Esther Santana HernándezDra Dione Justo Sanchez
Dr. Carlor Rafael Carrillo Martinez
[email protected]
CENTRO DE DESARROLLO MUNICIPAL DE LA
GENÉTICA
2005
Es importante que usted conozca que la
actividad de la Genética Medica en Cuba,
iniciada como especialidad después de 1959,
se revitalizó a mediados de la década de los
80, con la formulación del Programa Cubano
para la Prevención de Malformaciones
Congénitas y Enfermedades Hereditarias y la
extensión de servicios de Genética Clínica a
todas las provincias del país .
PROGRAMAS DE GENÉTICA :
Programa de prevención de la anemia por
hematíes falciformes.
• Programa de alfafetoproteína en suero
materno.
• Diagnóstico de malformaciones por
ultrasonido.
• Programa de diagnóstico prenatal
cromosómico por AEM.
• Programa de detección precoz de la
fenilcetonuria.
• Programa de detección de cardiopatÍas
congénitas.
PROGRAMA DE DIAGNÓSTICO PRENATAL DE
ANEMIA POR HEMATÍES FALCIFORMES.
La Hb A: está constituida por dos cadenas  y dos .
Las cadenas  están formadas por 141 aminoácidos
(aa) y están codificadas por un par de genes
estructurales localizados en el cromosoma 16, por lo que
en individuos diploides existen cuatro copias de genes
.
Las cadenas  están formadas por 146 aa y están
codificadas por un gen estructural ligado al cromosoma
11 por lo que en total hay dos copias de este gen.
Precisamente en este último gen es donde se localiza la
mutación responsable de la sicklemia o anemia por
hematies falciformes.
Existen mutaciones que provocan una sustitución
de un aa por otro en la cadena polipeptídica y la
repercusión fenotípica de este cambio depende
en gran medida de la importancia funcional de
dicho aa en el polipéptido y de las propiedades
químicas del nuevo aa.
Precisamente un ejemplo de este tipo de cambio
en el DNA es el que ocurre en la sicklemia, donde
en la segunda posición del sexto codón del gen
de las cadenas  se sustituye la adenina por una
timina, lo que genera que en el RNAm en vez del
codón que codifica el ácido glutámico, codifica
valina y da lugar a la Hb S y en la HbC en la mismo
codon se cambia guanina por adenina y se genera
Lisina .
Esquema de los cambios de bases en el triplete del
ácido glutámico que ocasionan las Hb S y C.
mutación
------> GUA Hb S
(valina)
Hb A GAA
(ácido glutámico)
mutación
-------> AAA Hb C
(lysina)
La mutación que causa la hemoglobina S
tiene un carácter recesivo, es por ello que
cuando se presenta en heterocigosis (AS)
el individuo es asintomático y se conoce
como "portador de sicklemia", mientras que
la enfermedad se expresa en los casos en
que los alelos mutados están en estado
homocigótico (SS). También una persona
puede ser doble heterocigota para los alelos
S y C, situación que también tiene
repercusión fenotípica.
La polimerización o
gelificación de la Hb S en
estado desoxigenado para
formar un gel
extremadamente viscoso,
es el evento
fisiopatológico primario en
la enfermedad
PROGRAMA NACIONAL DE PREVENCIÓN DE LA
ANEMIA POR HEMATÍES FALCIFORMES:
Premisas para su instauración:
- Elevada frecuencia de portadores en la población cubana: 3%
en las provincias del occidente y centro del país y entre 6 y 8%
en las provincias orientales, en base a la cual se espera el
nacimiento de aproximadamente 100 enfermos cada año.
- Gravedad de la enfermedad.
- Carencia de un tratamiento efectivo.
- Disponibilidad de un método sencillo para la detección de
portadores.
- Existencia de una infraestructura tecnológica y de recursos
humanos para la realización del diagnóstico prenatal molecular.
-Existencia en el país de un sistema de salud encargado de la
ejecución del programa.
-Se indica en la captación del embarazo
GESTANTE CON Hb AS o AC
SE ESTUDIA AL ESPOSO


Esposo AA se finaliza el estudio
Esposo AS o AC se indica DPN Entre las 16
y 20 semanas
PROGRAMA DE DIAGNÓSTICO PRENATAL DE DTN
POR AFP.
