Transcript ANTIBIOTICOS: 1. Generalidades y Métodos de Estudio 2.Antibióticos activos sobre cocos Gram positivos 1era Parte Trimetoprim/Sulfametoxazol.

ANTIBIOTICOS:
1. Generalidades y Métodos de
Estudio
2.Antibióticos activos sobre
cocos Gram positivos 1era
Parte
Trimetoprim/Sulfametoxazol
Antibiótico
MOLECULA NATURAL, SINTETICA O
SEMISINTETICA CAPAZ DE
INDUCIR LA MUERTE O DETENER
EL CRECIMIENTO DE UNA
POBLACION BACTERIANA.
Historia de los antibióticos
Linea temporal de eventos
1932,
Descubrimiento
de las
Sulfonamides
1952,
1956,
Descubrimiento
Se introduce la
de la
Vancomicina
Erythromycin
Disponible el
Linezolid
2000
1900
1928,
Descubrimiento
de la Penicillina
1962,
1980’s,
1940’s:Penicilina
Surgimiento de Disponibles las
comienza a
las Quinolones Fluoroquinolonas
comercializarse, sintesis
de cefalosporinas
CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS
Según sitio blanco
Inhibición de la
pared
ß-lactámicos
Glicopéptidos
Fosfomicina
Bacitracina
Metabolismo del
ácido Fólico
Trimetoprim
Sulfonamidas
Replicación del DNA (DNA girasa)
Quinolonas
Síntesis proteica
50S:
Eritromicina
Clindamicina
Síntesis proteica
30S:
Aminoglucósidos
Tetraciclina
LUEGO DE LA INTRODUCCIÓN DE
UN NUEVO ANTIBIOTICO TARDE O
TEMPRANO
SE
DESARROLLA
RESISTENCIA AL MISMO
Capacidad de una cepa bacteriana dada de resistir la
acción de cierto antibiótico.
TIPOS DE RESISTENCIA
NATURAL: propia del microorganismo. Por ejemplo: resistencia a
la vancomicina en bacilos gram negativos
ADQUIRIDA: es aquel tipo de resistencia que determinada especie
ha adquirido a lo largo del tiempo. Por ejemplo: resistencia a
penicilina en S.pneumoniae
Se habla de resistencia en tres niveles:
1-Mecanismo de resistencia: codificado por la célula
bacteriana
2-Resistencia poblacional
3-Resistencia de una población que esta produciendo
una infección-
1. MECANISMOS DE RESISTENCIA
Mecanismo molecular utilizado por la
célula bacteriana para resistir la acción de
los antimicrobianos.
HIDRÓLISIS O INACTIVACION ENZIMÁTICA
TRASTORNOS DE PERMEABILIDAD
Alteración de influjo
Eflujo
ALTERACIONES DEL SITIO DE ACCION
Enzima
hidrolizante
Bomba de
eflujo
Genes de
resistencia
antibiótico
plásmido
antibiótico
Enzima
hidrolizante
Célula
bacteriana
cromosoma
antibiótico
•RESISTENCIA DE UNA POBLACION
Capacidad de una cepa de resistir a la acción
de una concentración dada de un antibiótico
en un medio de cultivo.
•RESISTENCIA DE UNA POBLACION
PRODUCIENDO UNA INFECCION
Eficacia Terapéutica
¿Cómo predecir desde el laboratorio el éxito terapéutico?
•PRUEBAS CUANTITATIVAS
•PRUEBAS CUALITATIVAS
•PRUEBAS CUANTITATIVAS
ESTANDARIZADOS: CLSI
CIM-mínima concentración de antibiótico capaz de inhibir
el crecimiento de una población bacteriana (inoculo
estandarizado 5  10 5 UFC/ml).
CBM- mínima concentración de antibiótico capaz de matar el
99,9% de una población bacteriana (inoculo estandarizado
inicial).
MACRO Y MICRODILUCION EN CALDO, DILUCION EN
AGAR, GRADIENTE ANTIBIOTICO
Mismo
Inóculo
Punto de quiebre= 8 ug/ml
Concentraciones crecientes de antibióticos
E-TEST
Sensibilidad vs. Resistencia
Puntos de quiebre o puntos de corte microbiológicos
Se establecen de acuerdo a:
COMPORTAMIENTO BACTERIANO
• Distribución poblacional
• Presencia de mecanismos de resistencia
FARMACOCINÉTICA. Y FARMACODINAMIA DE LAS DROGAS
• Biodisponibilidad
• Efecto post antibiótico
RESPUESTA CLÍNICA Y MICROBIOLÓGICA.
