Transcript Psoriasis E-00602 Psoriasis • La psoriasis es una patología inmunoinflamatoria crónica de la piel 1 • La forma más común es la psoriasis crónica.

Psoriasis
E-00602
Psoriasis
• La psoriasis es una patología inmunoinflamatoria crónica de la piel 1
• La forma más común es la psoriasis crónica en placas: (85%-90%)1
• Los signos cutáneos de cada placa se caracterizan por presentar: 1
–
–
–
–
Forma circular con expansión centrífuga
Induración con fuerte demarcación de la piel que la rodea
Eritema
Hiperqueratosis
• A menudo se presentan en zonas con trauma epidérmico:
generalmente en codos y rodillas, y generalmente con apariencia
simétrica 1
• Un 10-30% también presenta artropatía psoriásica – entre los síntomas
se describen rigidez articular, dolor e hinchazón, que generalmente
afecta a dedos en manos y pies 1,2
Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40).
2. Ruderman EM. Am J Manag Care 2002; 8(6 Suppl): S171-80
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Prevalencia, genética, y epidemiología
• La tasa global de la psoriasis es aproximadamente del 2% (varía desde
un 0.5% en nativos americanos hasta un 2.8% en las islas Faroe)1
• Existen aproximadamente unos 80 millones de personas afectadas en
todo el mundo (un 25% con psoriasis moderada a grave)
• La prevalencia de la psoriasis es la misma en hombres y en mujeres1
• La enfermedad aparece más comúnmente alrededor de los 20 años de
edad, con un segundo pico de menor amplitud entre los 55-60 años1
• Su predisposición genotípica se puede heredar – es una enfermedad
poligénica y multifactorial 1
– Un tercio de los pacientes con psoriasis tienen familiares que padecen la
enfermedad
Referencia:
1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40).
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Factores desencadenantes de la psoriasis
• Además de una predisposición genética, también se ha observado que
existen factores desencadenantes ambientales implicados en la
aparición y en los brotes de la enfermedad
• Entre los factores desencadenantes se incluyen:1
– Infecciones (especialmente por estreptococo -hemolítico del grupo
A)
–
–
–
–
Estrés
Factores endocrinos
Traumas locales (reacción de Koebner)
Fármacos (litio, NSAIDs, antimalaria, beta bloqueantes, interferón,
sales de oro, retirada de tratamientos con corticosteroides)
Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40).
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Impacto de la psoriasis sobre la calidad de vida
• La psoriasis produce un impacto negativo sobre aspectos vitales físicos
y psíquicos de manera similar a otras enfermedades crónicas
importantes1
Enfermedad
Rango del componente físico
Psoriasis
Adultos sanos
Dermatitis
Artritis
Cáncer
Enfermedad crónica
pulmonar
Hipertensión
MI
CHF
Diabetes tipo II
Depresión
Rango del componente mental
10
1
2
6
3
8
9
1
8
7
6
10
5
7
11
9
2
4
5
3
11
4
1 = Pequeño impacto; 11= Gran impacto
Referencia: 1. Rapp SR, Feldman SR, Exum ML et al. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 401-407.
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Psoriasis - Resumen
• La psoriasis es una patología inmunoinflamatoria crónica recidivante de la
piel 1
• Es una enfermedad común, que afecta aproximadamente a 80 millones de
personas en todo el mundo – un 25% de los casos pueden clasificarse como
moderados a graves (20 millones)
• La psoriasis es una enfermedad poligénica y multifactorial – entre sus
factores desencadenantes se incluyen infecciones (especialmente por
estreptococo -hemolítico del grupo A ), estrés, factores endocrinos, traumas
locales (reacción de Koebner) y algunos fármacos
• La psoriasis no es una enfermedad que amenace la vida, salvo en casos
excepcionales, pero tiene un impacto significativo sobre la calidad de vida del
paciente – produce tanta discapacidad como cualquier otra enfermedad
importante
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La base inmunológica de
la psoriasis
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La psoriasis es una patología autoinmune mediada por
linfocitos T
• Los signos patogénicos de la psoriasis son los siguientes:1,2
– Diferenciación anormal e hiperproliferación de queratinocitos
– Infiltración con elementos inflamatorios
• Primeras hipótesis:1,2
– Activación directa de queratinocitos epidérmicos por agentes
nocivos físicos, químicos o ultravioletas
– Liberación posterior de citoquinas y activación antígenoindependiente de los linfocitos T
• Conocimiento actual:1,2
– La estimulación constante de los linfocitos T produce una
proliferación y diferenciación anormal de los queratinocitos
– Es el resultado de mecanismos autoinmunes, dependientes de
antígenos
Referencias: 1. Ortonne J-P. Br J Dermatol 1999; 140: 1-7.
