Transcript « Résistances » aux antiplaquettaires : quelle pertinence clinique ? JL Reny Département de médecine interne CH Béziers Tuesday, 26 March, 2002, 00:52 GMT Aspirin resistance.

« Résistances » aux antiplaquettaires :
quelle pertinence clinique ?
JL Reny
Département de médecine interne
CH Béziers
Tuesday, 26 March, 2002, 00:52 GMT
Aspirin resistance raises death risk
Aspirin is used to help thin the blood
People who are resistant to aspirin are more likely to
die from heart disease than those who respond to the
drug, according to scientists.
HEALTH & FITNESS | July 20, 2004, Tuesday
For Some, Aspirin May Not Help Hearts
By ANDREW POLLACK (NYT) words
Late Edition - Final , Section F , Page 1 , Column 5
Publications
Nombre de publications
180
160
140
Résistance à l’aspirine
120
100
80
Résistance au clopidogrel
60
40
20
0
98
99
00
01
02
03
Années
04
05
06
R. Ross, NEJM 1999;340:115
Wagner D et al. (Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2003;23:2131
Efficacité clinique des antiplaquettaires en
prévention secondaire
Risque absolu d’ECV : 4 à 9 % par an
Réduction relative du risque : 20 à 25 %
Antithrombotic Trialists’ collaboration. BMJ 1994-2002
Fontana P and Reny JL. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 34:10
Activation plaquettaire
Collagène, thrombine
Thiénopyridines
Aspirine
P2Y12
P2Y1
ADP
Récepteur TP
PLA2
Acide arachidonique
COX-1
TxA2
GP IIbIIIa
CD40L, Gas6, eph/ephrines
Activation plaquettaire
Clopidogrel
Aspirine
P2Y12
ADP
VASP-P
Acide arachidonique
COX-1
TxA2
Plan
1. Résistances à l’aspirine
2. Résistances au clopidogrel
3. Mécanismes et perspectives
Plan
1. Résistances à l’aspirine
2. Résistances au clopidogrel
3. Mécanismes et perspectives
Résistance(s) à l’aspirine
Prévalence(s)
Infarctus (n=143)
9.8%
Rapport d’agrégations plaquettaires
AOMI (n=100)
60%
Agrégation plaquettaire en sang total
Coronariens (n=325)
9.5%
PFA-100™
Coronariens (n=40)
43%
Temps de saignement
AVC (n=306)
25%
Agrégation plaquettaire en plasma
AVC (n=180)
36%
« Réactivité plaquettaire »
Coronariens (n=151)
19%
RPFA-ASA™
Activation plaquettaire
Aspirine
Acide arachidonique
COX-1
TxA2
Résistance à l’aspirine
Implications cliniques
Etude cas-contrôle rétrospective (étude HOPE)
488 patients
488 contrôles
aspirine
5 ans
IDM, AVC, mort CV
Pas d’évènement
Mesure du TxB2 urinaire
Eikelboom JW et al, Circulation 2002;105:1650-5
Résistance à l’aspirine
Implications cliniques
Eikelboom JW et al, Circulation 2002;105:1650-5
Résistance à l’aspirine
Implications cliniques
326 patients CV
Agrégations plaquettaires
17 patients résistants
309 patients sensibles
Suivi pendant 679 jours
Résistance à l’aspirine
Implications cliniques
P = 0.03
HR for aspirin resistance 4.14, 95% CI 1.42 to 12.06, p = 0.009
Gum PA et al, JACC 2003;41:961-5
Résistances à l’aspirine
Implications clinique
Résistance vraie
(prévalence ~ 5%)
JACC 2003
Circulation 2002
Thromb Res 2005
Résistances non spécifiques
(prévalence ~ 30%)
J Neurol 2003
Platelet Function Analyzer PFA-100™
Test de fonction global, non spécifique
Verify NowTM (Ultegra RPFATM)
Test probablement spécifique (TxA2 et P2Y12)
bonne corrélation avec agrégation (AA, ADP)
pas de comparaison avec TxB2 ou VASP
Mixing
chambers/
detection
well
Résistances à l ’aspirine
R Vraie=5-48%
R non-spé=8-78 %
n
Patients
Méthodologie clinique
Méthodologie
biologique
Résistance
non-spécifique
%
Résistance
vraie