Características de la AFP
-Contiene alrededor de un 4.3 % de
hidratos de carbono, 3 % de azúcares no
nitrogenados, 14.7 % de nitrógeno, azufre
1.7 %.
-Contiene 18 aminoácidos,
aproximadamente.
-Los ácidos grasos: Son los determinantes
de la movilidad electroforética.
FUNCIONES
 Rol osmótico en el mantenimiento del volumen
intravascular de la circulación fetal.
 Función inmunorreguladora en la protección
del feto del ataque inmunológico por parte de los
anticuerpos de la madre.
 Transporte de ácidos grasos por el plasma fetal.
 Favorece la multiplicación celular a modo de
hormona de crecimiento????
SÍNTESIS DE AFP
La AFP ha sido detectada en 18 especies de
mamíferos y en el hombre es sintetizada
fundamentalmente por el hígado y el saco vitelino
Luego de la concepción en los días 32 y 35 se
produce la AFP en el saco vitelino, superando al
hígado en su producción. En la sexta semana
alcanza su pico máximo, alrededor de las 8
semanas comienza a descender hasta
desaparecer aproximadamente a las 11.5
semanas.
La máxima actividad sintetizadora de AFP en el
hígado fetal tiene lugar entre las semanas 17 y 20
de gestación.
En suero materno sus concentraciones
aumentan con la edad gestacional hasta
alcanzar un pico entre las semanas 28 y 33
descendiendo hacia el final del embarazo,
aclarándose totalmente del suero materno
hasta niveles inapreciables a los 20 días
postparto.
•Existe un importante gradiente entre el suero fetal, el líquido amniótico
y el suero materno, por lo que pequeñas cantidades de suero fetal que
contaminen el líquido amniótico provocan importantes elevaciones de la
AFP en el suero materno.
•La AFP se halla en líquido amniótico en embarazadas normales y
difunde a través de las membranas fetales y la placenta hacia la
circulación materna.
En el recién nacido la concentración de AFP es de 13-86 ug/ml y
desciende hasta 2 ng/ml a los 2 años.
•El 60% de las proteínas del líquido amniótico son aclaradas por
deglución fetal Como podrá razonar usted cualquier alteración que
afecte la deglución fetal, producirá un aumento de la AFP tanto en suero
como en líquido amniótico.
•En la práctica común cuando se obtiene una muestra de líquido
amniótico por amniocentesis, no es solo para ejecutar un estudio
citogenético sino se utiliza también para determinar los niveles de AFP
con el objetivo de detectar malformaciones fetales abiertas como
defectos del tubo neural y de pared abdominal.
El momento para determinar los valores de AFP en
líquido amniótico y en suero materno es entre las
15 y 19 semanas de gestación.
En la actualidad utilizamos la amniocentesis para
determinar valores de AFP en líquido amniótico solo
en casos de dificultades en la imagen
ultrasonográfica por mal posición fetal u otro
criterio del ecografista con el fin de corroborar el
aumento de la misma lo que sería indicativo de
insistencia ultrasonográfica en busca de
malformación fetal.
En Cuba el valor estimado en suero materno es:
inferior 0.2 MoM y superior 2.0 MoM,
Existen situaciones que se presentan con valores
elevados de AFP en su mayoría confirmables por
examen ultrasonográfico como son:
1.-Defectos de cierre del tubo neural (DTN).
2.-Defectos de pared abdominal (onfalocele o
gastrosquisis).
3.-Embarazo múltiple
4.-Aborto en curso o amenaza de aborto
5.-Anomalías placentarias
6.- Otras malformaciones congénitas tales como:
a) Hidrocefalia
b) Riñon poliquístico
c) Nefrosis congénita
d) Atresia duodenal
d) Higroma quístico
e) Tetralogía de Fallot
Los DTN constituyen el defecto congénito fundamental en que
debemos pensar ante una AFP elevada.