2. Griffiths CEM, Voorhees JJ. J R Soc Med 1996; 89: 315-319.
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Psoriasis – una enfermedad mediada por linfocitos T:
Pruebas científicas
• Primer indicio:
– El agente inmunosupresor, ciclosporina, mejora los síntomas de
forma muy significativa 1
• Nuevas pruebas que apoyan el papel de los linfocitos T en la
patogénesis de la psoriasis:
– Los experimentos realizados con ratones SCID 2
– El experimento realizado con una proteína de fusión humana (IL2 +
fragmentos de la toxina de la difteria) 3
– Experimentos con anticuerpos monoclonales (anti-CD4) 4
Referencias: 1.
2.
3.
4.
Ellis CN et al. N Engl J Med 1991; 324: 277-284.
Wrone-Smith T, Nickoloff BJ. J Clin Invest 1996; 98: 1878-1887.
Gottlieb SL, Gilleaudeau P, Johnson R, et al. Nat Med 1995; 1: 442-447.
Rizova H, Nicolas JF, Morel P, et al. J Dermatol Sci 1994; 7: 1-13.
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Células del sistema inmunitario
Células NK/ LGL
Precursor
linfoide
común
Célula madre
hematopoyética
pluripotente
Macrófago/
Linfocitos Linfocitos
monocito/ célula
B
T
dendítrica
Células de
inmunidad
adquirida
Fuente:
Fagocitosis
presentación
del antígeno
Precursor
mieloide
Neutrófilo
Eosinófilo
Basófilo
Mastocitos
Fagocítico
antibacteriano
Inmunidad
contra
parásitos
Respuestas
alérgicas
Respuestas
alérgicas
Células del sistema inmunitario innato
Goldsby RA et al. In: Kuby Immunology. 4th ed. New York: WH Freeman & Co; 2000: 28-29; 41-45.
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Subgrupos de linfocitos
Precursor linfoide común
Linfocitos B
Fuente:
Linfocitos T
Células
plasmáticas
Células T-de ayuda
(Th) (CD4+)
Linfocitos T citotóxicos
(CD8+)
Producen
anticuerpos
Activan las células B y
macrófagos
Eliminan las células
infectadas por virus
Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.
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Nomenclatura CD
• Los linfocitos transportan moléculas de superficie necesarias para
activar a los linfocitos T y para interactuar con otras células: APC,
células endoteliales, etc.
• Estas moléculas de superficie se definieron originalmente en base a su
capacidad de reacción con grupos de anticuerpos monoclonales
• Un cluster de diferenciación (CD) es una clasificación numérica de las
moléculas de superficie realizada en base a grupos de anticuerpos
– Se asignó un número CD (CD1, CD2, o CD3) a una molécula de superficie
determinada para referirse a estas células siguiendo un estándar
• Las diferentes moléculas CD pueden caracterizar un subgrupo de
linfocitos T particular. Estas tienen distintas funciones y definen
diversos estados de desarrollo de un linfocito T.
Fuente: Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.
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El papel que juegan los linfocitos T
• Los linfocitos T tienen funciones reguladoras y efectoras1,2
• Actúan a través de la secreción de mediadores solubles, por
ejemplo, las citoquinas2
• Los linfocitos T producen combinaciones especiales de citoquinas
según el propósito de la reacción inmune1,2
• Un linfocito T virgen produce una citoquina con un patrón particular
durante la fase de iniciación de la respuesta inmune, por ejemplo,
tras el primer contacto con el antígeno2
• Estos patrones de citoquinas los conservan los linfocitos T de
memoria durante la segunda fase de respuesta2
Fuentes:
1. Robert C, Kupper TS. Inflammatory skin diseases, T cells, and immune surveillance. N Engl J Med 1999; 341:1817-1828.
2. Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.
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Activación de los linfocitos T—un procedimiento a través
de 2 señales
• Para activar los linfocitosT se requieren 2 señales:1
1) La presentación del antígeno
2) La unión o apareamiento de moléculas de superficie y APCs
adicionales produce una señal coestimuladora
Referencia: 1. Nickoloff BJ. The immunologic and genetic basis of psoriasis. Arch Dermatol 1999; 135: 1104-1110.