%
Evénements
cliniques
Grotemeyer KH et al,
1991 (32)
180
AIC
Prospectif : AIC,IDM, mort vasculaire sur 2
ans de suivi
"réactivité plaquettaire"
36
ND
RR=9.1
Helgason CM et al, 1994
(33)
306
AIC
Prospectif : Augmentation dose asp au cours du
temps chez les sujets résistants
Agrégation AA, ADP,
épinéphrine
26
résistance
persistante
ND
ND
VS -PAC
Transversal
Prospectif : occlusion site ATL à 18 m. 3
groupes selon résultats agrégation
143
+54
AOMIATL
IDM et
AIC
IDM et
controles
Tarjan J et al, 1999 (38)
75
SCA
Transversal
Sane DC et al, 2002 (39)
88
FEVG
<40%
Transversal
Roller RE et al, 2002 (40)
26
AOMI
avant et après asp
Eikelboom JW et al,
2002(17)
976
étude
HOPE
Cas-contrôle "nested" issu d’un essai
thérapeutique prospectif
Etude
Buchanan MR et al, 1995 10+
(34)
40
Mueller MR et al, 1997
100
(35)
Valles J et al, 1998 (36)
Hurlen M et al, 1998 (37)
Andersen K et al, 2002
(41)
Grundmann K et al, 2003
(42)
Gum PA et al, 2001-2003
(43, 44)
Alberts MJ et al, 2004
(45)
Yilmaz MB et al, 2005
(46)
Jefferson BK et al, 2005
(47)
82
Très variable
Transversal
Cas-contrôles
Etude rétrospective de cohorte issue de
Cas-témoins,
IDM
WARIS
53
AIC
Transversal. Atcd AIC vs AIC récidivant
transversale,
325 atcd IDM
Transversal et suivi prospectif
rétrospective,
129
AIC
Transversal. analyse selon dose d'aspirine
nested,
prospective
Cas-contrôle : occlusion de pontage aorto28
IDM
corornaire
n=28-976
(192)
330 Atcd IDM
Etude rétrospective de cohorte
129
Temps saignement,
TXA2 plaquetttaire
Agrégation sang total
AA, ADP, coll
"recrutement
plaquettaire" AA
41
ND
ND
ND
ND
8% occlusion si agrégation
vs 0% si pas d'agrégation
61
ND
ND
Agrégats plaquettaires
10
ND
ND
34
ND
ND
57
ND
ND
PFA-100<165 sec
39 à 100mg
16 à 300mg
ND
ND
11-déhydro-TxB2
urinaire
ND
répartition
quartiles
quartile sup vs quartile inf
IDM : OR=2
mort vasculaire: OR=3.5
PFA-100<95ème
percentile
35-40
ND
pas de différence
PFA-100<165 sec
0-35
ND
Agrégation AA, ADP
ND
5
TXA2
Agrégation AA, ADP,
coll, épi
agrégation coll, ADP,
cytométrie
PFA-100<170 sec
PFA-100<193 sec
Agrégation AA
56 à <162mg
28 à > 325mg
50 chez cas
7 chez ctrl
ND
asympt: 0
récidive: 35
décès, IDM, AIC: RR=4.1 si
résistance
ND
ND
ND
ND
29%
ND
Méta-analyse
« laboratory-defined aspirin resistance »
Variation coef bleeding time <26%
w/ and w/o aspirin
PFA-100TM CEPI CT < 165 s
LTA > 70% (10µM ADP) and >
20% (0.5mg/mL AA)
Plasma TxB2 > lowest values in
aspirin non users
TEG > 50% (AA and collagen)
and plasma > 25% of baseline
… ETC...
Snoep J et al, Arch Intern Med. 2007; 167:1593
Méta-analyse
« laboratory-defined aspirin resistance »
STATISTICAL HETEROGENEITY
p=0.03
Verify NowTM ASA , PFA100TM CEPI et agrégation AA
Harrison P et al. Stroke. 2005;36
Méta-analyse
« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine »
Méta-analyse
« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine »
Etudes non-prospectives
Reny JL et al. 2007. Soumis
Méta-analyse
« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
Etudes non-prospectives patients sous aspirine »
Pas d ’hétérogénéité
p=0.22
Reny JL et al. 2007. Soumis
Méta-analyse
« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine »
Etudes prospectives
Méta-analyse
« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine »
Etudes prospectives
Pas
d ’hétérogénéité
p=0.10 => p=0.36
Méta-analyse
« PFA-100TM CEPI et événements CV chez les
patients sous aspirine » : les limites ...
