Transcript SUEÑO, RITMOS, EJERCICIO, GENES, BIPOLARIDAD, LITIO y más allá... mucho más allá ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatria Biologico Integral www.ipbi.com.ar----www.aaapb_org.org.

SUEÑO, RITMOS,
EJERCICIO, GENES,
BIPOLARIDAD, LITIO y más
allá... mucho más allá
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Instituto de Psiquiatria Biologico Integral
www.ipbi.com.ar----www.aaapb_org.org
RITMO RETINOSUPRAQUIASMATICO-PINEAL
CONTENIDOS
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Sueño Vigilia
Etapas del sueño
Ritmos temperatura
Ritmos hormonales
Ritmos alterados en depresiones
Ritmos alterados en FAS yDPS
Ritmos alterados geneticamente
Litio como estabilizador dew ritmos en
bipolares
• Litio como estabilizador universal
SUEÑO
ETAPA I
• Transición entre la vigilia y el sueño
• Aparición en el EEG de ondas theta
y ondas agudas del vértex
• No hay movimientos oculares
• EMG registra un tono muscular constante
• Es un sueño muy superficial, del cual
se puede despertar fácilmente.
• Aparece al inicio del sueño o al reiniciarlo.
• No suele ocupar más del 5% del sueño
total.
ETAPA II
• Enlentecimiento del EEG
• Aparición de complejos K
(ondas agudas de gran voltaje)
y husos de sueño (ondas 12-14 c/seg. con
forma sinusoidal)
• Ocupa 45-50%.
ETAPA III y IV
• Sueño delta
• Mayor lentificación del EEG con
ondas delta de gran amplitud
• 15-20% del sueño total.
REM
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Latencia de 90 minutos
Aparición de ondas rápidas en el EEG
Atonía muscular en el EMG
Presencia de movimientos oculares
rápidos
• Ensueños (se puede soñar en otros
estadíos pero con sueños más simples y
sin color)
• Entre el 20 y el 25% del sueño total
SUEÑO
• Las etapas se van alternando
cíclicamente a lo largo de la noche
• Normalmente el sueño lento 3-4 No REM
predomina en la primera mitad
• El REM predomina en la segunda
SUEÑO
La arquitectura varía con la edad.
Neonato
- Duerme la mitad en REM
- Duerme la otra mitad en sueño lento.
4–6 meses de vida
- Aparecen los husos de sueño
- Comienzan a diferenciarse todas las etapas.
Niño
- Mas sueño delta (3-4 NoREM) que adulto
Anciano
- Menos sueño lento
ohm x 10–4
Etapas del sueño
SUEÑO
W
R
1
2
3
4
*
*
*
35
33
31
29
27
25
*
*
*
0
Temperatura de la piel (oC)
1
2
3
4
5
Sueño (horas)
6
7
8
9 10
Erlik et al., J Am Med Assoc 1981
TEMPERATURA CORPORAL
• Valor máx. entre 16-18 hs. y mín. entre 2-4 hs.
• Diferencia es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC.
• Ciclo sincronizado con el de actividad-reposo:
inicio del sueño se da 5-6 horas antes del mínimo
de TC y se acaba 2 horas después de haberse
iniciado la curva ascendente
CORTISOL
• La máxima concentración es matinal
• Nivel mínimo de cortisol al acabar el día
• Durante la noche hay un ascenso gradual sin
relación con las etapas del sueño
HORMONA DE CRECIMIENTO
• Pico máximo en el primer ciclo de sueño de ondas
lentas, aprox. a los 50-60 min. de iniciado el sueño
• Luego, desciende rápidamente y durante el resto
de noche-día no se produce liberación de HC.
PROLACTINA
• Aumenta su secreción aprox. a los 60-90 minutos
de iniciado el sueño
• Pico inicial seguido por una serie de episodios
secretorios de gran amplitud
• Concentraciones máximas alrededor de 5 a 7 AM
• Nadir entre las 10hs y las primeras horas tarde
• La ingesta y otras situaciones físicas como la
succión aumentan su secreción
• El stress incrementa su secreción
• El stress crónico ocasiona perdida de ritmicidad
HORMONA TIROIDEA
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Secreción pulsátil con picos de poca amplitud.
