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Slide 1
¿Cuando pensar en Enfermedad de
Fabry?
Dra. GRISELDA DOXASTAKIS
Slide 2
Dr. William Anderson
Dr. Johannes Fabry
Slide 3
Error congénito del catabolismo de los glicoesfingolipidos
neutros.
Ligada al cromosoma X (Xq22).
Deficiencia enzimática de alfa Galactosidasa A (α-Gal A).
Acumulación progresiva de glotriacilceramida (Gb3), en
lisosomas de múltiples tejidos.
Provocando una sintomatología compleja y multisistémica.
Ann Intern Med 2007;146:425-433
N Engl J Med 1967;276:1163-7
Slide 4
Ann Intern Med. 2007;146:425-433
Slide 5
Es la 2º enfermedad por deposito lisosomal mas
prevalente.
Incidencia = 1 : 117.000 nacimientos vivos
1 : 40.000 a 60.000 varones
Puede afectar a todos los grupos étnicos
Haema 2005; 8(1): 103-108
Meikle PJ, et al. Journal of the American Medical Association 1999; 281: 249-254.
Fuller M, et al. In: Mehta A, et al. Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.
Slide 6
Xm-X
Xm-Y
J Pediatr 2004;144:S20-S26.
Slide 7
La acumulación de Glicolípidos en lisosomas de
múltiples tejidos se anticipa a las principales
manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Cambios en la fisiología vascular:
Engrosamiento de las células del endotelio vascular
Incremento de la proliferación celular
Estrechamiento intraluminal
Compromiso estructural de la vasculatura arterial
Aumento de expresión de factores protrombóticos y moléculas
de adhesión que inducen una situación procoagulante así como
una reactividad vascular funcional alterada:
disfunción endotelial.
The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8a ed. Vol 3. Nueva York: McGraw-Hill 2001:3733-74.
Profile of endothelial and leukocyte activation in Fabry patients. Ann Neurol 2000;47:229-33.
Slide 8
Niños
Adolescentes
Adultos
Crisis episódicas de dolor
Acroparestesia
Opacidad corneal
Hipohidrosis o anhidrosis
Fiebre recurrente
Intolerancia al frio y al calor/ejercicio
Manifestaciones psicosociales
Molestias Gastrointestinales
Angioqueratomas
Fatiga
Insuficiencia renal
Complicaciones neurológicas
Enfermedad cerebrovascular
Afectación cardiovascular
Perdida de audición y tinitus
Slide 9
Edad media de inicio de síntomas en hombres
Beck M. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease:
perspectives from five years of FOS, 2006.
Medicine 2005;84:261–268)
Demora ½ entre el comienzo de los síntomas
y el diagnóstico: 12 años
Slide 10
ANALISIS BIOQUIMICO
Actividad enzimática
de α-GAL A en
leucocitos y/o plasma
ANALISIS GENETICO
Biopsia de tejidos.
Actividad de α-GAL A
y deposito de Gb3
Estudio de las mutaciones
en el gen que codifica la
enzima alfa-GAL A
En caso de actividad enzimática normal
o de no encontrarse mutación, valorar
niveles de Gb3 en plasma y orina.
Ann Inter Med 2003,138:338-346
J Lab Clin Med 1973;81:157-71
Curr Opin Cardiol 2004,19:452-457
Slide 11
AFD cardiomyopathy globotriaosylceramide deposition
Myocytes
Conduction tissue
Vascular endothelium
Valve tissue
This is accompanied by secondary changes:
Myocyte Hypertrophy and Fibrosis
Raised coronary vascular resistance and
Increased myocardial oxygen demand
Heart 2006;92:357–360
Slide 12
Cardiac signs and symptoms in Fabry patients
include:1-5
◦ Left ventricular hypertrophy (mainly concentric)
◦ Left ventricular dysfunction
◦ Thickening and distortion of left heart valves,
resulting in regurgitation
◦ Angina, palpitations, and syncope
◦ Reduced heart rate variability in boys
Point to Remember: only 2% of LVH is due to actual
deposition of Gb3
1.
4.
Linhart A, et al. Heart 2007;93:528-35.
2.
Elliott P. Curr Med Lit 2006;6:1-6.
3.
Kampmann C, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1668-74.
Linhart A. In:Mehta A, et al (eds). Fabry disease FOS, 2006; pp. 189-201.
5.
Kampmann C, et al. Acta Paediatr. 2008;97:463-9.
Slide 13
Síntomas cardiacos y edad de inicio registrados en examen basal
23%
23%
27%
3%
Pacientes no Tratados:
La frecuencia de síntomas cardiacos fue similar en ambos sexos
La edad de inicio de la mayoría de los síntomas fue similar en ambos sexos, excepto para
palpitaciones y arritmias que fue mas prevalente y signif. en hombres a edad temprana
Pacientes Tratados:
La frecuencia de síntomas cardiacos fue similar en ambos sexos
Edad de inicio fue mas tardía en mujeres (8±5 años), excepto para Sincope
FOS.European Heart Journal (2007) 28, 1228–1235
Slide 14
Frecuencia de eventos clínicos, signos cardiacos y edad media de eventos documentados
2%
17%
3,5%
35%
15%
Pacientes no Tratados:
IAM e implante de MCP se presentaron tardíamente alrededor de 50ª en H y 60ª M
La prevalencia de signos y la edad fue similar en ambos sexos, excepto la edad de
presentación para HVI que fue significativamente mas frecuente en hombres jovenes.