Seuil CTCEPI et
tailles des études
Prévalence «R» et
tailles des études
Regression Plot
6
Regression Plot
200
190
180
170
160
150
140
130
120
50
5
45
40
30
100
200
300
N
400
500
R=0.7, p=0.006
600
3
25
2
20
15
1
10
0
5
0
N = 28-91
4
35
Count
Prevalence of “Non-Responders” (%)
210
CTCEPI cut-off (sec)
Odds ratios et
tailles des études
0
100
200
300
N
400
500
R=0.6, p=0.02
600
0
2
4
6
8
10
OR
12
14
16
18
20
Méta-analyse
« PFA-100TM CTCEPI et ischémie aiguë »
Linden M et al. JTH 2007; 5: 761
« Résistances » à l’aspirine
• Résistance vraie : pas d ’inhibition de la COX-1
– TxA2 , agreg AA , Verify Now (RPFA)TM ?
– Pertinence clinique : probable mais … rare
• « Résistances » non spécifiques :
– inhibition COX-1 mais fonction globale conservée
– PFA100TM, TEG, autres
=> réactivité plaquettaire résiduelle
– pertinence clinique : probable mais … mal définie
Plan
1. Résistances à l’aspirine
2. Résistances au clopidogrel
3. Mécanismes et perspectives
Résistance au clopidogrel
Prévalence
Coronariens (n=105)
11%
Agrégation plaquettaire
Coronariens (n=96)
31%
Agrégation plaquettaire, cytométrie en flux
Coronariens (n=18)
27%
Liaison du fibrinogène aux plaquettes
Coronariens (n=63)
24%
Agrégation plaquettaire, cytométrie en flux
Activation plaquettaire
Clopidogrel
P2Y12
ADP
VASP-P
VASP
Actine-F
profiline-actine
ADP
Adenylate
Cyclase
PGI2
PGE1
AMPc
PRO
P
Vinculine
Taline
VASP-P
GB
Gp IIbIIIa
activée
Gp IIbIIIa
inactivée
PQ
EVH2
P P
Phosphorylation
ba
PKA
VASP
EVH1
Zyxine
Activation plaquettaire
Clopidogrel
P2Y12
ADP
VASP-P
Variation de réponse biologique au clopidogrel
Aleil B et al. JTH 2005
Implications cliniques
60 patients avec IDM
PTCA
ASA (300mg) + clopidogrel (300mg et 75mg/j)
Agrégation plaquettaire (ADP) de J1 à J6
Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171
Implications cliniques
Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171
« Résistance » au clopidogrel
Implications cliniques
Matetzky S et al, Circulation 2004, 109:3171
« Résistance » au clopidogrel
Implications cliniques
106 patients admis pour un syndrome coronarien aigu
- agrégation plaquettaire à l’ADP 12 heures après la dose de charge
- suivi des patients pendant 1 mois
(n=12)
Cuisset T et al, JTH 2006
« Résistances » au clopidogrel
R Vraie=4-33%
R non-spé= ?
Study
n
Patients
Barragan P et al.34
46
MI
Muller I et al.35
105
MI
Matzesky S et al.11
60
MI
Serebruany VL et al.36
544
HS, MI,
stroke
Wenaweser P et al.32
82
CP
Aleil B et al.12
114
HS and
patients
Clinical methodology
Case-controls, coronary stent
thrombosis
Transversal before and after
clopidogrel
Transversal before and after
clopidogrel, 6-month follow-up
Transversal before and after
clopidogrel
Case-control, stent restenosis: yes
vs no
Case-control, evaluation in HS and
patients treated or not with
clopidogrel
Cas-témoins ou
transversale
n=82-544 (158)
Biological
methodology
Resistance with non
specific test (%)
Resistance with
specific test (%)
VASP-P
ND
ND
Platelet aggregation
ND
5-11
ND
ND
Quartiles
repartition
Yes, 40% of events vs
0% in quartiles 1 and 4
ND
4
ND
ND
4 in cases 6 in
controls
No
ND
~33
ND
Homogène
Platelet aggregation
VASP-P
Platelet
aggregation
Agreg
ADP
Platelet aggregation
VASP-P
Association with clinical
events
Yes, VASP-P lower if
stent thrombosis
« Laboratory-defined clopidogrel
nonresponsiveness »: Méta-analyse
LTA 5-20 µM ADP
Seuils variables
Snoep J et al, Am Heart J. 2007; 154:221
« Laboratory-defined clopidogrel
nonresponsiveness »: Méta-analyse
STATISTICAL HETEROGENEITY
p=0.009
Snoep J et al, Am Heart J. 2007; 154:221
Verify NowTM P2Y12 et réponse au clopidogrel
Mixing
chamber
Light
source
Agonist
+
Platelets in whole blood
maximally activated by
agonist in mixing
chamber
Fibrinogen-coated
beads
Agglutinated beads
aggregate in clusters
Verify NowTM P2Y12 et réponse au clopidogrel
Van Werkum J. J Thromb Haemost 2006; 4: 2516. von Beckerath N. Thromb Haemost 2006; 95: 910
Out-of-hospital 6-month outcomes stratified by
reactivity using VerifyNow in patients on
consistent clopidogrel therapy at 6 months*
First and second tertile of PRU
N = 317
Upper tertile of PRU
P = 0.009
6.5%
P = 0.04
P = 0.6
P = 0.004
4.6%
Being in the upper tertile of PRU was an independent
predictor
of MACE at 6 months (OR 7.9)
2.6%
1.8%
1.0%
0.0%
CV death
1.0%
0.0%
non-fatal MI
ST
CV death/MI/ST
*On clopidogrel at 30-day and 6-month follow-up, or reached an endpoint on clopidogrel by 6-month follow-up.