Niveles de TRH son bajos durante el día
Niveles de TRH aumentan hacia la noche
No parece ser influenciada por la cortisolemia
A pesar del aumento nocturno del factor
estimulador los niveles de T3 y T4 circulantes
son bajos por disminución de las proteínas
plasmáticas transportadoras
HORMONAS SEXUALES
• FSH y LH tienen un ritmo de secreción pulsátil
que varía a lo largo del ciclo menstrual en
respuesta a las hormonas gonadales circulantes
• LHRH cambia su ritmo secretorio en la pubertad:
• Secreción fásica predominantemente nocturna
en animal premenárquico
• Secreción tónica diurna nocturna en animal
adulto
DEPRESION ENDOGENA
• Se observa un avance de fases:
• La secreción hormonal y las otras
variaciones circadianas se manifiestan
más temprano
DEPRESION ENDOGENA
• Pico de ACTH y cortisol más temprano
- hipercortisolemia vespertina
- alteraciones o ausencia total de ritmo
(empeoramiento matinal)
• Pérdida del patrón secretorio circadiano
de DHEA
• Secreción de melatonina disminuida
(relación con hipercortisolemia)
DEPRESION ENDOGENA
• En PSG se detecta:
-
disminución de sueño delta (3-4 NOREM)
disminución de latencia REM
aumento de densidad REM
prolongación de primer período REM
aumento de porcentaje de sueño REM.
SAD
• Atrasa el pico de secreción de varias
hormonas
• Disminución umbral de secreción de
melatonina
• Menor respuesta de melatonina a la
estimulación lumínica, sobretodo en
invierno
• Mayor sensibilidad serotoninérgica
CIRCADIAN RHYTHMS
VARIATIONS
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•
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•
FASPS
Morning lark
Normal
Night owl
DSPS
CIRCADIAN RHYTHMS
DISORDERS
• FASPS
Familial advanced sleep-phase syndrome
early sleep, early awakening and short clock
period.
Results from a mutation in PER2.
• DSPS
Familial Delayed sleep- phase syndrome
Late sleep onset and inability to wakeup.
Mutation in PER3.
CIRCADIAN RHYTHMS
VARIATIONS
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•
DEPRESSION
FASPS
Morning lark
Normal
Night owl
DSPS
SAD
MANIA??????????
CRONOBIOTICOS
Y MEDIDAS HIGIENICODIETETICAS
PSICOEDUCACION EN
ENFERMEDAD BIPOLAR
• Regularizar los horarios
y estructurar las actividades es clave.
Sueño Aconsejable dormir entre 7 y 9 horas
regularmente.
Por el contrario facilita la aparición de
recaídas.
Medidas de higiene de sueño y registros de
las horas de sueño.
Hábitos laborales No es aconsejable trabajos que
implique turnos o cambios de horarios.
Si
aparece estrés hay que disminuir ritmo laboral
PSICOEDUCACION EN
ENFERMEDAD BIPOLAR
Ejercicio físico No es beneficioso en
cualquier momento. Recomendable en
eutimia y depresión, nunca en hipomanía o
manía. Nunca hacer ejercicio físico por la
noche. Nunca usarlo para vencer la
hipomanía y la manía por agotamiento.
Dieta. A veces hay un aumento de peso
debido a: los atracones por ansiedad,
sedentarismo o efectos secundarios de los
psicofármacos.
Se recomienda no hacer una dieta muy
restrictiva o estresante.
Nunca hacer dieta hiposódica o asódica.
ESTRESS CRONICO O DEPRESION
FENOTIPO VULNERABLE
Sistema
CRH
Neuropéptidos
TRH / GH
Lesión Primaria
NA y 5HT
Sistema Inmune
DA ?
ACh ?
Lopez Mato, 02
Predisposición
genética
Eventos adversos
tempranos
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CLHHPA
Hiperactividad NA
Disminución neurogénesis
Aumento neurotoxicidad
Vulnerabilidad al estrés ante
eventos vitales
Eventos Vitales o
Traumas de
Adultez
Alteraciones Biológicas
Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 2002
Cambios Conductuales
y Emocionales
- Depresión
- Ansiedad
PREDISPOSICION GENETICA
• SERT
Caspi, 03
• MAO-A
Brunner, 95
• Triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT)
• Polimorfismo del 5-HT1B
• COMT
• BDNF
Nielson, 98
Lappalainen, 98
Siever, 00
ESTRESS CRONICO y depresión,
bipolaridad y otras yerbas……..
FENOTIPO VULNERABLE
Sistema
CRH
Neuropéptidos
TRH / GH
Lesión Primaria
NA y 5HT
RITMOS CIRCADIANOS ALTERADOA
Sistema Inmune
DA ?
ACh ?
•
• |9 de marzo de 2008 -- Un estudio reciente señala que la
manía en la enfermedad bipolar podría estar relacionada con
una mutación en un gen del "reloj biológico”
• El trastorno bipolar, esta marcado por 2 fases significativamente distintas, la fase maniaca y la fase depresiva.
• Entre los síntomas de la fase maníaca podrían encontrarse
exceso de energía, menor necesidad para dormir, hablar en
exceso, pensamientos acelerados, euforia, irritabilidad,
autoestima exagerada, alucinaciones y delirios.
