Transcript Cours DUMU Février 2..

Anti-thrombotiques
aux urgences
21/02/2012
Pr Emile FERRARI
Dr Denis DOYEN
Cardiologie CHU NICE
Bases de l’hémostase
3 étapes
• Lors effraction vasculaire, 3 étapes pour permettre une
bonne cicatrisation :
- Hémostase primaire : formation clou plaquettaire
- Hémostase secondaire : formation caillot fibrine
- Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine
ADHESION DES PLAQUETTES
AU SOUS-ENDOTHELIUM
ACTIVATION DES PLAQUETTES :
CHANGEMENT DE FORME
Plaquettes état basal
Plaquettes activées
 clou plaquettaire
Formation du caillot de fibrine = cascade de la coagulation
Caillot de fibrine
3 étapes = 3 cibles thérapeutiques
- Hémostase primaire : formation clou plaquettaire
 anti-agrégants plaquettaires
- Hémostase secondaire : formation caillot fibrine
 anti-coagulants
- Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine
 thrombolyse
Anti-vitamines K
Anticoagulant oraux (« anti-caillot de fibrine »)
Warfarine (Coumadine®)
« Mort aux rats »
AVK
Demi-vie
durée
Cp
Demi-vie courte
Acenocoumarol (Sintrom®) 8-9h
Phénindione (Pindione®)
5-10
48-96
24-48
1 et 4
50
48-72
48
96-120
4
20
2 et 5
Demi-vie longue
Tioclomarol (Apegmone®) 24
Fluindione (Previscan®)
30
Warfarine (Coumadine®)
35-45
Quelle Surveillance
biologique?
Surveillance AVK
INR =
( ------------ )
T Quick Malade
ISI
T Quick Témoin
- ISI = Index de sensibilité international caractéristique de la thromboplastine utilisée
- Temps de Quick = Temps de coagulation d'un plasma oxalaté puis recalcifié en
présence d'un excès de thromboplastine
« INR cibles en fonction
du problème ? »
TVP et EP
2-3
FA
2-3
Valves mécaniques
•
Saint-Jude aortique : 2,5 (2-3)
•
Bivalve CarboMedics aortique : 2,5 (2-3)
•
Disque inclinable Medtronic Hall aortique : 2,5 (2-3)
•
Disque inclinable ou Bi-valve mitral : 3 (2,5-3,5)
•
Valve mécanique + FA ou IDM ou FEVG altérée : 3 (2,5-3,5)
+ Aspirine
Salem and al, Chest, 2004
Thrombogénicité des valves mécaniques

Valve à Cage
–

Single leaflet tilting disk:
–
–

Starr-Edwards
Bjork-Shiley
Medtronik Hall
Bileaflet tilting disk
–
–
St Jude
Carbomedics
Mitrale >> Aorte
Nouveau score FA : CHA2DS2 VASc
ESC 2010
Stratégie anti-thrombotique
en fonction du CHA2DS2 VASc
Estimation du risque Thrombo-embolique sans AVK
TVP à 1 mois de Trt
40%
TVP après 2-3 mois
10%
FA Isolée
< 5%/an
FA à risque
12-15%/an
Valve mécanique
Kearon C; Hirsh J N Engl J Med 1997; 336: 1506-11
8-12%/an
9-22%/an*
*Douketis J Thromb Research 2003;108:3-18
Estimation du risque thrombotique sur Valve mécanique
Risque embolique
(hypothèse 8-12%/an)
=
0.035% /jour
=
0.35% / 10 jours
Risque embolique
(hypothèse 9-22%/an)
=
0.07% /jour
=
0.7% / 10 jours
1 à 5%
de Complications
Hémorragiques graves / an
Gestion d’un surdosage en
AVK ?
Surdosage asymptômatique
HAS avril 2008
Hémorragies et traumatismes
HAS avril 2008
Attention: après
administration de Vit K
Résistance aux AVK pendant
un certain temps.
Problème : AVK pas actifs tout
de suite (5 à 10 jours)
Nécessité d’introduction
d’héparine en parallèle pour
avoir une activité
anti-coagulante immédiate
= Relais AVK
Délai d ’action AVK
INR
4
3
2
1
J0
J2
J4
J6
J8
J10
J12
J14
J16
Fréquence surveillance
INR
2X/Semaine
1X/Semaine
J0 à J 14
J14 à J 30
1X/ 2 Semaines
J30 à J 60
1X/ mois
J30 à J 60
Les Héparines
HNF
HBPM
Fondaparinux
Bonne conduite du
relais héparine/AVK
Héparine IV
Chevauchement 4-5 j
AVK
2 INR > 2
[24h]
Héparines / Surveillance
de l’effet
Thérapeutique
TCA
(Héparinémie)
de la
Toxicité
Numération
Plaquettes
Héparines / Surdosage
Si Saignement
Sulfate de Protamine
1 mg de Protamine pour
100 U actives d’Héparine
Héparines / Effets Indésirables
Saignements
Thrombopénie
à l’Héparine
Ostéoporose
Augmentation
des Transaminases
Alopécie
Priapisme
Hypo-Aldostéronisme
HBPM
Avantages des HBPM et
fondaparinux sur HNF
AFSSAPS 2009
Posologie HBPM
Fonction du risque en prévention
Fonction du poids en Trt
AMM HBPM







