Transcript PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ANTIBIÓTICOS Bioquímica y Microbiología Industrial Universidad de Zaragoza Antibióticos • Sustancias químicas, producidas por microorganismos, que matan o inhiben el crecimiento de otros.

PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE
ANTIBIÓTICOS
Bioquímica y Microbiología Industrial
Universidad de Zaragoza
Antibióticos
• Sustancias químicas, producidas por
microorganismos, que matan o inhiben el
crecimiento de otros organismos.
• Son productos del metabolismo secundario y su
rendimiento es relativamente bajo.
• La síntesis química no puede competir
• Producidos por hongos filamentosos y bacterias de
grupo de los actinomicetos.
• Se conocen mas de 8.000 sustancias antibióticas,
la mayoría producidas por unos pocos géneros:
– Streptomyces, Penicillium y Bacillus.
Tipos de acción
de agentes
antimicrobianos
“Los antibióticos
matan o inhiben el
crecimiento de otros
organismos”
Espectro de acción de algunos agentes
terapéuticos
Vancomicina
Clasificación de
los antibióticos
según su
estructura química
Clasificación de los antibióticos según su
modo de acción
Elongación del RNA
Actinomicina
RNA polimerasa
Rifampicina
Estreptovaricinas
Ejemplos de Antibióticos
PRODUCCIÓN MUNDIAL ANUAL
Y CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS
15%
3%
37%
3%
17%
14%
Ce falosporinas
Macr—lidos
Quinolonas
Penicilinas
Aminoglic—sidos
Tetraciclinas
Otros
11%
Cada año se manofacturan más de 500
toneladas de agentes quimioterapeúticos
PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE
ANTIBIÓTICOS
ß-lactámicos
•
Uno de los grupos de antibióticos más importante tanto
históricamente como clínicamente.
•
Incluyen: las penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas
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Universidad de Zaragoza
Estructura de
algunas penicilinas
importantes
Modo de acción de la penicilina
Tipos de ßlactámicos
Penicilinas Biosintéticas y
Semisintéticas
Fermentación de la
penicilina
•
•
•
•
Fermentación sumergida
Tanques de 40.000 a 200.000 litros
Producida como metabolito
secundario
Medio:
–Licor de maceración de maíz
–Lactosa
–Fenilacético
Purificación de la Penicilina
PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE
ANTIBIÓTICOS
AMINOGLICÓSIDOS
• Contienen aminoazúcares unidos por enlaces
glucosídicos.
• Para combatir bacterias gram negativas.
• Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo
con la únidad 30S del ribosoma.
• Causan graves efectos secundarios y se desarrolla
facilmente la resistiencia de los microorganismos a los
mismos.
• Su uso contra gram negativas a disminuido desde que se
desarrollaron las penicilinas semisitéticas y las tetraciclinas.
• Clínicamente útiles:
1. Estreptomicina (tuberculosis)
2. Kanamicina
3. Gentamicina
4. Neomicina
• Se consideran hoy antibióticos de segunda elección
cuando otros antibióticos son ineficaces.
Kanamicina
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Síntesis de la
Estreptomicina
•
•
•
Streptomyces griseus
Tres rutas bioquímicas
Típico metabolito secundario
Factor A de S. griseus
1µg de Factor A puro añadido a cultivos de una cepa mutante incapaz de
producir Factor A puede conducir a la producción de mas de 1 g de
estreptomicina
PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE
ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS
• Contienen grandes anillos lactónicos unidos a una parte
glucídica.
• Varían tanto en el anillo como en la parte glucídica.
• Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo
con la unidad 50S del ribosoma.
• El macrólido más conocido es la eritromicina.
• Se usa en lugar de la penicilina en pacientes alérgicos a
esta y a otros b-lactámicos.
• Otros macrólidos:
1. Oleandomicina
2. Espiramicina
3. Tylosina
• La eritromicina ha resultado especialmente valiosa para el
tratamiento de la legionelosis por la sensibilidad a la misma
de la Legionella pneumophila.
Eritromicina
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PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE
ANTIBIÓTICOS TETRACICLINAS
• Su estructura básica consta de un sistema con un anillo de
naftaceno. A este anillo se unen algunos de los diversos
componentes
• Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo
con la función de la subunidad 30S del ribosoma.
• Fueron los primeros antibióticos de amplio espectro.
Atacan a bacterias gram positivas y gram negativas.
• La tetracilina, la aureomicina y la terramicina son
producidos por microorganismos, pero existen también
tetraciclinas semisintéticas
• Las tetraciclinas son junto a los b-lactámicos los
antibióticos más importantes de aplicación médica.
• La tetraciclinas se utilizan tambíen en en medicina
veterinaria, y, en algunos países, como suplemento
alimentario para la aves y los cerdos.
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Fermentación de
tetraciclinas
• La biosíntesis implica un gran número de
pasos enzimáticos y su regulación es muy
compleja.
• En la clorotetraciclina hasta 72 productos
intermedios implicando mas de 300 genes en
Streptomyces aureofaciens.
• La glucosa y el fosfato producen represión de
la síntesis de clorotetraciclina.
• En su producción se utiliza sacarosa en lugar
de glucosa, para evitar la represión.