PRUEBAS CUALITATIVAS
DISCO DIFUSION
Método estandarizado de acuerdo a CLSI
• Preparación y estandarización del inoculo
• Inoculación de las placas
• Aplicación de discos
• Incubación
• Medida de zonas de inhibición
• Control de calidad
Cepa ATCC
OTROS METODOS PARA DETECTAR
RESISTENCIA: Pruebas directas
Ejemplo: INVESTIGACION DE BETA
LACTAMASA
DETECCION DE GENES DE RESISTENCIA
Ejemplo: mecA
Los conocimientos de la
farmacocinética y
farmacodinamia de los
antibióticos son necesarios para
la adecuada interpretación de los
estudios de sensibilidad.
Farmacocinética
• Concentraciones séricas máximas (Cmax)
• Tiempo requerido para alcanzar la
concentración máxima (Tmax)
• Vida media plasmática
• Tasa de unión a proteínas
• Difusión a los diferentes tejidos e incluso
difusión intracelular
• “Barreras a la penetración de los antibióticos
(Ej: LCR, próstata )
Farmacodinamia
• Interacción del antibiótico con el
microorganismo causal de la infección y con la
flora normal
• De acuerdo a actividad y duración del efecto
bactericida:
Antibióticos tiempo-dependientes
Antibióticos concentración dependientes
Características Farmacocinéticas:
Concentración
K= Tasa de destrucción
Relación Dosis-Antibióticos
Antibióticos dosis dependientes
• ABC/CIM = K0>K1>K2
•Relación Pico/CIM
Tiempo
(Ej: Aminoglucósidos y Quinolonas)
Antibióticos Dósis Independiente:
•Tiempo por encima de la CIM (Ej: ß-lactámicos)
2000 A.C. Come este trozo de raíz
Año 1000: Comer estas raíces es una costumbre pagana. Repite esta
plegaria
1850: Esta plegaria es una nueva superstición. Bebe esta poción.
1920: Esta poción esta preparada con aceite de serpiente. Toma esta
pastilla.
1950: Esta pastilla es ineficaz. Toma penicilina.
1955: Oh!!! Los microorganismos se han hecho resistentes a este
antibiótico. Toma tetraciclina.
1960-2000: Otros 40 oh!!!!Toma este antibiótico más potente.
2002: Los microorganismos han vencido. Come este trozo de raíz.
Fuente:OMS
Trimetoprim-Sulfametoxazol
Estructura química
• Las sulfonamidas representan el genérico de la
sulfanilamida. Estos fármacos contienen un grupo
sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que
le confieren a la molécula la actividad antibacteriana.
• Trimetoprim es una 2,4-diamino-5-(3′,4′,5′trimetoxibenzil) pirimidina. A pesar de tener actividad
antimicrobiana propia esta droga fue sintetizada como un
inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR)
con la finalidad de potenciar la actividad de las
sulfonamidas.
Actividad antimicrobiana
• Las sulfonamidas interfieren con la formación de ácido fólico en las
bacterias mediante la inhibición competitiva de la enzima bacteriana
dihidropteroato sintasa. Desde un punto de vista microbiológico las
sulfonamidas sintéticas son un único agente que opera por homología
estructural con el ácido paraaminobenzoico (PABA) en la vía metabolica
que lleva al ácido fólico.
• El Trimetoprim es también un agente antibacteriano sintético que pertenece
al grupo de compuestos diaminopiridinas. Puede verse como un antifolato,
un análogo del ácido fólico, que inhibe competitivamente la reducción del
dihidroflolato al tetrahidrofolato mediante la enzima dihidrofolato reductasa
(DHFR).
• Esta reacción enzimática es crucial en todas las células, ya que es necesaria
para la síntesis del nucleótido Timina (ADN).
• Ambos ejercen un efecto bacteriostático.
Sulfametoxazol
Trimetoprim
Espectro de actividad antimicrobiana
• El TMP-SMX es activo contra algunas cepas
de Cocos gram (+), Bacilos gram(+), Bacilos
gram (-), Cocobacilos gram (-) y algunos
otros como Chlamydia trachomatis, Nocardia
y Pneumocystis carinii.