•Cuando el defecto ocurre en la porción anterior del tubo neural
aparece la Anencefalia y cuando se localiza en la región media o
caudal da lugar a la espina bífida.
•Por supuesto que el programa de AFP en suero materno ha
permitido el diagnóstico prenatal de estas malformaciones y la
terminación electiva del embarazo en aquellas parejas que lo han
decidido.
•El diagnóstico de los DTN también permite un correcto
asesoramiento genético a la pareja en relación con la conducta
reproductiva posterior.
•Diversos estudios realizados hasta la fecha han probado que la
suplementación con Ácido Fólico (5 mg) durante los tres meses
previos a la concepción y durante los tres meses posteriores a
esta disminuye de forma muy importante el riesgo de recurrencia
de la enfermedad.
• Las malformaciones fetales no son las únicas causas de esta
variación, ni la principal de AFP elevada en suero materno
Es necesario tener en cuenta otras causas que
pueden variar los niveles de AFP como son:
 Errores en cuenta
 Amenaza de aborto
 Oligoannios
 Rotura prematura de membranas
 Habito de fumar, tienden a aumentar el alfa feto
 Sexo fetal: fetos masculinos tiende a aumentar los
niveles de esta proteína
 Peso materno, las mujeres de mayor peso tienen
menores niveles de AFP
 En las embarazadas diabéticas los valores tienden
a ser menores que las no diabéticas
 Las hipertensas por dificultades en la transferencia
placentaria, pueden disminuir el alfa feto.
EXISTEN ALGUNAS ENFERMEDADES
MATERNAS QUE PUEDEN PRODUCIR AUMENTO
DE LA AFP, DENTRO DE LAS CUALES PODEMOS
CITAR:
1.- Hepatopatías maternas
2.- Tumor gastrointestinal
3.- Tumor de células germinales
4.- Infección herpética
5.- Persistencia hereditaria de AFP (muy raro)
Ante una embarazada con AFP elevada primero se debe hacer una
correcta valoración clínica y ultrasonográfica de la gestante, si
luego de esto no se detecta ninguna alteración que nos pudiera
dar explicación a esa variación en los niveles de AFP, se concluye
en estos casos como un valor elevado no explicado (falso
positivo), y se siguen con una estrecha vigilancia ultrasonográfica.
Se establece en estos casos la realización de ultrasonografía
evolutiva, al tener en cuenta que la AFP es un útil marcador de
bienestar fetal y que según diferentes autores que han estudiado el
seguimiento de estas embarazadas, han encontrado mayor
frecuencia de pérdidas fetales, anomalías placentarias, CIUR, parto
pretérmino, bajo peso al nacer y anomalías congénitas no
cromosómicas, lo cual pudiera relacionarse con una alteración no
diagnosticable que fuera la causa de la alteración de la AFP y el
desarrollo fetal.
ANTE UN VALOR BAJO DE AFP EN QUE
SITUACIONES PENSARÍA.
Citaremos a continuación las condiciones
que pueden causar valores bajos de AFP:
1.-Aborto diferido
2.-Pseudociesis
3.-Mola Hidatiforme
4.-Baja no explicada
5.-Cromosomopatías
6.- Error en cuenta
PROGRAMA NACIONAL DE DIAGNÓSTICO PRENATAL
CITOGENÉTICO (DPC).
A qué gestantes deben ser indicados los estudios
citogenéticos prenatales
 Edad materna igual o superior a 38 años.
 Hijo anterior con un síndrome de Down u otra enfermedad
cromosómica conocida o sospechada.
 Cuando uno de los miembros de la pareja porta una
aberración cromosómica estructural balanceada.
 Mujer portadora obligada o probable de una enfermedad
recesiva ligada al cromosoma X.
 Gestante con riesgo elevado de cromosomopatía de acuerdo
al triple pesquizaje en base a edad materna, valores de
alfafetoproteina (AFP) y gonadotropina coriónica humana (GCH).
 Sospecha por signos ultrasonográficos de enfermedades
cromosómicas
CUÁL ES LA SITUACIÓN DE CUBA EN TAL SENTIDO?:
En nuestro país la incidencia al nacimiento del síndrome de
Down es de 0.9 / 1000 por lo que cada año nacen
alrededor de 200 enfermos.
