Transcript Diplomski rad Maja Petekić voditelj: prof. dr. sc. Rudolf Scitovski student: Sveučilište J. J.

Diplomski rad
Maja Petekić
voditelj: prof. dr. sc. Rudolf Scitovski
student:
Sveučilište J. J. Strossmayera u Osijeku, Odjel za matematiku
1.
2.
3.
4.
Uvod
Što je AIDS?
2.1.
Oblici prijenosa AIDS–a
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
2.7.
Rani simptomi infekcije HIV–om
Najčešće infekcije od kojih obolijevaju HIV pacijenti
Zašto se umire od HIV – infekcije?
Simptomi HIV – infekcije u djece
Homoseksualnost i AIDS
Epidemiologija AIDS–a u Hrvatskoj
Diskretan SIR model za epidemiju AIDS–a
AIDS: modeliranje dinamike prenošenja HIV–a
4.1.
4.2.
5.
6.
Modeliranje epidemije AIDS–a u homoseksualnoj populaciji
Modeliranje epidemije u ovisnosti o životnoj dobi
Jednostavan model korištenja lijekova
Modeliranje epidemije AIDS–a diferencijskim jednadžbama
6.1.
Diskretan model za terapiju liječenja AIDS–a kombiniranjem lijekova
matematički model – omogućuje istraživanje efekta promjena
različitih parametara u biološkim sustavima
konstruiranje matematičkog modela – iziskuje detaljnu analizu
uključenih mehanizama, koja dovodi do boljeg razumijevanja cijelog
procesa
klasifikacija matematičkih modela bioloških procesa:
a) STOHASTIČKI - mali broj uzoraka
- traže se svi mogući odgovori
b) DETERMINISTIČKI - velik broj uzoraka
- model (uglavnom) prikazan u članovima
diferencijalnih jednadžbi
sindrom stečenog nedostatka imunosti AIDS (Acquired ImmunoDeficiency
Syndrome) ili kopnica – kronična neizlječiva bolest uzrokovana HIV–om
HIV
(Human
Immunodeficiency
Virus) oštećuje i uništava stanice
imunološkog sustava – onemogućuje
organizmu da se bori protiv
bakterijskih i gljivičnih infekcija
pojam AIDS podrazumijeva kasniji
stadij HIV - infekcije
spolnim odnosom – tjelesne tekućine zaražene osobe ulaze u organizam
nezaražene osobe
krvlju – transfuzijom tzv. pune (cijele) krvi, eritrocita, svježe smrznute plazme i
trombocita
korištenjem zajedničkih šprica i igala – intravenskim uzimanjem droga
korištenjem jedne igle od strane više osoba
transmisijom s majke na dijete – tijekom trudnoće ili pri porodu
tjelesnim tekućinama – zdravstveni radnici najčešće dolaze u dodir s:
cerebrospiralnom tekućinom (okružuje mozak i leđnu moždinu)
sinovijalnom tekućinom (u zglobovima)
amnionskom tekućinom (okružuje fetus)
od 1985. godine do kraja 2005. godine registrirane su 553 osobe inficirane
HIV-om, od kojih je 239 oboljelo od AIDS-a (HZJZ, 2006.)
prema vjerojatnom načinu prijenosa HIV-a među oboljelima od AIDS-a,
intravenozni ovisnici zauzimaju treće mjesto sa 8,5%
skupine po ugroženosti:
1.
homoseksualna
2.
biseksualna
3.
heteroseksualna
u modelima će se smatrati da je populacija konstantna
populacija se može podijeliti u 3 različite klase:
1.
rizična skupina (the Susceptible individuals)
2.
zaražena skupina (the Infected individuals)
3.
izliječena skupina ili pokojni (the Removed individuals)
napredak pojedinaca shematski je prikazan na slijedeći način:
SIR
takav model nazivamo SIR model – osmislili su ga Kermack i McKendrick
S(t), I(t), R(t) – brojevi jedinki u svakoj skupini
Kermack – McKendrick model (1927) – različite skupine
jednoliko izmiješane:
dS
  rSI
dt
dI
 rSI  aI
dt
dR
 aI
dt
r>0 stopa zaraze, a>0 stopa smanjenja infekcije
promatrat ćemo samo nenegativna rješenja za S, I, R
konstantna veličina populacije izgrađena je sustavom jednadžbi:
dS
  rSI
dt
dI
 rSI  aI 
dt
dR
 aI
dt
dS
dI
dR