Antivíricos
“Dado que el hospedador y el virus utilizan la
maquinaria metabólica y de reproduccion, y las
estructuras del hospedador, los esfuerzos por
controlar los virus con fármacos frecuentemente son
tóxicos para el hospedador”
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Compuesto quimioterapéuticos antivíricos
Quimoterápicos antivíricos
• Análogos de nucleósidos:
– Zidovudina (AZT)
• Inhibidores no-nucleósido:
– Nevirapina
– Ácido fosfonofórmico
– Rifamicina
• Inhibidores de la proteasa:
– Saquinavir
– Ritonavir
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Interferón
• Sustancias antivíricas producidas por muchas
células animales en respuesta a la infección por
ciertos virus:
– IFN-a: leucocitos
– IFN-b : fibroblastos
– IFN-g : linfocitos
• Los interferones de las células infectadas por
virus interaccionan con los receptores de las células
no infectadas y promueven la síntesis de las
proteínas antivíricas que impide la posterior
infección del virus.
• Son específicos de especie
• Uso como agentes terapéuticos
• La producción endógena es estimulable
Resistencia a antibióticos
“Capacidad adquirida de un microorganismo para
resistir los efectos de un antibiótico al cual es
normalmente susceptible”
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¿De donde y por qué surgen
genes de resistencia?
• Probablemente se adquieren de los propios
productores de antibióticos, a través de un proceso
de intercambio genético.
• Estos los desarrollaron para protegerse de los
antibióticos que ellos producen.
• La existencia de estos génes implica que, en
condiciones adecuadas, es posible trasferir la
resistencia a otros microorganismos.
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Mecanismos de resistencia
1. Se carece de la estructura diana:
• Los micoplasmas no poseen una pared celular típica.
2. Impermeable al antibiótico:
• Las bacterias gram negativas son impermeables a la penicilina G.
3. El organismo es capaz de alterar el antibiótico
inactivándolo:
• b-lactamasas.
4. El organismo modifica la diana del antibiótico.
• Resistencia a aminoglicosidos y cloramfenicol por mutaciones en
el RNA ribosómico
5. Alteración de la vía metabólica bloqueada por el
antibiótico.
6. Bombeo eficiente del antibiótico hacia el exterior
(eflujo)
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Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos
“La resistencia a los antibióticos puede estar codificada
genéticamente por el microorganismo, bien en el cromosoma o en los
plásmidos, los llamados plásmidos de resistencia o factores R
Mecanismo de resistencia
Ejemplo de antibiótico
Base genética de la resistencia
Mecanismo presente en
Permeabilidad reducida
Penicilinas
Cromosómica
Pseudomonas areuginosa
Bacterias entéricas
Inactivación del antibiótico
(por ejemplo la penicilinasa; enzimas
modificadoras como metilasas,
acetilasas y fosforilasas)
Penicilinas
Plasmídica
Cromosómica
Cloranfenicol
Plasmídica
Cromosómica
Plasmídica
Staphylococcus aureus
Bacterias entéricas
Neisseria gonorrhoeae
Staphylococcus aureus
Bacterias entéricas
Staphylococcus aureus
Aminoglicósidos
Alteraciones de la diana
Eritromicina
Rifampicina
Estreptomicina
Norfloxacina
Cromosómica
Staphylococcus aureus
Bacterias entéricas
Bacterias entéricas
Bacterias entéricas
Staphylococcus aureus
Desarrollo de una vía bioquímica
resistente
Sulfonamidas
Cromosómica
Bacterias entéricas
Staphylococcus aureus
Eflujo
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Plasmídica
Cromosómica
Bacterias entéricas
Staphylococcus aureus
Bacillus subtilis
Mecanismos de resistencia bacteriana a los
antibióticos mediados por plásmidos R
La resistencia a antibióticos: un
problema sanitario
La resistencia a antibióticos:
El caso de Neisseria gonorrhoeae
• La penicilina ha dejado de ser un
antibiótico útil.
• Un número cada vez mayor de cépas
productores de b-lactamasas
• Las cepas resistentes se han
desarrollado a partir de 1980.
• Aunque los patógenos sigan siendo
sensibles, se necesita mas dosis de
antibiótico: Staphylococcus pyrogenes.
• Agente causante de la escarlatina y
la fiebre reumática
La resistencia a antibióticos: un
problema sanitario
Otros usos peligrosos de los
antibióticos
• Como estimulador del crecimiento en piensos
animales.
• 50 mg de penicilina/kg de pollo alimentado ahorra
106 kg de pienso por año porque el aumento de peso
es más rápido y la eficiencia de la alimentación
mayor.
• Razones:
Inhibición de infecciones leves y reducción de la inflamación del
epitelio intestinal.
Pared intestinal más fina y con mayor capacidad de absorción.
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COMBATIR LA
RESISTENCIA
1. Uso racional controlado
2. Desarrollo de nuevos agentes
a) Análogos a los existentes
•
Ensayos informáticos
•
Química combinatoria
•
Genética combinatoria
3. Nuevas clases de antibióticos:
a) Nuevos aislamientos.
b) Oxizolidionas
•
Interfieren en la interacción
aminoacil-tRNA y el ribosoma
•
Inhibidores de aminoacilación
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del
CAUSAS PRINCIPALES DE
MUERTE
Africa
Accidentes y heridas
7%
América
Enferm edades
infecciosas
11%
Otras
7%
Ot ras
18%
Enfermedades
respiratorias
2%
Enfermedades
cardiovasculares
8%
Accidentes y
heridas
10%
Cancer
5%
Enfermedades
perinatales, de la
madre y nutriconales
10%
Enferm edades
perinatales, de la
madre y
nut riconales
4%
Enfermedades
infecciosas
61%
Cancer
18%
Enferm edades
respirat orias
5%
Enferm edades
cardiovasculares
34%
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