El diagnóstico prenatal del síndrome de Down mediante
estudios cromosómicos en gestantes de edad materna
avanzada permite detectar (si por él optaran todas las
gestantes con esta condición) un máximo del 15% de los
casos, es decir, unos 30 casos por año.
PROGRAMA DE DIAGNÓSTICO PRENATAL
DE MALFORMACIONES CONGÉNITAS POR
ULTRASONIDO.
El ultrasonido nos provee de un medio no invasivo
para estudiar la estructura fetal y determinar la
edad gestacional.
El ultrasonido control o de pesquisaje como es
conocido se realiza entre las 20 y 24 semanas de
edad gestacional
MOMENTO EN QUE DEBE REALIZARSE EL ESTUDIO
ULTRASONOGRÁFICO
Primer trimestre: (entre las 8 y 14 semanas)
 Permite visualizar el saco y la edad gestacional.
 Los marcadores ultrasonográficos de
cromosomopatías son el edema nucal ( pliegue nucal ---+
14 sem. Y translucencia nucal---13,6 sem. ), arteria
umblical única, CIUR precoz, hueso nasal.
Segundo y tercer trimestre: entre 20 y 24
semanas el segundo , y el tercero entre
34 y 36 semanas
Está destinado fundamentalmente al
estudio de la vida fetal, número de
fetos, presentación de los mismos,
estimación de la edad gestacional,
estimación del volumen de líquido
amniótico, evaluación de la placenta y
análisis de la estructura fetal en
detalles.
Aspectos del ultrasonido
 DBP-Diámetro
biparietal.
Sirve
para
determinar alteraciones craneales.
LF- Largo del femur. Tiene un crecimiento
ascendente
y
sirve
para
determinar
alteraciones óseas.
LC- Latido cardiáco a partir de la semana 7 y
4 cámaras de las 22 semanas.
LA- Líquido amniótico que puede estar
aumentado, disminuido y normal.
VER- Vejiga, estómago, riñones, raquis.
Placenta- Posición y características.
VOLÚMEN DE LÍQUIDO AMNIÓTICO:
La estimación del volumen de líquido amniótico es
parte importante del examen ultrasonográfico de rutina
porque un índice del mismo aumentado o disminuido
está asociado con un incremento en la morbimortalidad perinatal.
 El oliogoamnios severo es causa de muy mal
pronóstico fetal y puede dar lugar a deformidades
severas que pueden poner en peligro la vida fetal,
además de que el mismo puede ser un signo indirecto
de defectos congénitos fundamentalmente renales.
 El polihidramnios se ha relacionado, además de
con la presencia de malformaciones congénitas sobre
todo del sistema digestivo, con parto pretérmino,
rotura prematura de membranas y bajo peso al nacer.
EL EXAMEN ULTRASONOGRÁFICO ESTÁ
ESPECIALMENTE INDICADO EN LOS SIGUIENTES
PACIENTES:
1) Niveles altos o bajos de AFP en sangre materna.
2) Hijo anterior con algún defecto congénito.
3) Hijos de padres con enfermedades autosómicas
dominantes que cursen con anomalías
morfológicas.
4) Exposición materna durante el período de
organogénesis a agentes teratógenos conocidos.
5) Algunas enfermedades maternas como la
Diabetes Mellitus y el Lupus Eritematoso Sistémico.
6) Infecciones maternas durante el embarazo:
toxoplasma, rubéola, citomegalovirus, varicela. etc
LOS SIGNOS ECOGRÁFICOS INDIRECTOS MÁS
IMPORTANTES:
1.- Polihidramnios u Oligohidramnios.
2.- Ascitis fetal.
3.- Desproporción cabeza-tronco.
4.-Crecimiento intrauterino retardado (CIUR).
5.- Hipomotilidad fetal.
6.- Disminución del diámetro inter-orbitario. Este
signo es de interés y muy valioso en el
diagnóstico de las malformaciones que afectan el
desarrollo del prosencéfalo y dan lugar a la
holoprosencefalia, una malformación grave que
compromete la vida fetal.