 0  S ( t )  I ( t )  R( t )  N
dt
dt
dt
N – ukupna veličina populacije
S, I, R odozgo omeđeni s N
matematička formulacija problema epidemije u potpunosti je dana
početnim uvjetima S(0)=S0 >0, I(0)=I0 >0, R(0)=0
ključno pitanje u bilo kojoj okolnosti epidemije:
“Hoće li se, s danim
r,
a,
S0
i
početnim brojem infekcija I0 , epidemija
širiti ili ne, te, ukoliko hoće, kako se s
vremenom razvija i kada će početi
opadati?”
iz
iz
dI
 rSI  aI slijedi
dt
 dI 
 dt   I 0 ( rS 0  a )  0,
  t 0
S0 
a

r
 dI 
 dt   I 0 ( rS 0  a )  0,
  t 0
S0 
a

r
dS
  rSI slijedi
dt
dS
a dobijemo
 0 , S  S0 , pa za S0 
dt
r
dI
 I ( rS  a )  0, t  0
dt
iz čega slijedi
I0  I ( t )  0
kada
t  ,
a to znači da
oboljeli umiru
ako je S0 
a
, I(t) početno raste i tada se radi o epidemiji
r
a epidemija postoji
r
ako S    a epidemija ne postoji
0
r
ako
S0   
a – “stopa relativnog uklanjanja”
r
•

•

•
R0 – osnovna “stopa reprodukcije” infekcija  R  rS0 
0
•
r
a
– “stopa kontakta zaraženih”

1 – prosječan period infekcije
a
R0>1 - epidemija je zajamčena
a 
dS

  rSI 
dI
( rS  a ) I


dt





1

,

dI
dS
rSI
S
 rSI  aI
dt

a
  , (I  0)
r
integriranjem dobivamo krivulju stupnja razvoja u ravnini
I  S   ln S  kons tan ta  I 0  S0   ln S0
S(0)=S0 > 0, I(0)=I0 > 0
početne vrijednosti zadovoljavaju S0 + I0 = N, kada R(0)=0, t > 0,
0 SI  N
krivulja stupnja razvoja u ravnini
rizične
(S)
do
zaražene
(I)
skupine za SIR model epidemije
krivulje su određene početnim
uvjetima I(0)=I0 i S(0)=S0
uz R(0)=0, sve krivulje počinju
na pravcu S+I=N i ostaju unutar
trokuta, budući da 0  S  I  N
za bilo koje vrijeme
epidemija formalno postoji ako
I(t)>I0 za bilo koje vrijeme t>0
to se događa uvijek kada
 a
S0      i
 r
I0  0
ako epidemija postoji, voljeli bismo znati koliko je ona “žestoka”
iz
dI
 I ( rS  a )  0,
dt
te S=r , gdje
iz
t  0
uzimamo maksimalan I ( Imax ),
dI
0
dt
I  S   ln S  kons tan ta  I 0  S0   ln S0
I max   ln     I 0  S0   ln S0
  

 I 0  S0     ln



 S0 
N
  

 N     ln
 S0 
slijedi:
dS

  rSI 
dS
S

dt




dR
dR

 aI 

dt

 R
 N
 S  S0 e xp    S0 e xp 
0

 
  
 0  S(  )  N
kako je I (  )  0 , S(t)+ I(t)+ R(t)=N podrazumijeva R(  )  N  S (  )
iz 0  S(  ) N slijedi
 R(  ) 
 N  S(  ) 
S (  )  S0 exp
 S0 exp 