Price MJ. ACC 2007.
Résistances au clopidogrel
• Résistance vraie : pas d’inhibition du P2Y12
– index de réactivité (VASP-P) P2Y12 , agrég ADP, VerifyNowTM P2Y12?
– Pertinence clinique: probable mais … mal définie
– Essais pragmatiques : phase aiguë de l ’ischémie
• Résistance non spécifique : concept à définir ??…
– activité plaquettaire résiduelle malgré inhibition P2Y12??..
Plan
1. Résistances à l’aspirine
2. Résistances au clopidogrel
3. Mécanismes et perspectives
Facteur génétique
Framingham Heart Study
O’Donnel C et al, Circulation. 2001; 103: 3051-6
Facteur génétique
GP IIIa – PLA1/PLA2
Cooke G et al, JACC. 2006; 47: 541-6
Facteur génétique
GP Ia – 807C/T
Angiolillo D et al, Am J Cardiol. 2005; 96: 1095-9
Facteur génétique
P2Y12 – H1/H2
P = 0.0071
EX1
100
82.4
I - C139T
I - T745C
EX2
67.9
50
34.7
I-ins802A
30
G46T
0
n=
Haplotype
H1/H1
74
H1/H2
21
Cas Contrôles
n=184
n=330
H1H1
129
262
H1H2
51
59
H2H2
4
9
H2/H2
3
OR univarié
p
OR multivarié *
p
1,6 [1,1-2,5]
0,019
2,2 [1,3-3,7]
0,004
* Tabac, Hypercholestérolémie, HTA, Diabète
Facteur génétique
Cytochrome P450 2C19
• 74 sujets sains. 300 mg clopidogrel. Agreg ADP.
13/35 non répondeurs mutés vs 5/39, p=0.02
• 28 sujets sains. 75 mg/j clopidogrel. Agreg ADP et
VASP J7. agreg mutés (n=8) > agreg non mutés :
72 vs 49 %, p<0.003
• GENAR : CYP 2C19 associé à la réponse au
clopidogrel mais explique faible part de la
variance
Brandt J. ACC 2006. Hulot J et al, Blood. 2006;108:2244-7. Fontana P.
Lésion endothéliale et résistance ASA
225 PAC avec 408 greffons veine saphène
Etude intégrité de l’endothélium des GVS
ASA-R si 2/3 critères biologique de résistance
16 occlusions GVS
Poston R et al, J Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 131: 122-30
« Sex differences in platelet reactivity… »
Becker D et al, JAMA. 2006; 295: 1420-7
« Sex differences in platelet reactivity… »
suite
Lev E et al, JACC. 2006; 47: 27-33
Gardons les idées claires…
Perspectives
• Essais pragmatiques d ’intervention
– ex: Verify Now
• Etudes d ’observations
– ex : étude ADRIE
GRAVITAS: Gauging Responsiveness With A
VerifyNow assay- Impact On Thrombosis And Safety
75 mg/day
(n=980)
30 day
FU
PCI with
DES
(N = 5,900)
VN
P2Y12
non-resp
+
R
platelet
function
testing
6 month
+
1 year
FU
150 mg/day
(n=980)
responders
Primary Clinical Endpoint: 6 month cardiac death, non-fatal MI, stent thrombosis
Secondary Endpoint: 30 day & 1 year cardiac death, non-fatal MI, stent thrombosis
Primary Physiologic Endpoint: Change in PRU at 30 days
PI: Matthew J Price, MD
Coordinating Site: Scripps Clinic
Antiplatelet Drug Resistances and Ischemic Events
ADRIE
Objectif principal
Résistances biologiques plaquettaires vraies aux AAP
=
facteurs prédictifs indépendants d'accidents ischémiques artériels ?