7.- Embarazo gemelar.
8.- Arteria umbilical única.
9.-Presentación fetal anormal.
10.- Alteraciones del ritmo cardíaco
Condiciones relacionadas con el
abuso del US.
--Desconocimiento de sus posibilidades.
--Error de interpretación.
--No empleo de la clínica.
--Complcencia.
--Ansiedad materna.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
CALIDAD DEL US.
-Tamaño fetal.
-Edad gestacional.
-Estructuras examinadas.
-Cantidad de líquido amniótico
-Posición fetal.
-Características maternas.
-Equipo empleado.
-Experiencia del examinador.
PROGRAMA NACIONAL DE PESQUISAJE
NEONATAL DE PKU
Teniendo en cuenta las posibilidades existentes
para un diagnóstico precoz de la enfermedad, así
como la posibilidad de evitar el daño cerebral y
con este el retraso mental a los pacientes
deficientes de dicha enzima, se instauró en
nuestro país el pesquisaje masivo de todos los
recién nacidos con el objetivo de diagnosticar lo
más rápido posible la enfermedad y de esta forma
comenzar el tratamiento, basado en la restricción
dietética de alimentos ricos en fenilalanina,
suministrando a estos pacientes un hidrolizado de
proteínas libre del mencionado aminoácido.
En todos aquellos pacientes en los cuales se obtienen
resultados positivos de la prueba de Guthrie se procede
entonces a la cuantificación en suero de la fenilalanina.
Cifras de fenilalanina en suero entre 4 y 10 mg %
indican seguimiento de los pacientes que
generalmente evolucionan hacia la normalidad y son
asintomático.
Se considera que existe hiperfenilalaninemia cuando
las cifras se encuentra entre los 10 y 20 mg %
Mientras que el diagnóstico positivo de la
enfermedad se realiza a todos aquellos pacientes con
niveles plasmáticos de fenilalanina superiores a 20 mg
% en el período neonatal, asociado a niveles normales o
disminuidos de tirosina ante ablactaciones normales.
Los neonatos en los que se
diagnostican cifras superiores a
10 mg % son seguidos por
interconsultas en el Instituto de
Nutrición suministrándosele la
dieta adecuada que evita la
aparición de síntomas. Es
importante en estos casos realizar
evaluaciones seriadas del
desarrollo psicomotor lo cual
puede coordinarse con los
servicios de Genética y el Centro
de Diagnóstico y Orientación.
FENILCETONURIA CLÁSICA
(PKU):Algunas consideraciones
 Trastorno autosómico recesivo del
catabolismo de la fenilalanina
Más de 70 mutaciones del gen de la PAH
en 12q21
En la forma clásica existe una pérdida
casi completa de la actividad de la
enzima(-1%)
Existen fenotipos menos graves por
mayor actividad enzimática
Cuadro grave por déficit no de la enzima
sino de cofactores
PKU materno
DPN por ligamiento
PROGRAMA DE CARDIOPATÍAS
CONGÉNITAS
-APP o APF de cardiopatía congénita.
-Gestantes con DMID.
-Antecedentes de enfermedades del
colágeno.
-Pacientes añosas.
-Pacientes menores de 19 años.
A todas las pacientes se le indica
ecocardiograma fetal a las 22-23
semanas.
Centros de Referencia.
-Consulta de riesgo en cada policlínico.
-Consulta de Genética Municipal.
-Consulta de US en Hospital Eusebio
Hernández.
-Consulta de Genética en Hospital Eusebio
Hernández.
-Centro Provincial de Genética 19 y 4
Vedado.
Autores:
MUCHAS GRACIAS
Dra. Mabel Domínguez Mena.
Esp. 1er grado M.G.I
Master en AG. Profesor Asistente.
Dra. Maria Esther Santana Hernández. Esp. 1er grado
en M:G.I. Master en AG.
Dra Dione Justo Sanchez. Esp. 1er grado en M.G.I.Master
en AG.
Dr. Carlor Rafael Carrillo Martinez.Esp. 1er grado en
M.G.I.Esp. 1er grado en Medicina Física y Rehabilitación.