• Entre los síntomas de la fase depresiva podrían encontrarse
depresión, baja autoestima, bajos niveles de energía,
tristeza, soledad, sensación de impotencia, culpa, habla
lenta, fatiga, mala coordinación, insomnio, exceso de sueño,
pensamientos y sentimientos suicidas, mala concentración y
falta de placer o interés en las actividades habituales.
• El estudio reciente sólo incluyó ratones maniacos, no
personas.
• Entre ellos se encontraba Colleen McClung, de la Universidad
de Texas en Dallas.
Gen del ritmo circadiano
• El equipo de McClung's estudio el gen 'CLOCK' en ratones.
El gen 'CLOCK' tiene que ver con los ritmos circadianos (el
llamado "reloj biológico"), que afectan el sueño, la
actividad, las hormonas y el apetito.
• Los investigadores estudiaron a algunos ratones con una
mutación del gen 'CLOCK' . Para comparar, también
estudiaron ratones que tenían genes 'CLOCK' normales.
• En una serie de pruebas de laboratorio, los ratones que
tenían la mutación del gen 'CLOCK' mostraron
comportamiento maniaco. Esos ratones eran hiperactivos,
menos ansiosos y menos deprimidos y menos temor
• Los ratones que tenían la mutación del gen 'CLOCK'
también dormían menos y mostraban una mayor respuesta
cerebral al agua azucarada, a la cocaína y una
estimulación leve del cerebro.
NGF
Factores genéticos y ambientales
BDNF
Isquemia
Episodios afectivos
GCs
Glu
Trk A
Trk B
NMDA
Ca
PI3-K
GSk-3
Akt
GR
ADs
-catenina
Resiliencia
celular
BAD
BDNF
GRB2
SOS
GTP
Trk B
GDP
CASPASA 9
Bcl-x
RasGTP
Apaf 1
BAX
Bcl-2
m
Raf
Citocromo C
CREB
Bcl-2
RSK-2
p53
MEK
ERK
Elk-1
R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001
•
•
Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar
disorder: a molecular link in the therapeutic action of lithium
Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:3
BACKGROUND: Lithium, a direct inhibitor of glycogen synthase kinase 3
(GSK3) activity, and a mainstay in BPD therapeutics, has been proposed to
target GSK3 as a mechanism of mood stabilization.
GSK3, an essential kinase with widespread roles in development, cell
survival, and metabolism has been demonstrated to be an essential
component of the Drosophila circadian clock. We sought to investigate the
role of GSK3 in the mammalian clock mechanism, as a possible mediator of
lithium's therapeutic effects.
•
METHODS: GSK3 activity was decreased in mouse embryonic fibroblasts
(MEFs) genetically and pharmacologically, and changes in the cyclical
expression of core clock genes--mPer2 in particular--were examined.
•
RESULTS: Genetic depletion of GSK3 in synchronized oscillating MEFs
results in a significant delay in the periodicity of the endogenous clock
mechanism, particularly in the cycling period of mPer2. Pharmacological
inhibition of GSK3 activity by kenpaullone, a known antagonist of GSK3
activity, as well as by lithium, a direct inhibitor of GSK3 induces a phase
delay in mPer2 transcription that resembles the effect observed with GSK3
knockdown.
•
CONCLUSION: These results confirm GSK3 as a plausible target of lithium
action in BPD therapeutics, and suggest the circadian clock mechanism as a
significant modulator of lithium's clinical benefits
ESTRES
DEPRESION
 Cortisol
 Glutamato
 5HT
 NA
BDNF
P
P
Akt
NMDA
Litio
GSK-3
Antidepresivos
Ca2+
ROS
GR
 Capacidad
Energética
BAD
ROS
Ca2+
Bcl-x
Ras GTP
Raf
Bcl-2
Citocromo C
CREB
Bcl-2
Litio
VPA
MEK
FALLA DE LA SEÑAL
NEUROPLASTICA
FACTORES GENETICOS REPETICION DE EPISODIOS
Y DE DESARROLLO
DEPRESIVOS
Litio
ERK
RSK-2
PROGRESION DE
LAS ENFERMEDADES
INSUFICIENCIA
CEREBRO VASCULAR
Nucleosíntesis
Romanella J. Cosmogénesis. comunicación personal 2008
100seg T= 1.000.000.000 °C
electrón
¾ H ¼ He
positrón
rad. β
núcleos estables
límite de estabilidad
H
3He
7Li
Quarks
3H
1000seg T= 300.000.000 °C
tritio
100 a 200 millones de años
nucleosíntesis estelar
…Todos vivimos tras dos relojes:
uno siendo el reloj externo
que
marca nuestras décadas y
nos trae los cambios
estacionales;
el otro siendo el reloj
interno, manejado por
nosotros como relojeros, que
determina nuestra propia
cronología,
nuestro propio clima y
nuestra velocidad de vivir…
Max Lerner
MUCHAS GRACIAS
DESDE LA HIPERTIMIA
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
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