Prévention TVP/EP péri-opératoire et patient médicaux
Traitement TVP/EP (ESC 2008) (Enoxaparine/Tinzaparine/Daltéparine)
SCA ST- (ESC 2008) (Enoxaparine/Dalteparine/Nadroparine)
SCA ST+ après thrombolyse et en cas de non reperfusion (ESC 2008)
(Enoxaparine) mais bientôt dans tous les cas de figure (Etude Atoll,
2010)
Fibrillation auriculaire (ESC 2010) (Enoxaparine)
Porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (ACC CHEST 2004)
Femme enceinte : FA/TVP/EP
Que surveiller lors d’un
traitement par HBPM ?
Surveillance de l ’efficacité
thérapeutique
(Activité anti-Xa)
INUTILE
dans la grande majorité des cas
Nécessité d’un Contrôle anti Xa si



Insuffisance Rénale
Poids corporels “hors normes”
Indication « Border line »
AFSSAPS 2009
AFFSAPS
Pas d’HBPM CURATIF si Clairance
Creat < 30 ml/mn
• Patient sous HNF à la SAP pour ttt EP
• Une semaine après, douleur abdominale 
contrôle TDM : thrombose extensive de la
Veine Cave Inférieure
A quoi pensez vous?
Thrombopénies
Induites par
l’Héparine
T. I. H
Numération
Plaquettaires
/ ml
TIH Type I
250 000
100 000
TIH Type II
J3-J4
J5-J12
Complications
Thrombotiques
des TIH
81 %
thromboses
veineuses
19 %
thromboses
Artérielles
4x/5
thromboses
veineuses
Warkentin TE, Kelton JG Am J Med 1996;101:502-7
TIH: Quand y penser
Plaquettes chutent
de plus de 50% / à
une valeur de
référence
Nécrose cutanée
au relais
Héparine/AVK
« CIVD »
Plaquettes chutent
< 150 000/mm3
« Résistance »
à
l ’héparine
Complications
Thrombo-emboliques
sous héparine
Une surveillance de la numération
plaquettaire est recommandée :
-
en cas de traitement par HNF sous-cutanée ou intraveineuse
avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant
21 jours (Grade B)
-
en cas de traitement par HBPM en cas d’ administration
préalable de traitement par HNF ou en cas de traitement d’une
MTEV post-opératoire avec une numération plaquettaire 2 fois
par semaine pendant 1 mois (Grade C)
-
si une surveillance plaquettaire est préconisée pendant 1 mois
et que le traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les
patients cancéreux avec un épisode de MTEV, une surveillance régulière
systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois (Accord
professionnel)
Fondaparinux: ARIXTRA®
• Pentasaccharides
• Partie purifiée d’une héparine
• AMM:
– Prévention et Trt TVP/EP
– Angor Instable/IdM
• CI si Insuf Rénale
• Pas de thrombopénie
• Attention aux posologies
Comment traitez vous une EP
chez un patient qui présente un
cancer évolutif ?
• 3 à 6 mois d’HBPM au moins
• Puis 2 possibilités :
- Poursuite HBPM ou relais AVK au long cours
jusqu’à guérison du cancer
- Ou arrêt de l’anticoagulation, à peser avec le
risque hémorragique
Les nouveaux anti-thrombotiques
Nouveaux anticoagulants
facteur
tissulaire
Rivaroxaban =Xarelto ®
Apixaban
Dabigatran
… Pradaxa ®
Fondaparinux
Arixtra®
VIIa
Va
Xa
AT
IIa
fibrine
HNF
HBPM
Danaparoide
Rivaroxaban : Xarelto®
• Anti Xa Per os
• AMM Prevention TVP/EP en chirurgie Genou et
hanche.
• Pas de test de surveillance
• Excellents résultats dans la TVP, FA (ROCKETAF), et SCA
• En cours d’expertise dans l’EP
Dabigatran : Pradaxa®
• Anti IIa Per os
• AMM Prevention TVP/EP en chirurgie genou
et hanche
• Pas de test de surveillance
• Superbes résultats dans la FA (Etude RELY)
• Et dans l’EP/TVP (Etude RE-COVER)
• En cours dans l’angor
Apixaban : Eliquis®
• Anti-Xa per os
• Meilleurs résultats dans la FA (ARISTOTLE) :
amélioration AVC, saignements et mortalité
• Le plus prometteur
Bientôt la fin des AVK
…
Les traitements
anti-thrombotiques
des coronariens?
SCA
THROMBUS INTRA-CORONAIRE =
clou plaquettaire (hémostase primaire)
+ caillot de fibrine (hémostase secondaire)
Syndrome coronarien aigu