dobivamo ukupan broj rizičnih jedinki, koje
obolijevaju u smjeru epidemije
I ukupno  I 0  S0  S  
kad I ( t )  0, S( t )  S(  )  0 bolest
opada u pomanjkanju “oboljelih” i ne opada u
pomanjkanju “rizičnih”
problem: varijabla duljine perioda inkubacije
promotrimo populaciju u kojoj su svi zaraženi HIV-om za vrijeme t=0
y(t) – dio populacije oboljele od AIDS-a u vremenu t
x(t) – dio seropozitivnih, koji još nisu oboljeli od AIDS-a
x(t) = 1 – y(t)
v(t) – stopa pretvaranja seropozitivnih u oboljele od AIDS-a
jednostavan model za dinamiku s relevantnim početnim uvjetima:
dx
  v( t ) x
dt
dy
 v( t ) x
dt
x(0)=1, y(0)=0, gdje je x+y=1
pretpostavka: imunološki sustav pacijenta je progresivno oslabio
v(t) – rastuća funkcija vremena
dx
dx
  v( t ) x 
  v( t )dt
dt
x
uzimamo linearnu zavisnost v(t) = at, gdje je a>0 konstanta
dx
  atdt
x
integriranjem dobijemo:
x( t )  e
t2
a
2
pošto je x+y=1, slijedi
y( t )  1  e
t2
a
2
B – konstanta imigracije muškaraca u populaciju veličine N(t)
X(t) – broj rizičnih muškaraca
Y(t) – broj zaraženih muškaraca
A(t) – broj muškaraca oboljelih od AIDS-a
Z(t) – broj seropozitivnih muškaraca (još nisu prenosioci bolesti)
pretpostavka: rizična skupina umire prirodnim putem sa stopom
nema AIDS-a, pouzdano stanje populacije biti će
N 
*
B

m : ako
sustav jednadžbi, baziran na dijagramu toka:
dX
 B  X  cX
dt
dY
 cX  ( v   )Y
dt
dA
 pvY  ( d   ) A
dt
dZ
 ( 1  p )vY  Z
dt
N ( t )  X ( t )  Y ( t )  Z ( t )  A( t )
B – stopa prelaska rizičnih u zaražene
m – stopa prirodne smrtnosti (neoboljelih od AIDS-a)
l – vjerojatnost dobivanja infekcije slučajnim odabirom partnera
( l=bY/N ; b – vjerojatnost prenošenja)
c – broj partnera
d – stopa smrtnosti oboljelih od AIDS-a
p – proporcija zaraznih seropozitivnih
v – stopa pretvaranja zaraženih u oboljele od AIDS-a (konstanta)
N(t) nije konstanta
dN
 B  N  dA
dt
približan uvjet za početak epidemije je
R0 
c
v
1
kada epidemija započne, prethodni sustav postiže nepromjenjiv oblik
*
(
v


)
N
X* 
c
*
B


N
A* 
d
*
(
d


)(
B


N
)
*
Y 
pvd
*
(
1

p
)(
d


)(
B


N
)
*
Z 
pd
B (  ( v  d   )  vd( 1  p ))
N 
( v   )(  ( d   )  pv )
*
( X ,Y , Z , A )  ( X * ,Y * , Z * , A* )
populacija se sastoji od gotovo svih rizičnih jedinki, pa za X  N
i
dY
 c  v   Y  vR0  1Y
dt
Y t   Y 0e
vrijedi:
v  R0  1 t
 Y 0e
rt
odavde se može zaključiti udvostručavanje vremena za epidemiju, što je td
kada
Y(td) = 2Y(0)
2Y 0  Y 0e
rt d
kao

ln 2
ln 2
td 

r
v( R0  1 )
zaključak: osnovna stopa reproduktivnosti je manja od udvostručavanja vremena
na isti način za pacijente oboljele od AIDS-a dobijemo:
dA
rt
 pvY 0 e  d    A
dt
početno u epidemiji nema pacijenata oboljelih od AIDS-a ( A(0)=0 ), pa je
rješenje dano sa
d   t
e e
At   pvY 0 
rd
rt
numeričko rješenje modela sustava s početnim uvjetima X(0)+Y(0)=N(0)= 100000,
A(0)=Z(0)=0
B=13333.3y/r, v=0.2y/r, m=y/32r, d=y/r, p=0.3, R0=5.15
grafovi opisuju odnose seropozitivnih i oboljelih od AIDS-a
model za etiologiju lijekova – Hoppenstead i Murray (1981)
pokazali kako odrediti početni parametar g
na umu nemamo određen lijek
d(t) – količina istjecanja krvi
c(t) – koncentracija lijeka u krvi
jednadžba za koncentraciju krvi c(t) je dana sa
dc
 d t   kc ,
dt
c0  0
k>0 – konstanta
t=0 – vrijeme kada oboljeli pojedinac postaje korisnik lijeka
rješenje za c(t) je
t
c t   e k t  e k d  d
0
za mnoge lijekove tijelo ima specifična “odlagališta” – ona su skup onih
“odlagališta” koja prizivaju odgovor u korisniku
kao “odlagalište” uzimamo povezani model
dA