Pacientes Tratados:
La frecuencia de signos y eventos clínicos fue similar en ambos sexos
Edad media de presencia de HVI y conducción anormal fue significativamente
menor en hombres.
FOS.European Heart Journal (2007) 28, 1228–1235
Slide 15
Prevalence of LVH diagnosed by echocardiography by age
*La frecuencia de HVI aumenta con la edad
en H y M no tratadas y también, en menor
media, en aquellos con TRE.
*La edad media en Hombres con HVI fué
menor (p <0.001) y la prevalencia mayor.
Correlation of left ventricular
mass index with glomerular
filtration rate by MDRD formula
in untreated (A) and treated (B)
patients.
FOS.European Heart Journal (2007) 28, 1228–1235
Slide 16
Prevalencia de signos y síntomas de acuerdo a la
presencia o ausencia de HVI
HVI presente
HVI ausente
La presencia de HVI fue asociada con una frecuencia
considerablemente más alta de síntomas cardíacos,
arritmias y enfermedad valvular.
FOS.European Heart Journal (2007) 28, 1228–1235
Slide 17
La Cardiomiopatía de Fabry es la afectación cardiaca mas
frecuente y la principal causa de mortalidad en estos individuos.
Se caracteriza por HVI, generalmente concentrica, simétrica, no
obstructiva. MacDemot KD, Holmes A, Miners AH. Natural history of Fabry disease in affected
males and obligate carrier females. J Inherit Metab Dis 2001;24(suppl 2):13-14
ACC/ESC EXPERT CONSENSUS DOCUMENT
Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy
Enfermedades Familiares
de depósito e infiltrativas
•Hemocromatosis
•Enf. de deposito de glucogeno
•Síndrome de Hurler´s
2%
•Síndrome Refsum´s
Deposito
Gb3
•Enf. de Niemann-Pick
•Enf. de Hand-Schüller-Christian
•Enf. de Anderson-Fabry
•Enf. de Morquio-Ullrich.
Maron and McKenna et al. ACC/ESC Expert Consensus Document on
Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Vol. 42, No. 9, 2003: 1687–713
Slide 18
HVI
Hombres
Mujeres
Frecuencia
46%
28%
Edad ½ de presentación
38 años
55,4 años
FOS - European Journal of Clinical Investigation 2004 34, 236–242
n: 100 pacientes consecutivos con MCH septal
asimétrica obstructiva, sintomática.
Tratamiento con miomectomía septal
Análisis con microscopía electrónica de muestras de miomectomia
Ninguna muestra presentó figuras mieloides, signo diagnostico de EF
Entre pacientes con Hipertrofia severa sintomática, obstructiva,
septal asimétrica, la EF es improbable.
Heart 2003,89:929-930
Slide 19
In male
Circulation. 2002;105:1407-1411
In female
Circulation. 2004;110:1047-1053
Slide 20
ECO y MVI
n: 55 Mujeres
Rango de edad
6 a 70 años
100% > 45 años
Aumento de MVI
55.6% < 38.2 años
Aumento de MVI
89.9% > 38.2 años
Aumento de MVI
“La afectación cardiaca es
frecuente en mujeres con
enfermedad de Fabry
principalmente la HVI”
J Am Coll Cardiol 2002;40:1668–74
Slide 21
Biopsia endomiocardica. ME
Actividad deα GAL A
n: 34 M.
Edad ½
51±13 a
Corazón fue el único
órgano afectado
12% presentó acumulo
de material glicolipídico
Mutación del gen
de la α GAL A
Circulation. 2004;110:1047-1053
Slide 22
n: 79 H.
> 40 años
Diag. CMH
Mutación del gen
de α GAL A
6,3%
Actividad de α GAL A
disminuida
n: 79 H.
< 40 años
Diag. CMH
1,4%
La Prevalencia de EF en pacientes con MCH de comienzo tardío, es de
aproximadamente 6.3% en hombres y 12% en mujeres. En cambio en hombres
< de 40 años con MCH, la EF pudo confirmarse solo en el 1.4%
Circulation. 2002;105:1407-1411
Slide 23
Patrones
Actividad residual
de α-GAL A
Síntomas y signos Afectación de
genero
Forma Clásica
<1%
Típicos
Variante atípica
>1% y <10%
Afectación aislada Descripto en
del corazón, riñón hombres.
o piel
Presente en
ambos sexos
Cuadros clínicos
atenuados o
ausentes
Normal o
levemente
reducido.
Lyonización
Síntomas
confinados al
órgano afectado,
frecuentemente
cardiaco.
Principalmente a
hombres
Principalmente en
mujeres
Slide 24
n: 230 Hombres. Se realizó evaluación clínica,
ECO, ECG, Rx, diagnosticando HVI inexplicada
Medición de actividad de α-GAL A
Actividad de α-GAL A
3%
La enfermedad de Fabry puede
ser considerada una causa de
HVI inexplicada, en hombres
N Engl J Med 1995;333:288-93
Slide 25
SHORT PR IN FABRY DISEASE
•ECG:
•Intervalo PR corto
•Sobrecarga de VI
•Alterac. de la repolarización
•Ausencia de preexitación.