Objectifs secondaires
 Réponses aux AAP et hémorragies
 Résistances non spécifiques et évènements
 Résistances et territoires
 Résistances et sévérité de la maladie
 Pharmacogénétique
Etude ADRIE
Critères de sélection
• Inclusion : AOMI - CI - AIC et traitement AAP < 5 ans
• Non - inclusion : Thrombopathie, thrombophilie, anticoagulant,
AINS, espérance de vie < 3 mois, néoplasie évolutive.
Critères biologiques
• Thromboxane B2 sérique
• Index de réactivité de VASP-P
• Agrégations plaquettaires : AA, ADP, collagène
• PFA100®
• « standard », vWF, hsCRP, urines (isoP), ADN, monocytes, plaq.
Critères cliniques
• Accident ischémique artériel aigu d ’origine athérothrombotique.
• Accident hémorragique.
• NSN: 800 => RR > 2.1 d ’événement si résistance vraie
AOMI
AIC
CI
n=270
n=270
n=270
V0
Inclusion: info, consentement, clinique
V1 (1 mois)
Clinique, test fonctionnels, urines, ADN, ARN
V2 (3 mois)
Clinique, test fonctionnels
ANALYSE 1: DESCRIPTIF + BIOLOGIE
V3 (6 mois)
°
°
°
V8 (36 mois)
Observance, status clinique
ANALYSE 2: SURVIE
18 mai 2007
CARDIOPATHIE ISCHEMIQUE
AIC
Inclusions
attendues
150
100
inclusions
effectives
50
0
150
inclus
200
Inclusion des patients atteints d'AIC
Nombre de patients
Nombre de patients
inclus
Inclusion pour les patients atteints de cardiopathies
ischém iques
100
Inclusions
attendues
50
Inclusions
effectives
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Sem aines d'étude
Semaines d 'étude
INCLUSIONS TOTALES
n = 237/300
AOMI
60
50
40
Inclusions totales
Inclusions
attendues
30
20
10
0
Inclusions
effectives
0
Nombre de patients
inclus
Nombre de patients
Inclusion de patients atteints d'AOMI
400
Inclusions
attendues
300
200
Inclusions
effectives
100
0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Semaines d 'étude
Semaines d 'étude
MISE EN PLACE ETUDE A MONTPELLIER LE 22/05/2007. OBJECTIF 100 PATIENT
AOMI ET AIC
Mécanismes
G287A
Thiénopyridines
A592G A842G
H1/H2
T626C SEVERITE
DE LAP2Y
MALADIE
C50T
12
C655T
Clopidogrel
Molécule active
Compliance
P2Y1
…
Nombre
de territoires
ADP
- Interactions
médicamenteuses
IPS
P450
Production
de
plaquettes
augmentée
Récepteur TP
PLA2 de facteurs CYP3A4
Nombre
de risques
Nombre
deAcide
coronaires
avec sténose
significative
arachidonique
- Présence
de COX-2
dans les
plaquettes
hsCRP
COX-1
- Polymorphismes génétiques
GP IIbIIIa
Isoprostanes
(15-F2t-IsoP urinaire)
?
Statines lipophiliques
Métabolites
TxA2
(simvastatine,
- Sévérité
de atorvastatine)
la maladie
Aspirine
PLA1/A2
Investigateurs - collaborateurs
P Fontana, P Berdagué, I Barazer, JF Schved, C
Biron, H Rabesandratana, I Quéré, C Marty Ané, H
Bounameaux, P de Mooerlose, C Vergnes, S
Sedighian, Y Boukriche, S Cazaban, Laboratoire,
Cardiologues et Neurologues HUG, P FabbroPeray.
Institutions - Financements
CH Béziers - CHU Montpellier- CHU Nîmes - HUG
- PHRC régional 2005
JP Courrèges, E Oziol et JL Reny
En partenariat
avec
Poids, IMC et résistances
48 patients PTCA
ASA + 300 mg clopidogrel
Agrégation ADP
IMC < 25kg/m2
n=19
39 ± 18%
IMC  25kg/m2
n=29
P = 0.02
42 ± 18%
Angiolillo D et al, J Invasive Cardiol. 2004;16:169-74.
IMC et résistance au clopidogrel
Importance et pertinence
Etude sur 80 patients : IMC explique 3 % de la variance de
la réponse spécifique au clopidogrel (p<0.05)
Conséquences cliniques : analyse post-hoc de CREDO
RR=25 % avec chaque  de 5 kg/m2 de l’IMC (p=0.009)
Fontana P, communication perso; Kelly R et al, J Invasive Cardiol. 2006;18:115-9.
Augmenter les doses : Etude Albion
Montalescot G et al, J Am Coll
Cardiol 2006;48:931– 8.