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Transición entre linfocito T virgen y de memoria
• Responde a nuevos antígenos
• Migra preferentemente por los
ganglios linfáticos
• Libera citoquinas de forma
limitada
Según:
Krueger JG. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 1-23.
• Recuerda la respuesta al antígeno
• Migra a los tejidos mucosos y
periféricos incluyendo la piel
• Libera una amplia gama de
citoquinas
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Linfocitos T de memoria efectores CD45RO+ y CD2+
• La proteína de superficie, CD45, es un marcador importante que
diferencia los linfocitos T de memoria efectores de los vírgenes1,2
– La isoforma CD45RA se expresa sobre la superficie de los linfocitos T
–
vírgenes
La isoforma CD45RO se expresa sobre la superficie de los linfocitos T
de memoria
• CD2 es una glicoproteína expresada sobre todos los linfocitos T.
Los linfocitos T de memoria expresan mayores niveles de CD2+
que los linfocitos T vírgenes2
• Esto identifica un marcador para incidir selectivamente sobre estos
mediadores clave de la enfermedad2
Referencias: 1. Robert C, Kupper TS. N Engl J Med 1999; 341: 1817-1828.
2. Ellis CN, Krueger GG. N Engl J Med 2001; 345: 248-255.
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Psoriasis: una enfermedad mediada por linfocitos T
• La psoriasis es una variante de una reacción de hipersensibilidad
retardada (DTHR), que se cree está implicada en otras condiciones
inflamatorias crónicas incluyendo la dermatitis de contacto y
atópica1-3
• Se cree que la psoriasis está mediada principalmente por linfocitos
T de memoria antígeno-específicos (CD45RO+) 4
• Todavía se desconoce cuál es el antígeno que inicia la reacción5
Referencias: 1. Roitt IM, du Vivier A, Brostoff J, Male DK, Cooper K. Immunology Slide Atlas: A Lecture on Immunology,
Autoimmunity, and the Skin. New York, NY: Gower Medical Publishing; 1989.
2. Bour H, Puisieux I, Even J, et al. Hum Immunol 1999; 60: 665-676.
3. Bos JD, Hagenaars C, Das PK, Krieg SR, Voorn WJ, Kapsenberg ML. Arch Dermatol Res 1989; 281: 24-30.
4. Grabbe S, Schwarz T. Immunol Today 1998; 19: 37-44.
5. Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.
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La cascada psoriásica1
Referencia: 1. Grabbe S, Schwarz T. Immunol Today 1998; 19: 37-44.
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Histología de la piel psoriática
• Los infiltrados de linfocitos T predominan en la epidermis
y en la dermis de las lesiones psoriásicas de la piel
Fuente;
Piel no
lesionada
Placa
psoriásica
Placa
psoriásica
Linfocitos T
CD3+
Linfocitos T
CD3+
Linfocitos T
CD8+
Krueger JG. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 1-23.
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Resumen – La base inmunológica de la psoriasis
• La psoriasis es una patología autoinmune mediada por linfocitos T
• Los linfocitos T de memoria CD45RO+ son los linfocitos T clave en
la psoriasis
• El aumento de la expresión de los linfocitos T de memoria CD2+
proporciona un marcador para incidir selectivamente sobre estos
mediadores clave de la enfermedad
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Tratamientos antipsoriásicos
actuales
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Tratamientos de la psoriasis y gravedad
de la enfermedad 1,2
Tratamientos sistémicos
• Ciclosporina
• Hidroxiurea
• MTX + Acitretin
• MTX + Foto
• MTX
• Retinoides orales
• Sulfasalazina
• Ácido fumárico
• UVB, PUVA
Psoriasis
grave
Fototerapia
• UVB, PUVA
Psoriasis
moderada
Trtamientos tópicos
• Análogos de la Vitamina D
• Esteroides
• Alquitrán de carbón
• Retinoides
Psoriasis
leve
Referencias: 1. Camisa C. Cleve Clin J Med 2000; 67: 105-119.
2. Van de Kerkhof PCM. Textbook of Psoriasis, Oxford: Blackwell Science Ltd; 1999: 275-283.
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Tratamientos antipsoriásicos actuales—Lugar de acción
Según:
van de Kerkhoff PCM. Comparisons and combinations. In: van de Kerkof PCM, ed. Textbook of psoriasis.
Oxford: Blackwell Science Ltd; 1999: 275-283.