•ECO: HVI concéntrica, AI
dilatada.
•Biopsia endomiocardica:
miocitos hipertroficos y
vacuolados, sin disarray
tisular.
PACE 2008; 31:782–783
Slide 26
PACE 2008; 31:782–783
Electrograma de vía accesoria ausente
Intervalos PA , AH, HV acortados
Europace 2006 8, 1045–1047
Slide 27
n: 57 mujeres con diagnostico de EF, 73% presentó ECG alterado.
47%
26%
39,5%
10,5%
21%
44,7%
Medicine 2005;84:261–268
Slide 28
n:78 ptes. Edad ½ 43,5±15
años, 43 hombres(55,1%).
Basal: 3 (3,9%) presentó FA: 2
persistente y 1 permanente.
Fibrilación auricular
Taquicardia ventricular no sostenida
Am J Cardiol 2005;96:842– 846
Slide 29
Ambulatory electrocardiograms (Holter)
were performed in 60 (76.9%)
Hombres
Hombres
Holter (n:60): 8 (13%) presentó
FA paroxística y 5(8%) TVNS.
La edad fue el único predictor
independiente para FA y no el
genero.
Mujeres
Mujeres
Solo los hombres presentaron
TVNS.
La prevalencia de arritmias se
incrementa con la edad, en
ambos sexos.
Age-adjusted (age in tertiles) prevalence (percent)
of atrial AF, paroxysmal AF, and nonsustained VT
Am J Cardiol 2005;96:842– 846
Slide 30
Follow-up mean 1.9 years; 66 of 78 patients (84.6%)
10,6% requirió MCP
por distintas causas
1 pte. Muerte súbita
“Las arritmias son comunes en EF y están asociadas a mayor Morbilidad”
La alta incidencia de implantes de MCP permanentes y la MS ocurrida
sugiere que las arritmias pueden influir en el pronostico de los EF, a largo plazo.
Am J Cardiol 2005;96:842– 846
Slide 31
Apariencia binaria del borde
endocardico del VI o
Compartimentalización
glicolipidica endo-miocardica.
Cardiomiopatía de Fabry
Cardiomiopatía Hipertrófica
S: 94 % - E: 100 %
VPP 100 % - VPN 94 %
J Am Coll Cardiol 2006;47: 1663–71
Slide 32
Las velocidades sistólicas y diastólicas estuvieron disminuidas
en todos los grupos con HVI, menos en los controles.
No se hallaron diferencias al comparar los distintos grupos.
La importancia del Tissue Doppler radica en revelar daño
miocárdico sub-clínico en pacientes con diagnostico de EF,
antes del daño cardiaco evidente, para iniciar un tratamiento
de reemplazo enzimático precoz.
J Am Coll Cardiol 2006;47: 1663–71
Slide 33
International Journal of Cardiology 2009;132(1):38-44
Circulation 2003;107:1978–84
Slide 34
La fibrosis miocárdica podría
contribuir a la HVI y a la historia natural
de la Enfermedad de Fabry.
European Heart Journal (2003) 24, 2151–2155
Slide 35
Clinical algorithm to classify patients with Fabry disease
according to sex, LV hypertrophy, and late enhancement.
Estos hallazgos revelan la variación
de los cambios morfológicos y la
consecuencia funcional progresiva de
fibrosis miocárdica en la EF.
European Heart Journal 2005 Jun;26(12):1221-7
Slide 36
After a mean 26-month followup, 12 out of 14 patients
(85.7%) showed a mean
increase of 7.5 ± 3.2 g/m2.7
in LVM/h2.7.
* p<0.05
Heart rate variability (HRV)
revealed that male, but not
female, Fabry patients had
significantly reduced HRV,
reflecting a reduction in
parasympathetic stimulation of
the heart (p < 0.05).
Acta Pædiatrica 2008: 97, pp. 463–469
Slide 37
Int J Clin Pract, 2007, 61, 2, 293–302
Slide 38
Independientemente de la edad y el sexo del paciente el tratamiento debe iniciarse :
1 criterio mayor o 2 criterios menores.
Criterios mayores:
Dolor neuropático intenso controlado con fármacos o incontrolado, que puede alterar
el tipo de vida o interferir con la calidad de vida
Proteinuria mayor de 300 mg/24 horas (niños: > de 5 mg/kg/d)
Filtrado Glomerular < 80 ml/mn/1,73 m
Afectación cardiaca (HVI y/o cardiopatía isquémica y/o arritmia)
Signos clínicos y/o neurorradiológicos de enfermedad cerebrovascular
Biopsia renal compatible
Criterios menores (sin otra causa justificable que los explique):
Hipoacusia o vértigo que interfiere con la calidad de vida
Clínica gastrointestinal: dolor, vómitos o alteración del ritmo gastrointestinal
Astenia intensa o severa que interfiere con las actividades habituales
Fiebre con patrón episódico
Enfermedad osteoarticular
Retraso del crecimiento sin otra causa
Microalbuminuria
Acroparestesias leves
Guía Clínica para el Estudio y Tratamiento de la
Enfermedad de Fabry .GETEF 2º . 2005
Slide 39
p<0.05
End-diastolic thickness of the LV
posterior wall at baseline 13.8±6
mm. After 12 months of treatment,
the wall thickness decreased
significantly to 11.8±6 mm
p<0.05
p<0.05
Myocardial mass at study entry
201±18 g and decreased
significantly after 12 months of
ERT by 10% (180±21 g)
“La TRE a corto plazo produce una mejoría
combinada: disminuye la HVI y mejora la función
miocárdica regional”
Circulation. 2003;108:1299-1301
Slide 40
The heart rate in kids is normally variable
The amount of HRV in males with Fabry is
decreased1,2
The HRV in males after 25 weeks ERT is
significantly increased (ie closer to normal)1
2.