Rupture brutale de plaque exposant le
facteur tissulaire à la circulation sanguine
 ischémie brutale, angor de repos =
SYNDROME CORONARIEN AIGU
Rupture de
plaque
Exposition
facteur tissulaire
Hémostase
primaire =
agrégation
plaquettaire
Hémostase
secondaire =
caillot de
fibrine
ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES
(aspirine, prasugrel, ticagrelor)
action contre le clou plaquettaire
ANTI-COAGULANTS
(héparine, HBPM, fondaparinux)
action contre le caillot de fibrine
SCA ST-
Traitement complet
Mais pas quand diagnostic
incertain
(ECG per-critique normal++)
Quels anti-agrégants
plaquettaires ?
Aspirine
Récepteur
Thiénopyridine
Récepteur
Aspirine
Plaquette
Récepteur Fibrinogene
Blocage du recepteur
Thiénopyridine : Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel
Récepteur
Thiénopyridine
Récepteur
Aspirine
Plaquette
Récepteur Fibrinogene
Blocage du recepteur
Justification à une « polythérapie »
Récepteur
Thiénopyridine
Récepteur
Aspirine
Actions
complémentaires de
l’aspirine et des
thiénopyridines
 bi-antiagrégation
plaquettaire
Plaquette
Récepteur Fibrinogene
Blocage du recepteur
Aspirine
+++++
Aspirine vs Héparine dans l’angor instable
Aspirine
Héparines
Réduction risque
56%
Réduction risque
29%
Theroux P et al: N Engl J Med 1988;319:1105-11
et pourtant..
ISIS-2 : Streptokinase vs Aspirine ds SCA
ST+
- 26 DC sur 1000
patients traités
- 29 DC sur 1000
pts traités
- 55 DC sur 1000
pts traités
BMJ 1998
Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor
Récepteur
Thiénopyridine
Récepteur
Aspirine
Récepteur Fibrinogene
Blocage du recepteur
Résultats d’efficacité
Critère de jugement principal
CURE study
% décès vasculaire, IDM ou AVC )
20% RRR
p=0.00009
n=12,562
14
12
10
8
6
4
Traitement conventionnel
Clopidogrel + Traitement conventionnel
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Suivi en mois
8
9
10
11
12
Problème du Clopidogrel
25% de Résistance
Le Clopidogrel est une prodrogue qui a besoin d’être métabolisée
polymorphismes « fainéants » du CYP450
(CY2C19)
Clopidogrel ==> non ou moins métabolisé
« Mauvais répondeur »
Patient non ou moins protégé
Autres causes de diminution
de l’activité du Plavix
Diabète +++
Certains traitements (IPP)
Solution = nouvelles thiénopyridines
Prasugrel (Efient®)
Ticagrelor (Brilique®)
Platelet inhibition : Clopidogrel vs Prasugrel
J.Jabukowski . CRT 2007
Prasugrel
• 80 % de plaquettes inhibées en 30 minutes contre 40%
avec le Clopidogrel
• Moins de thrombose intra-stent
• 3 contre-indications : AVC, âge>75 ans, poids<60 kgs
• Meilleure indication : diabétique (qui est la population
la plus résistante au Clopidogrel)
• Pb : liaison irréversible avec la plaquette donc en cas
de saignement, l’effet ne disparaitra que lorsque la
plaquette mourra (environ 7 jours)
Ticagrelor
• Même efficacité que le Prasugrel sur
l’inhibition plaquettaire
• Mais liaison réversible : donc en cas de
saignement, l’effet du Ticagrelor
disparaît en 24-48H
• Anti-agrégant prometteur, a l’AMM mais
pas encore commercialisé
2ème partie du traitement
anti-thrombotique du
SCA :
ANTICOAGULANTS
(lutte contre le caillot de
fibrine)
HNF vs HBPM dans l’Angor Instable
Essence Study
Cohen M et al N Engl J Med 1997;337:447-452.
% récidives*
25
Heparine non fractionnée
20
p=0.02
15
Enoxaparine
10
5
0
1
5
10
*décès; IdM; récidive d’angor
15
20
25
30 jours
….Dose d’Enoxaparine
Enoxaparine
– Bolus I.V: 30 mg
– 1 mg/kg S.C. Toutes les 12 heures
– 1ere dose S.C. immédiatement après
Bolus I.V
Attention si Insuffisance rénale
ESC 2010
ESC 2010
Thrombolyse dans le SCA
Thrombolytiques
• Streptokinase: Streptokinase ®
• Altéplase: (rtPA) Actilyse ®
• Rétéplase: Rapilysin ®
• TNK-tpa: Metalyse ®
ESC 2008
Délais de thrombolyse (ESC 2010)
ESC 2010