 B   cA,
dt
dB

  cA  B ,
dt
A0  N
B0  0
A(t) – broj slobodnih “odlagališta” (aktivna ili neobuzdana)
B(t) – broj krajnjih “odlagališta” (neaktivna)
(A(t) + B(t)=) N – pretpostavka da se neće stvoriti niti jedno novo “odlagalište”
a, b, e – pozitivne konstante
• pretpostavka: reakcija r(t) na lijek proporcionalna s
koncentracijom krvi i brojem slobodnih “odlagališta”
r(t) = Rc(t)A(t)
R>0 – mjera reakcije pojedinca na lijek
koristeći A(t) + B(t)= N dobijemo
 cA
B


 Nc
N
A
, B
  c
  c
reakcija pojedinca na lijek je izražena kao
RNc
r
  c
to je Michaelis – Menten tip reakcije, koji potpuno zadovoljava
rmax 
RN

za velike razine koncentracije krvi c
dA
 N  A   c ,
dt
A( 0 )  N
čije je rješenje
t
 t

 t

At   N exp     c d   N  exp     c d d
 

0
 0

ako je d(t) poznat, može se eksplicitno izvršiti integracija, kako bi se dobili
c(t) i A(t)
ključni element koji ovdje promatramo je specijalni slučaj d(t)=d (konstanta)
smatramo da je stopa oporavka aktivnih “odlagališta” jako malena (   0 )
tada c(t) i A(t) daju

d 1  e k t
c t  
k

 d 
1 k t
At   N exp
t  e  1
k
 k 





a reakcija r(t)
 d 
RNd
1 k t
k t
r t   RcA 
1e
exp
t  e  1
k
k
 k 







(a)
koncentracija lijeka u krvi c(t), zadovoljava d/k nakon dugo vremena
(b)
reakcija tijela na lijek; početni stupanj rasta reakcije na lijek opada s
vremenom
ako definiramo kritičnu populaciju Sc kao




Sc    r a  exp     d da
 0

 0


tada se za
a
1
S0 > Sc pojavljuje epidemija, međutim
epidemija se ne pojavljuje ukoliko S0 < Sc
pretpostavka: populacija rizične skupine je individualno fiksna i može samo rasti
zanemaruje se efekt prirodne smrti u sve tri populacije
diferencijalne jednadžbe koje opisuju dani model su:
dS
  SI
dt
dI
 SI  I
dt
dA
 I   A
dt
normalizira se snaga međudjelovanja člana SI kroz vlastitu redefiniciju vremena
l > m ( > 0) sve dok je broj umrlih od AIDS-a veći od broja zaraženih
model se svodi na
(S + I)` = – m I
(S + I + A)` = – l A
sustav diferencijskih jednadžbi
xn 1
xn

1  yn
yn  1
x n yn
 yn 
1  yn
z n  1  1   yn   z n
u stupnju diferencijske jednadžbe treba zadovoljiti
dvije populacije
xn 1  yn 1   xn  yn   yn
xn 1  yn 1  zn 1   xn  yn  zn   zn
karakteristika ovog modela: predstavlja neizbježnu
epidemiju AIDS-a
tipični razvoj epidemije AIDS-a diskretnog modela
dok je cijela populacija rizičnih oboljela, situacija izaziva općenitu sklonost
da gotovo cijela populacija izumre
postavljanjem valjanog diskretnog modela, dolazimo do derivacije
stanice – automata analogno kroz ultradiskretizaciju
jednadžba za x, predstavljamo X preko x  e
uzimamo limes kada
X