1.
Ries M, et al. Pediatrics. 2006;118:924-932.
Kampmann et al. Acta Paediatrica. April 2008; 97(4): 463-469
Slide 41
r-MSSD (ms)
50
45.7
32.9
Baseline
ERT (25 weeks)
20
pNN50 (%)
p<0.01 vs
baseline
n: 24 ptes. con EF
edad media de 11,8 años
18.3
10.8
La ERT mejora todos los índices de variabilidad de FC, indicando un efecto
positivo sobre la función cardiaca aún en la niñez.
Pediatrics 2006;118;924-932
Slide 42
Placebo
RANDOMISATION
Agalsidase alfa
Agalsidase alfa
25
21.8
p=0.041
Placebo (n=8)
REPLAGAL (n=7)
-11.5
-25
24 months
Reduction in wall thickness (mm)
Left ventricular mass – MRI (g)
6 months
LV posterior wall
Septum
p=0.01 vs
baseline
-1.9
-3
Heart 2008;94;153-158
Slide 43
NYHA functional score
Mean ± SEM
“MVI”
NYHA functional
***
***
***
***
Length of treatment (months)
*P 0.05, **P 0.01, ***P 0.001 vs baseline
***p < 0.001 compared with baseline
“A largo plazo la TRE es efectiva y bien tolera”
Genet Med 2009:11(6)
Slide 44
“Fabry cardiomyopathy la
TRE debería iniciarse
antes del desarrollo de
fibrosis miocárdica”
p=0.009
p=0.005
p<0.001
p=0.014
Ptes. sin fibrosis, se redujo la
MVI, hubo tendencia
mejoría FS y ejercicio.
Ptes. con fibrosis: menor
reducción MVI y ninguna
mejoría en la FS y ejercicio
Circulation. 2009;119:524-529
Slide 45
Life expectancy is typically
shortened by
20 years in men1 and
15 years in women2
Prevalence of cardiac signs
and symptoms increases with
age in Fabry patients3
1 in 500 adults may have
hypertrophic cardiomyopathy4
Cumulative prevalence (%)
UM (n=124)
UF (n=254)
Age at onset (years)
1 in 100 of these patients may
suffer from Fabry disease4
1. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:750-60.
2. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:769-75.
3. Linhart A, et al. Eur Heart J 2007;28:1228-35.
4. Monserrat L, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:2399-403
Slide 46
Mujeres
Causa de Muerte (%)
Hombres
1º: Enf. CV (29.3%)
1º: IR terminal (44.4%)
2º: Enf. CV (29.2%)
Edad ½ de Mortalidad
por causa Cardiaca
61±8 años
47 ±9 años
Edad ½ de Mortalidad
general
58±14 años
45±10 años
La afectación Cardiaca contribuye sustancialmente a la morbi-mortalidad
relacionada con la enfermedad, en hombres y que puede ser la principal
causa de muerte prematura en mujeres heterocigotos.
European Heart Journal FOS. (2007) 28, 1228–1235
Slide 47
Al diagnosticar un caso índice, podemos hallar nuevos familiares
con la mutación, proporcionar consejo genético, realizar
diagnostico prenatal en portadoras y así prevenir la progresión y
las complicaciones propias de esta enfermedad.
Librada a su evolución natural tiene mal pronostico, con una
reducción considerable en la expectativa de vida y una alta
Morbi-Mortalidad a temprana edad.
Existe la posibilidad de realizar una adecuada Terapia de
Reemplazo Enzimático, que ha demostrado estabilizar y en
algunos casos revertir los daños a nivel cardiovascular y de otros
órganos afectados.
Slide 48
HVI inexplicada (concéntrica, simétrica, no obstructiva) en
hombres y/o mujeres > 40 años + signo-sintomatología
típica en la infancia y adolescencia.
HVI inexplicable en > 40 años. Variante atípica, daño cardiaco
aislado. Sin otras manifestaciones típicas de la enfermedad.
Hallazgos ECG de HVI e intervalo PR corto, en ausencia de
preexitación.
HVI en jóvenes con disfunción renal o en diálisis, con etiología
renal desconocida, donde la afectación cardiaca y renal pueden
ser una consecuencia de la EF.
Slide 49
Enfermedad multisistémica, grave que afecta a ambos sexos.
La HVI es la alteración cardiaca mas frecuente y de mayor
Mortalidad.
Las manifestaciones clínicas de la afectación cardíaca son
inespecíficas y muy variables, pero en general son más
frecuentes y más graves en edad adulta y en hombres.
Los síntomas cardiovasculares están en relación directa a la
severidad del daño cardiaco progresivo.
La Morbilidad y la prematura Mortalidad pueden ser prevenidas
con Tratamiento especifico de Sustitución Enzimática.