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Terapias antipsoriásicas actuales: Supresión/Remisión
• Los tratamientos de la psoriasis producen la supresión o la
remisión de la enfermedad :1-3
Supresión de la enfermedad
Se reduce la actividad de la enfermedad durante el período de
tratamiento, pero vuelve rápidamente aproximadamente a los
niveles pretratamiento después de suspender el tratamiento (por
ejemplo, corticosteroides, ciclosporina)
Remisión de la enfermedad
Los tratamientos remitivos producen una respuesta clínica que
perdura más allá del período durante el que se administra la
dosificación (por ejemplo, UVB, PUVA)
Referencias: 1. Robert C, Kupper TS. N Engl J Med 1999; 341: 1817-1828.
2. Koo J, Lebwohl M. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 51-59.
3. Gottlieb AB.In: Psoriasis. 3rd ed. New York: M Dekker; 1998: 421-433.
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• Efecto de un
tratamiento
supresivo
• Efecto de un
tratamiento
remitivo
Según:
Proporción de respuestas Proporción de respuestas
Terapias antipsoriásicas actuales: Supresiva/Remitiva
60
50
Período de
dosificación
40
30
20
10
0
Tiempo
60
50
40
30
Período de
dosificación
20
10
0
Tiempo
Gottlieb AB. Product development for psoriasis: clinical challenges and opportunities. In: Roenigk HH Jr, Maibach HI,
eds. Psoriasis. 3rd ed. New York:M Dekker; 1998: 421-433.
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Duración de la remisión en las terapias de psoriasis
Intervención terapéutica
Duración de la remisión/brote
Ditranol (Antralina)
3,9 a 6 meses
Corticosteroides tópicos
Fluocinonido (crema): 55% con brotes en 12 semanas
Dipropionato de betametasona (ungüento): 66% con brotes en 84
días; 80% con brotes durante 6 meses
Calcipotriol
Período medio sin brotes 43,3 días
Tazaroteno
18% a 37% con brotes en 12 semanas
UVB
41% de brotes con 1 mes; 83% con brotes después de 6 meses
PUVA
42% libre de brotes 1 año después del tratamiento
Acitretina (Etretina)
Promedio de 8 semanas antes de observar cualquier signo de
aumento de la psoriasis o aparición de lesiones nuevas
Ciclosporina
Promedio de 6 semanas antes de volver a un PASI del 50% de los
valores basales pretratamiento
Metotrexato
Tiempo medio hasta la aparición del brote: 10 semanas a 6 meses
Fuente:
Adapted with permission from: Koo J, Lebwohl M. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 51-59.
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Terapias antipsoriásicas actuales —Aspectos positivos
• Ensayos clínicos amplios que apoyan su eficacia en la
psoriasis1
• Conocidas desde hace muchos años
• Muchas se pueden combinar para mejorar los resultados (por
ejemplo, fototerapia combinada con terapia esteroide tópica)1
• Nuevas fórmulas tópicas más aceptables cosméticamente para
los pacientes
Referencia: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. Health Technol Assess 2000; 4(40).
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Terapias antipsoriásicas actuales —Limitaciones/ Toxicidad
Sistémicas1
Ciclosporina
• Hipertensión
• Toxicidad renal
Metotrexato
• Hepatotoxicidad
• Requiere biopsia hepática
Retinoides
• Hiperlipidemia
• Anormalidades esqueléticas
• Teratogénico
PUVA/UVB
• Carcinoma de células escamosas
• Fotoenvejecimiento
Tópicas2
• Calidad de vida del paciente; tiempo,
suciedad, olor, irritación
Referencias: 1. Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. A systematic review of treatments for severe
psoriasis. Health Technol Assess 2000; 4(40).
2. Camisa C. Psoriasis: a clinical update on diagnosis and new therapies. Cleve Clin J Med 2000; 67:105-119.
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Opinión del paciente sobre el tratamiento de la psoriasis
En una encuesta de la Fundación Nacional de Psoriasis en 40.350
miembros (>17.000 respuestas) se ha encontrado que : 1
• Los pacientes subestimaban la gravedad de su enfermedad
• Utilizaban una media de 26 minutos/día para tratamientos tópicos
• Los pacientes con psoriasis grave no se mostraban satisfechos con el
tratamiento
– 78% frustrados debido a la falta de eficacia
– 87% utilizaban tratamientos con agentes tópicos
Referencia: 1. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact of psoriasis on quality of life: results
of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol 2001; 137: 280-284.
