Transcript cronobiologia 2012 - Instituto de Psiquiatría Biológica Integral

ARRITMIA
El corazón de la depresión y
la ansiedad
De la bradicardia a la taquiarritmia
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Instituto de Psiquiatría Biológica Integral
(ipbi)
www.ipbi.com.ar
Fisiología Del Sist. Circadiano
Sincronización
• Capacidad de los ritmos biológicos
para ajustar su período endógeno
con el del sincronizador
• Asegura la correspondencia del
tiempo biológico con el tiempo geológico
• Sincronización mediante zeitgebers,
dadores de tiempo
• Zeitgebers
- Luz (más común y efectivo)
- Temperatura
- Disponibilidad de alimento
- Interacciones sociales
• Zeitstorers
- Disruptor químico, físico o psicosocial
que disrupciona ritmos
Ritmos y Sociedad
Zeitgeber social son las relaciones
personales, las exigencias sociales o
laborales y las tareas de entrenamiento
Zeitstorers sociales son las perdidas
vinculares, los cambios de horarios, los
deadlines, los neonatos
Swartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy
Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression
Ritmos Circadianos En Humanos
W
S
W
37.5
Core body temperature
37.0
36.5
36.0
20
Cortisol
10
0
3
Urine volume
2
1
5
Thyroid Stimulating
Hormone
Parathyroid Hormone
3
1
25
15
32
Motor activity
16
0
16
Modified from Czeisler and Khalsa 2000
24
8
16
Time
Ritmo Circadiano de la
Neurogénesis
Aprendizaje
Y
Memoria
Neurogenesis
Neurogenesis
Hipocampal
6 am
noon
6 pm
midnight
6 am
Aimone JB et al. Trends in Cognitive Sci. 2010; Holmes MM et al. J Neurosci Res. 2004.
Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
noon
Expresión Circadiana de Receptores
MT1 y 5-HT2C
5-HT2C
Expression Levels
Expression Levels
MT1
Masana MI et al. J Pineal Res. 2000; Holmes MC et al. J Neurosci. 1997.
Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
Los Ritmos Circadianos son
Controlados por Genes Clock Maestros
• Bmal1 y Clock son constitutivos
• Cuando dimerizados Bmal1 y Clock son
factores transcripcionales que aumentan
la expresión de varias proteinas de
regulación circadiana, como Per y Cry.
• Per y Cry se dimerizan y fosforilan y asi
actúan de represores transcripcionales de
la expresión de Bmal1 y de Clock .
Suprachiasmatic
Nucleus
• Con el tiempo, si no se produce nuevo
Per y Cry , se degradan las proteinas
existentes y se levanta la represión de
Bmal1 y Clock recomenzando el ciclo
McClung CA et al. Pharmacol & Ther. 2007.
Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
Bmal1 Clock
Per
Cry
Los Ritmos Circadianos son
Cíclicos
Stimulate Expression
Bmal1 Clock
Per
Cry
Inhibit Expression
McClung CA et al. Pharmacol & Ther. 2007.
Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
Desórdenes primarios circadianos y del
humor comparten algunos riesgos genéticos
Courtet Eur Psychiatry 2007, Gallego & Virshup Nature Reviews Molecular Biology 2007
Variaciones en Ritmos Circadianos
•
•
•
•
•
•
•
•
DEPRESIÓN
FASPS
Alondra
Normal
Búho
DSPS
SAD
MANIA????????????????
Biol Psych 2010, 67
Cortisol (ng/ml)
Body
Temperature (°C)
Ritmos Circadianos se alteran en
Depresión
37.2
37.0
sanos
36.8
Depresivos
36.6
36.4
220
170
120
70
Melatonin (pg/ml)
20
100
80
60
40
20
6 am
noon
6 pm
midnight
Souȇtre E et al. Psychiatry Res. 1989.
6 am
noon
Ritmo Anímico en
Desórdenes Afectivos
Mood score
0.4
0.2
Mood score
30
28
0.0
26
0.2
24
0.4
0.6
Healthy
Depressed
0.8
8:15 11:15 14:15 17:15 20:15
Time of day
Adapted from Murray 2007
22
20
Low depression
High depression
8 10 12 14 16 18 22 24
Time of day
Severidad de la Depresión
correlaciona con la Severidad del
Retraso de fase
HAM-D Score
25
20
15
10
5
0
Severity of Phase Delay
rs=–0.61, P=0.01
Emens J et al. Psychiatry Res. 2009; Lewy AJ et al. J Biol Rhythms. 1999.
Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
Depresión: Ruptura Reloj Circadiano
• Cambios de fase
• Cambios
neurogenesis
• Alteración
temperatura
• Alteración melatonina
• Alteración cortisol
Depresion
Bechtold DA et al. Trends in Pharmacological Sci. 2010; Tardito D et al. Medicographia. 2010.
Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
EJE HPA, Ritmos Circadianos y
subtipos de depresión
PACIENTES N=286
Hipersecreción con inversión o aplanamiento del ritmo
Valores normales con tendencia a aplanamiento
Hipersecreción discreta con ritmo normal
Hiposecreción
Valores normales
22
45
45
22
74
74
30
115
30
Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on circadian Rhythms.
115 ISPNE. Berlin 2010
Total:286
EJE HPA, Ritmos Circadianos
y subtipos de depresión
Hiperactividad del eje HHA con perdida del
ritmo: mayor inhibición, más síntomas
psicóticos, agresión y suicidio.
•Hipoactividad adrenal: PTSD o eventos atípicos.
•Ansiedad puede aumentar secreción de cortisol
•DST alterada en subgrupo pequeño y con
depresión grave
Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010
EJE HPA y ansiedad
Psychosomatic Medicine 2010; 72
Depresión: Ruptura Reloj Circadiano
• Cambios de fase
• Cambios
neurogenesis
• Alteración
temperatura
• Alteración melatonina
• Alteración cortisol
Depresion
Bechtold DA et al. Trends in Pharmacological Sci. 2010; Tardito D et al. Medicographia. 2010.
Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
Baja Neurogénesis y Depresión
• BDNF está disminuido en depresivos.1
• Volumen Hipocampal está disminuido en depresivos .2
• Varios tipos de memoria están disminuidos en depresivos .3
• La capacidad cognitiva depende de la función hipocampal.4
• El estrés crónico o severo está asociado a la depresión y
correlaciona con la disrupción de la memoria que depende
del hipocampo.5
1. Acheson A et al. Nat. 1995; 2. Warner-Schmidt JL et al. Hippocampus. 2006;
3. Zakzanis KK et al. Neuropsychiatry, Neuropsychol, and Behav Neurol. 1998;
4. Squire LR et al. Annu Rev Neurosci. 2004; 5. Pittenger C et al. Neuropscyhopharmacol. 2008.
Valdoxan aumenta el BDNF en neocortex
prefrontal
*
BDNF mRNA Levels (% Vehicle)
250
*
200
p<0.001
150
100
50
0
Vehicle
Valdoxan
MT1
Melatonin
5-HT2C Valdoxan +
Antagonist Melatonin
Antagonist
MT2
5-HT2C
Es necesaria la sinergia MLT y 5 HT2 para aumentar BDNF.
Molteni R, Racagni G, Riva M et al. World J Biol Psychiatry. 2010.
Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.
Agomelatina
5HT2C r
antagonismo
MT1/ MT2 Agonismo
 DA
 NA
 Glutamate r
 BDNF,  ARC
 Neurogénesis
Racagni et al, World J Biol Psy, 2011 in press
ARBORETUM
DE
SEROTONINA
Disfunción Serotoninérgica en los trastornos
de ansiedad:
¿tiene correlato clínico la selectividad receptorial?
•
•
•
•
•
•
•
5-HT1A con ansiedad generalizada (TAG)
5-HT1B/D con pánico o ansiedad neurovegetativa
5-HT1C (5-HT2C) con fobias y depresión ansiosa
5-HT1S con ansiedad somática con dolor
5-HT2A con depresión ansiosa
5-HT3 con pánico y con ansiedad psicótica
5-HT4/5-HT5 con TOC
•
5-HT6 con ansiedad psicótica y TOC
Lopez Mato A et al. Anxia, 02
Nueva conceptualización de los
Desordenes Depresivos y de Ansiedad
Perfil de alteracion
circadiana
Perfil de alteracion
circadiana
SOCIAL
GENETICA
SNC
Eventos vitales
traumáticos
Medio ambiente
psicosocial
MT1, MT2, 5-HT2C
receptors
Alteración de ritmos
circadianos
Depression
Depresion/Ansiedad
Enfermedad
somática
Alteracion de
zeitgebers y
zeitstorers
Hajak et al. 2009
EL CORAZÓN DE LA DEPRESIÓN Y LA ANSIEDAD ?
De la
bradicardia
a la
taquiarritmia
Todos vivimos tras dos relojes
uno siendo el reloj externo
que marca nuestras décadas y
nos trae los cambios estacionales;
MUCHAS
GRACIAS
El otro siendo el reloj interno,
manejado por nosotros como relojeros,
que determina
nuestra propia cronología,
nuestro propio clima y
nuestra velocidad de vivir…
Max Lerner
Andrea Marquez Lopez Mat
www.ipbi.com.ar