Slide 50
Dra. GRISELDA DOXASTAKIS
¿Cuando pensar en Enfermedad de
Fabry?
Dra. GRISELDA DOXASTAKIS
Slide 2
Dr. William Anderson
Dr. Johannes Fabry
Slide 3
Error congénito del catabolismo de los glicoesfingolipidos
neutros.
Ligada al cromosoma X (Xq22).
Deficiencia enzimática de alfa Galactosidasa A (α-Gal A).
Acumulación progresiva de glotriacilceramida (Gb3), en
lisosomas de múltiples tejidos.
Provocando una sintomatología compleja y multisistémica.
Ann Intern Med 2007;146:425-433
N Engl J Med 1967;276:1163-7
Slide 4
Ann Intern Med. 2007;146:425-433
Slide 5
Es la 2º enfermedad por deposito lisosomal mas
prevalente.
Incidencia = 1 : 117.000 nacimientos vivos
1 : 40.000 a 60.000 varones
Puede afectar a todos los grupos étnicos
Haema 2005; 8(1): 103-108
Meikle PJ, et al. Journal of the American Medical Association 1999; 281: 249-254.
Fuller M, et al. In: Mehta A, et al. Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.
Slide 6
Xm-X
Xm-Y
J Pediatr 2004;144:S20-S26.
Slide 7
La acumulación de Glicolípidos en lisosomas de
múltiples tejidos se anticipa a las principales
manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Cambios en la fisiología vascular:
Engrosamiento de las células del endotelio vascular
Incremento de la proliferación celular
Estrechamiento intraluminal
Compromiso estructural de la vasculatura arterial
Aumento de expresión de factores protrombóticos y moléculas
de adhesión que inducen una situación procoagulante así como
una reactividad vascular funcional alterada:
disfunción endotelial.
The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8a ed. Vol 3. Nueva York: McGraw-Hill 2001:3733-74.
Profile of endothelial and leukocyte activation in Fabry patients. Ann Neurol 2000;47:229-33.
Slide 8
Niños
Adolescentes
Adultos
Crisis episódicas de dolor
Acroparestesia
Opacidad corneal
Hipohidrosis o anhidrosis
Fiebre recurrente
Intolerancia al frio y al calor/ejercicio
Manifestaciones psicosociales
Molestias Gastrointestinales
Angioqueratomas
Fatiga
Insuficiencia renal
Complicaciones neurológicas
Enfermedad cerebrovascular
Afectación cardiovascular
Perdida de audición y tinitus
Slide 9
Edad media de inicio de síntomas en hombres
Beck M. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease:
perspectives from five years of FOS, 2006.
Medicine 2005;84:261–268)
Demora ½ entre el comienzo de los síntomas
y el diagnóstico: 12 años
Slide 10
ANALISIS BIOQUIMICO
Actividad enzimática
de α-GAL A en
leucocitos y/o plasma
ANALISIS GENETICO
Biopsia de tejidos.
Actividad de α-GAL A
y deposito de Gb3
Estudio de las mutaciones
en el gen que codifica la
enzima alfa-GAL A
En caso de actividad enzimática normal
o de no encontrarse mutación, valorar
niveles de Gb3 en plasma y orina.
Ann Inter Med 2003,138:338-346
J Lab Clin Med 1973;81:157-71
Curr Opin Cardiol 2004,19:452-457
Slide 11
AFD cardiomyopathy globotriaosylceramide deposition
Myocytes
Conduction tissue
Vascular endothelium
Valve tissue
This is accompanied by secondary changes:
Myocyte Hypertrophy and Fibrosis
Raised coronary vascular resistance and
Increased myocardial oxygen demand
Heart 2006;92:357–360
Slide 12
Cardiac signs and symptoms in Fabry patients
include:1-5
◦ Left ventricular hypertrophy (mainly concentric)
◦ Left ventricular dysfunction
◦ Thickening and distortion of left heart valves,
resulting in regurgitation
◦ Angina, palpitations, and syncope
◦ Reduced heart rate variability in boys
Point to Remember: only 2% of LVH is due to actual
deposition of Gb3
1.
4.
Linhart A, et al. Heart 2007;93:528-35.
2.
Elliott P. Curr Med Lit 2006;6:1-6.
3.
Kampmann C, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1668-74.
Linhart A. In:Mehta A, et al (eds). Fabry disease FOS, 2006; pp. 189-201.
5.
Kampmann C, et al. Acta Paediatr. 2008;97:463-9.
Slide 13
Síntomas cardiacos y edad de inicio registrados en examen basal
23%
23%
27%
3%
Pacientes no Tratados:
La frecuencia de síntomas cardiacos fue similar en ambos sexos
La edad de inicio de la mayoría de los síntomas fue similar en ambos sexos, excepto para
palpitaciones y arritmias que fue mas prevalente y signif. en hombres a edad temprana
Pacientes Tratados:
La frecuencia de síntomas cardiacos fue similar en ambos sexos
Edad de inicio fue mas tardía en mujeres (8±5 años), excepto para Sincope
FOS.European Heart Journal (2007) 28, 1228–1235
Slide 14
Frecuencia de eventos clínicos, signos cardiacos y edad media de eventos documentados
2%
17%
3,5%
35%
15%
Pacientes no Tratados:
IAM e implante de MCP se presentaron tardíamente alrededor de 50ª en H y 60ª M
La prevalencia de signos y la edad fue similar en ambos sexos, excepto la edad de
presentación para HVI que fue significativamente mas frecuente en hombres jovenes.