• No cubre a los anaerobios, las micobacterias
y el Treponema pallidum
Farmacología
• Vías de Administración:
• Oral: Alcanza picos en suero de 1 μg/ml luego de 1-4 horas
después de la ingestión
• Intravenosa: Se logran concentraciones en suero de 3.4 μg/mL
luego de 1 hora de administrado. Con dosis repetidas el pico de
trimetoprim puede aproximarse a los 9 μg/mL. Es posible
alcanzar niveles similares con la terapia oral pero solamente
después de 2-4 horas de ingerido el antibiótico.
Farmacocinética
•
El TMP-SMX se absorbe de forma rápida y completa (95%) a nivel del TGI (El TMP
en 2 horas y el SMX en 4 horas).
•
Para obtener el máximo efecto sinérgico la relación en las concentraciones séricas pico
debe ser de 20:1 de SMX a TMP, lo cual se logra al utilizar dosis en una relación de
5:1 (Ej.: Bactrim).
•
El 45% del TMP y el 70% del SMX se unen a proteínas. La vida media plasmática
para el TMP es de 6 a 17 horas vs. 9 horas para el SMX. El TMP al ser más lipofílico
que el SMX, alcanza concentraciones más altas en varios tejidos y fluídos corporales.
•
Ambos compuestos se distribuyen ampliamente en diferentes tejidos y secreciones.
También atraviesan la placenta y se excretan por la leche materna.
•
Estos compuestos se eliminan como metabolitos inactivos o sin modificación en un
80% por vía renal y 20% por vía hepática. Se necesita ajustar la dósis si está
comprometida la función renal.
Toxicidad e interacciones
• Efectos adversos gastrointestinales: Puede producir anorexia, náuseas, vómito
y diarrea en un 10% de los pacientes.
• Reacciones de Hipersensibilidad: Principalmente en la forma de rash o fiebre;
ocurre en el 3 al 5% de los pacientes. Las reacciones de hipersensibilidad son
más frecuentes en los pacientes con VIH.
• Otros: Hipercalemia, meninigitis aséptica y meninigoencefalitis, eritema
multiforme, síndrome de Steven Johnson, anemia aplásica, agranulocitosis,
trombocitopenia, hemólisis, necrosis hepática fulminante, hepatitis y nefritis
Intersticial
• Interacciones: Potencia efecto de Warfarina, hipoglicemiantes orales,
Fenitoína y Metrotexate, por desplazarlos de las proteínas.
Uso Clínico
•
1. Infecciones urinarias no complicadas (por pátogenos no resistentes).
2. IVU crónica o recurrente (por patógeno sensible)
Ap. genitourinario
3. Prostatitis, orquitis y epididimitis.
•
1. Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica.
2. Neumonía por Legionella y Pneumocystis carinii.
3. Nocardiosis, ya sea pulmonar o en otros órganos.
Ap. respiratorio
4. Granulomatosis de Wegener, (limitada a pulmón o sin vasculitis diseminada)
5. Neumonía Adquirida en la Comunidad (Aunque hay muchos neumococos resistentes)
•
1. Sinusitis aguda.
2. Otitis media aguda.
•
Oido-Nariz-Laringe
1. Diarrea del viajero causada por E. Coli productora de enterotoxinas.
2. Shigellosis, isosporiasis , ciclosporiasis, fiebre tifoidea (Salmonella) y diarrea por Vibrio cholera.
3. Profilaxis de los pacientes con alto riesgo de desarrollar peritonitis bacteriana primaria.
T.G.I.
Mecanismos de Resistencia
•
Cromosómica:
La resistencia a Trimetoprim está dada por mutaciones en el gen dfr que determinan
una mayor expresión de la enzima dihidrofolato reductasa o enzimas con menor
afinidad por el antibiótico.
La resistencia a sulfonamidas consistiría en mutaciones en el gen folP
(dihidropteroato sintasa), resultando en una menor afinidad del antibiótico por la
enzima mutada.
•
Otros mecanismos incluyen la sobreproducción de PABA y alteraciones en la
permeabilidad de la membrana celular.
• Plasmídica:
La resistencia a ambos antibióticos se da por la portación de
variantes no alélicas y resistentes a ambas drogas de las enzimas
blanco cromosómicas (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato
sintasa)
Ácido dihidrofólico
Trimetoprim