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Necesidades no satisfechas por los tratamientos
de la psoriasis 1
Terapias actuales

Rápida aparición del brote
al finalizar el tratamiento
Toxicidad hepática, renal y
esquelética
 Mayor riesgo de enfermedades
malignas
Necesidades no
satisfechas
Remisión duradera


Ausencia de toxicidad
sistémica
Mayor riesgo de infección
Referencia: 1. Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector
T lymphocytes. N Engl J Med 2001; 345: 248-255.
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Características de un agente terapéutico apropiado
• Seguridad
– Eficaz en dosis con bajo riesgo de toxicidad sistémica,
malignidad, o infección
• Comodidad
– Consumir poco tiempo en el tratamiento diario
• Remisión de la enfermedad
– Permitir intervalos de tiempo prolongados sin administrar el
fármaco
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Resumen – Terapias antipsoriásicas actuales
• Los tratamientos tópicos y sistémicos actuales para la psoriasis
son generalmente eficaces aunque tienen algunas limitaciones
relacionadas con la comodidad y la toxicidad a largo plazo
• En la psoriasis moderada a grave, la satisfacción del paciente con
los tratamientos actuales es baja
• Existe una necesidad no satisfecha de tratamientos que
proporcionen remisiones duraderas y presenten baja toxicidad
sistémica
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Nuevos enfoques terapéuticos
de la Psoriasis
E-00602
Agentes biológicos para la psoriasis
¿Qué es un agente biológico?
• “Es una proteína derivada de organismos vivos, sean humanos,
animales, plantas o microorganismos. Los agentes biológicos se
diseñan con el fin de imitar o inhibir las acciones promovidas por
las proteínas naturales.”1,2
Tipos de agentes biológicos
•
•
•
•
Proteínas recombinantes
Anticuerpos monoclonales
Proteínas de fusión
Proteínas marcadas con toxinas
Referencias: 1. FDA, Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).Rockvill, Maryland USA. Frequently asked questions
www.fda.gov/cber/faq.htm.
2. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB Saunders&Co;
2001: 928-942.
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Nuevos enfoques terapéuticos para la psoriasis
Terapias biológicas
• Derivan de la mejor comprensión de la base inmunológica de la
psoriasis y los avances generales en las disciplinas científicas
• Diseñadas para reducir o eliminar los efectos patogénicos de los
linfocitos T1
• Terapias en desarrollo que remiten o suprimen la enfermedad,
dependiendo de su modo de acción
Referencia: 1. Kirby B, Griffiths CEM. Psoriasis: the future. Br J Dermatol 2001; 144(suppl 58): 37-43.
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Estrategias de los tratamientos biológicos
• Actualmente se investigan cuatro estrategias de tratamiento
básicas en psoriasis:1
– Incidir sobre los linfocitos T patogénicos y reducirlos
– Inducir la desviación inmune
– Inhibir la activación de los linfocitos T
– Inhibir citoquinas
Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB
Saunders&Co; 2001: 928-942.
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Estrategias de los tratamientos biológicos1
Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB
Saunders&Co; 2001: 928-942.
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Estrategias de los tratamientos biológicos1
Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB
Saunders&Co; 2001: 928-942.
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Estrategias de los tratamientos biológicos1
Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB
Saunders&Co; 2001: 928-942.
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Estrategias de los tratamientos biológicos1
Referencia: 1. Gordon KB, West DT. In: Wolverton S, ed. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia, PA: WB
Saunders&Co; 2001: 928-942.
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Resumen – Nuevos enfoques terapéuticos
• Se necesitan terapias bien toleradas que ofrezcan una remisión
duradera de la enfermedad sin riesgos de efectos tóxicos
sistémicos1
• Mediante una intervención más selectiva sobre la causa
subyacente de la enfermedad, las terapias biológicas
emergentes pueden establecer un nuevo estándar en el
tratamiento de la psoriasis2
• Las estrategias terapéuticas biológicas en desarrollo incluyen:
–
–
–
–
Incidir sobre los linfocitos T patogénicos
Inducir la desviación inmune
Inhibir la activación de los linfocitos T
Inhibir citoquinas
Referencias: 1. Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector
T lymphocytes. N Engl J Med 2001; 345: 248-255.
2. Kirby B, Griffiths CEM. Psoriasis: the future. Br J Dermatol 2001; 144(suppl 58): 37-43.
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