Pacientes Tratados:
La frecuencia de signos y eventos clínicos fue similar en ambos sexos
Edad media de presencia de HVI y conducción anormal fue significativamente
menor en hombres.
FOS.European Heart Journal (2007) 28, 1228–1235
Slide 15
Prevalence of LVH diagnosed by echocardiography by age
*La frecuencia de HVI aumenta con la edad
en H y M no tratadas y también, en menor
media, en aquellos con TRE.
*La edad media en Hombres con HVI fué
menor (p <0.001) y la prevalencia mayor.
Correlation of left ventricular
mass index with glomerular
filtration rate by MDRD formula
in untreated (A) and treated (B)
patients.
FOS.European Heart Journal (2007) 28, 1228–1235
Slide 16
Prevalencia de signos y síntomas de acuerdo a la
presencia o ausencia de HVI
HVI presente
HVI ausente
La presencia de HVI fue asociada con una frecuencia
considerablemente más alta de síntomas cardíacos,
arritmias y enfermedad valvular.
FOS.European Heart Journal (2007) 28, 1228–1235
Slide 17
La Cardiomiopatía de Fabry es la afectación cardiaca mas
frecuente y la principal causa de mortalidad en estos individuos.
Se caracteriza por HVI, generalmente concentrica, simétrica, no
obstructiva. MacDemot KD, Holmes A, Miners AH. Natural history of Fabry disease in affected
males and obligate carrier females. J Inherit Metab Dis 2001;24(suppl 2):13-14
ACC/ESC EXPERT CONSENSUS DOCUMENT
Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy
Enfermedades Familiares
de depósito e infiltrativas
•Hemocromatosis
•Enf. de deposito de glucogeno
•Síndrome de Hurler´s
2%
•Síndrome Refsum´s
Deposito
Gb3
•Enf. de Niemann-Pick
•Enf. de Hand-Schüller-Christian
•Enf. de Anderson-Fabry
•Enf. de Morquio-Ullrich.
Maron and McKenna et al. ACC/ESC Expert Consensus Document on
Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Vol. 42, No. 9, 2003: 1687–713
Slide 18
HVI
Hombres
Mujeres
Frecuencia
46%
28%
Edad ½ de presentación
38 años
55,4 años
FOS - European Journal of Clinical Investigation 2004 34, 236–242
n: 100 pacientes consecutivos con MCH septal
asimétrica obstructiva, sintomática.
Tratamiento con miomectomía septal
Análisis con microscopía electrónica de muestras de miomectomia
Ninguna muestra presentó figuras mieloides, signo diagnostico de EF
Entre pacientes con Hipertrofia severa sintomática, obstructiva,
septal asimétrica, la EF es improbable.
Heart 2003,89:929-930
Slide 19
In male
Circulation. 2002;105:1407-1411
In female
Circulation. 2004;110:1047-1053
Slide 20
ECO y MVI
n: 55 Mujeres
Rango de edad
6 a 70 años
100% > 45 años
Aumento de MVI
55.6% < 38.2 años
Aumento de MVI
89.9% > 38.2 años
Aumento de MVI
“La afectación cardiaca es
frecuente en mujeres con
enfermedad de Fabry
principalmente la HVI”
J Am Coll Cardiol 2002;40:1668–74
Slide 21
Biopsia endomiocardica. ME
Actividad deα GAL A
n: 34 M.
Edad ½
51±13 a
Corazón fue el único
órgano afectado
12% presentó acumulo
de material glicolipídico
Mutación del gen
de la α GAL A
Circulation. 2004;110:1047-1053
Slide 22
n: 79 H.
> 40 años
Diag. CMH
Mutación del gen
de α GAL A
6,3%
Actividad de α GAL A
disminuida
n: 79 H.
< 40 años
Diag. CMH
1,4%
La Prevalencia de EF en pacientes con MCH de comienzo tardío, es de
aproximadamente 6.3% en hombres y 12% en mujeres. En cambio en hombres
< de 40 años con MCH, la EF pudo confirmarse solo en el 1.4%
Circulation. 2002;105:1407-1411
Slide 23
Patrones
Actividad residual
de α-GAL A
Síntomas y signos Afectación de
genero
Forma Clásica
<1%
Típicos
Variante atípica
>1% y <10%
Afectación aislada Descripto en
del corazón, riñón hombres.
o piel
Presente en
ambos sexos
Cuadros clínicos
atenuados o
ausentes
Normal o
levemente
reducido.
Lyonización
Síntomas
confinados al
órgano afectado,
frecuentemente
cardiaco.
Principalmente a
hombres
Principalmente en
mujeres
Slide 24
n: 230 Hombres. Se realizó evaluación clínica,
ECO, ECG, Rx, diagnosticando HVI inexplicada
Medición de actividad de α-GAL A
Actividad de α-GAL A
3%
La enfermedad de Fabry puede
ser considerada una causa de
HVI inexplicada, en hombres
N Engl J Med 1995;333:288-93
Slide 25
SHORT PR IN FABRY DISEASE
•ECG:
•Intervalo PR corto
•Sobrecarga de VI
•Alterac. de la repolarización
•Ausencia de preexitación.
•ECO: HVI concéntrica, AI
dilatada.
•Biopsia endomiocardica:
miocitos hipertroficos y
vacuolados, sin disarray
tisular.
PACE 2008; 31:782–783
Slide 26
PACE 2008; 31:782–783
Electrograma de vía accesoria ausente
Intervalos PA , AH, HV acortados
Europace 2006 8, 1045–1047
Slide 27
n: 57 mujeres con diagnostico de EF, 73% presentó ECG alterado.
47%
26%
39,5%
10,5%
21%
44,7%
Medicine 2005;84:261–268
Slide 28
n:78 ptes. Edad ½ 43,5±15
años, 43 hombres(55,1%).
Basal: 3 (3,9%) presentó FA: 2
persistente y 1 permanente.
Fibrilación auricular
Taquicardia ventricular no sostenida
Am J Cardiol 2005;96:842– 846
Slide 29
Ambulatory electrocardiograms (Holter)
were performed in 60 (76.9%)
Hombres
Hombres
Holter (n:60): 8 (13%) presentó
FA paroxística y 5(8%) TVNS.
La edad fue el único predictor
independiente para FA y no el
genero.
Mujeres
Mujeres
Solo los hombres presentaron
TVNS.
La prevalencia de arritmias se
incrementa con la edad, en
ambos sexos.
Age-adjusted (age in tertiles) prevalence (percent)
of atrial AF, paroxysmal AF, and nonsustained VT
Am J Cardiol 2005;96:842– 846
Slide 30
Follow-up mean 1.9 years; 66 of 78 patients (84.6%)
10,6% requirió MCP
por distintas causas
1 pte. Muerte súbita
“Las arritmias son comunes en EF y están asociadas a mayor Morbilidad”
La alta incidencia de implantes de MCP permanentes y la MS ocurrida
sugiere que las arritmias pueden influir en el pronostico de los EF, a largo plazo.
Am J Cardiol 2005;96:842– 846
Slide 31
Apariencia binaria del borde
endocardico del VI o
Compartimentalización
glicolipidica endo-miocardica.
Cardiomiopatía de Fabry
Cardiomiopatía Hipertrófica
S: 94 % - E: 100 %
VPP 100 % - VPN 94 %
J Am Coll Cardiol 2006;47: 1663–71
Slide 32
Las velocidades sistólicas y diastólicas estuvieron disminuidas
en todos los grupos con HVI, menos en los controles.
No se hallaron diferencias al comparar los distintos grupos.
La importancia del Tissue Doppler radica en revelar daño
miocárdico sub-clínico en pacientes con diagnostico de EF,
antes del daño cardiaco evidente, para iniciar un tratamiento
de reemplazo enzimático precoz.
J Am Coll Cardiol 2006;47: 1663–71
Slide 33
International Journal of Cardiology 2009;132(1):38-44
Circulation 2003;107:1978–84
Slide 34
La fibrosis miocárdica podría
contribuir a la HVI y a la historia natural
de la Enfermedad de Fabry.
European Heart Journal (2003) 24, 2151–2155
Slide 35
Clinical algorithm to classify patients with Fabry disease
according to sex, LV hypertrophy, and late enhancement.
Estos hallazgos revelan la variación
de los cambios morfológicos y la
consecuencia funcional progresiva de
fibrosis miocárdica en la EF.
European Heart Journal 2005 Jun;26(12):1221-7
Slide 36
After a mean 26-month followup, 12 out of 14 patients
(85.7%) showed a mean
increase of 7.5 ± 3.2 g/m2.7
in LVM/h2.7.
* p<0.05
Heart rate variability (HRV)
revealed that male, but not
female, Fabry patients had
significantly reduced HRV,
reflecting a reduction in
parasympathetic stimulation of
the heart (p < 0.05).
Acta Pædiatrica 2008: 97, pp. 463–469
Slide 37
Int J Clin Pract, 2007, 61, 2, 293–302
Slide 38
Independientemente de la edad y el sexo del paciente el tratamiento debe iniciarse :
1 criterio mayor o 2 criterios menores.
Criterios mayores:
Dolor neuropático intenso controlado con fármacos o incontrolado, que puede alterar
el tipo de vida o interferir con la calidad de vida
Proteinuria mayor de 300 mg/24 horas (niños: > de 5 mg/kg/d)
Filtrado Glomerular < 80 ml/mn/1,73 m
Afectación cardiaca (HVI y/o cardiopatía isquémica y/o arritmia)
Signos clínicos y/o neurorradiológicos de enfermedad cerebrovascular
Biopsia renal compatible
Criterios menores (sin otra causa justificable que los explique):
Hipoacusia o vértigo que interfiere con la calidad de vida
Clínica gastrointestinal: dolor, vómitos o alteración del ritmo gastrointestinal
Astenia intensa o severa que interfiere con las actividades habituales
Fiebre con patrón episódico
Enfermedad osteoarticular
Retraso del crecimiento sin otra causa
Microalbuminuria
Acroparestesias leves
Guía Clínica para el Estudio y Tratamiento de la
Enfermedad de Fabry .GETEF 2º . 2005
Slide 39
p<0.05
End-diastolic thickness of the LV
posterior wall at baseline 13.8±6
mm. After 12 months of treatment,
the wall thickness decreased
significantly to 11.8±6 mm
p<0.05
p<0.05
Myocardial mass at study entry
201±18 g and decreased
significantly after 12 months of
ERT by 10% (180±21 g)
“La TRE a corto plazo produce una mejoría
combinada: disminuye la HVI y mejora la función
miocárdica regional”
Circulation. 2003;108:1299-1301
Slide 40
The heart rate in kids is normally variable
The amount of HRV in males with Fabry is
decreased1,2
The HRV in males after 25 weeks ERT is
significantly increased (ie closer to normal)1
2.
1.
Ries M, et al. Pediatrics. 2006;118:924-932.
Kampmann et al. Acta Paediatrica. April 2008; 97(4): 463-469
Slide 41
r-MSSD (ms)
50
45.7
32.9
Baseline
ERT (25 weeks)
20
pNN50 (%)
p<0.01 vs
baseline
n: 24 ptes. con EF
edad media de 11,8 años
18.3
10.8
La ERT mejora todos los índices de variabilidad de FC, indicando un efecto
positivo sobre la función cardiaca aún en la niñez.
Pediatrics 2006;118;924-932
Slide 42
Placebo
RANDOMISATION
Agalsidase alfa
Agalsidase alfa
25
21.8
p=0.041
Placebo (n=8)
REPLAGAL (n=7)
-11.5
-25
24 months
Reduction in wall thickness (mm)
Left ventricular mass – MRI (g)
6 months
LV posterior wall
Septum
p=0.01 vs
baseline
-1.9
-3
Heart 2008;94;153-158
Slide 43
NYHA functional score
Mean ± SEM
“MVI”
NYHA functional
***
***
***
***
Length of treatment (months)
*P 0.05, **P 0.01, ***P 0.001 vs baseline
***p < 0.001 compared with baseline
“A largo plazo la TRE es efectiva y bien tolera”
Genet Med 2009:11(6)
Slide 44
“Fabry cardiomyopathy la
TRE debería iniciarse
antes del desarrollo de
fibrosis miocárdica”
p=0.009
p=0.005
p<0.001
p=0.014
Ptes. sin fibrosis, se redujo la
MVI, hubo tendencia
mejoría FS y ejercicio.
Ptes. con fibrosis: menor
reducción MVI y ninguna
mejoría en la FS y ejercicio
Circulation. 2009;119:524-529
Slide 45
Life expectancy is typically
shortened by
20 years in men1 and
15 years in women2
Prevalence of cardiac signs
and symptoms increases with
age in Fabry patients3
1 in 500 adults may have
hypertrophic cardiomyopathy4
Cumulative prevalence (%)
UM (n=124)
UF (n=254)
Age at onset (years)
1 in 100 of these patients may
suffer from Fabry disease4
1. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:750-60.
2. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:769-75.
3. Linhart A, et al. Eur Heart J 2007;28:1228-35.
4. Monserrat L, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:2399-403
Slide 46
Mujeres
Causa de Muerte (%)
Hombres
1º: Enf. CV (29.3%)
1º: IR terminal (44.4%)
2º: Enf. CV (29.2%)
Edad ½ de Mortalidad
por causa Cardiaca
61±8 años
47 ±9 años
Edad ½ de Mortalidad
general
58±14 años
45±10 años
La afectación Cardiaca contribuye sustancialmente a la morbi-mortalidad
relacionada con la enfermedad, en hombres y que puede ser la principal
causa de muerte prematura en mujeres heterocigotos.
European Heart Journal FOS. (2007) 28, 1228–1235
Slide 47
Al diagnosticar un caso índice, podemos hallar nuevos familiares
con la mutación, proporcionar consejo genético, realizar
diagnostico prenatal en portadoras y así prevenir la progresión y
las complicaciones propias de esta enfermedad.
Librada a su evolución natural tiene mal pronostico, con una
reducción considerable en la expectativa de vida y una alta
Morbi-Mortalidad a temprana edad.
Existe la posibilidad de realizar una adecuada Terapia de
Reemplazo Enzimático, que ha demostrado estabilizar y en
algunos casos revertir los daños a nivel cardiovascular y de otros
órganos afectados.
Slide 48
HVI inexplicada (concéntrica, simétrica, no obstructiva) en
hombres y/o mujeres > 40 años + signo-sintomatología
típica en la infancia y adolescencia.
HVI inexplicable en > 40 años. Variante atípica, daño cardiaco
aislado. Sin otras manifestaciones típicas de la enfermedad.
Hallazgos ECG de HVI e intervalo PR corto, en ausencia de
preexitación.
HVI en jóvenes con disfunción renal o en diálisis, con etiología
renal desconocida, donde la afectación cardiaca y renal pueden
ser una consecuencia de la EF.
Slide 49
Enfermedad multisistémica, grave que afecta a ambos sexos.
La HVI es la alteración cardiaca mas frecuente y de mayor
Mortalidad.
Las manifestaciones clínicas de la afectación cardíaca son
inespecíficas y muy variables, pero en general son más
frecuentes y más graves en edad adulta y en hombres.
Los síntomas cardiovasculares están en relación directa a la
severidad del daño cardiaco progresivo.
La Morbilidad y la prematura Mortalidad pueden ser prevenidas
con Tratamiento especifico de Sustitución Enzimática.
Slide 50
Dra. GRISELDA DOXASTAKIS