 0
ključ relacije:
x


lim  log 1 e 
 0



x x

  max0,x   2


iz toga slijedi
y
 x


lim  log e  e   maxx , y 
 0


kako bismo proceduru prikazali pomoću jednadžbi, uvrštavamo
X
Y
Z
A
B
~
A
x  e  , y  e  , z  e  ,  e  ,   e  ,1    e 
i dobijemo
X n  1  X n  max0, Yn 
Yn  1  maxYn  A , X n  Yn  max0, Yn 
~
Z n  1  max Yn  A , Z n  B


sustav jednadžbi predstavlja generalizirane automat – stanice
razvoj AIDS-a, opisan jednadžbama sustava, obuhvaća samo
linearne jednadžbe i maksimalnu funkciju
model obrađuje AIDS na “mikroskopskom” stupnju
virusi i limfociti pod utjecajem lijekova
jednostavan diskretan model dinamike T – stanica i virusa pod utjecajem
kombiniranih lijekova
xn  1
a  bxn

1  dyn
yn  1  fyn  gz n
z n  1  hzn  kx n yn  1
x – koncentracija nezaraženih T – stanica (T)
y – koncentracija zaraznih virusa (V)
z – koncentracija zaraženih T – stanica (I)
uvrštavamo x=eT, y=eV, z=eI, gdje je parametar, koji u neprekidnom limesu teži u
0 i u vezi je s vremenom kroz t=en
zatim uzimamo
a   2 , b  1    , d   , f  1   , g  N , h  1    , k  
1
kada
1
  0 prethodni sustav postaje
dT
    T  VT
dt
dI
 VT  I
dt
dV
 NI  V
dt
s – izvor T – stanica
l – stopa prirodnog izumiranja T – stanica
k – stopa infekcije uslijed nazočnosti virusa
Q = 0 (dobro odabran lijek), Q = 1 (nema terapije)
n – stopa izumiranja zaraženih stanica
m – stopa izumiranja
h = 0 (prikladan lijek), h = 1 (nemoguće spriječiti širenje virusa)
N – virusi za izbijanje zaraženih stanica
1
vrijednosti parametara pridružene prethodnom sustavu jednadžbi:
  16,   0.02,  3.105 ,  0.5, N  480,   3
sustav diferencijskih jednadžbi posjeduje dvije fiksne točke:
y0  z0  0,
druga :
x1  1  f 1  h k 1 g 1
y0 > 0 kada
x1 
x0 
(efikasno liječenje)
(tvrdokorna infekcija - y0 z0  0)
a
1b
prva fiksna točka je stabilna ako
ako je
a
1b
prva :
1  f 1  h 1  bk  1 g  1 
1  f 1  h 1  bk 1g 1a1  1
a
1b
fiksna točka ne-zaraze je stabilna
za stabilnost fiksne točke, jedna zahtijeva da karakteristični polinom ima
jedan realan korijen manji od 1 i da je produkt dvaju međusobno
konjugirano – kompleksnih korijena manji od 1
promotrimo: ponašanje fiksne točke
y0 z0  0
kao funkcije
vremena od samo hQ i e
uvjet stabilnosti može biti prikazan kao polinom drugog stupnja
u produktu hQ i stupnja 9 u e
za
hQ = 1
(nema terapije), jedini realan pozitivan korijen
polinoma stupnja 9 je
  3.64
kada vrijednost hQ opada,
prema minimumu
vrijednost ovog korijena opada
  3.4365
razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica izvan terapije, aproksimiranjem
neprekidne dinamike (e = 0.01)
razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica u djelotvornoj terapiji, aproksimiranjem
neprekidne dinamike (e = 0.01)
razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica izvan terapije sa izrazito diskretnom
dinamikom (e = 0.2)
razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica izvan terapije za diskretnu
dinamiku sa velikom vrijednošću e (e = 4)
[1] J. D. Murray: Mathematical Biology. I. An Introducing, Interdisciplinary Applied
Mathematics, vol. 17, Springer-Verlag, New York, 2002.
[2] K. M. Tamizhmani, A. Ramani, B. Grammaticos, A. S. Carstea: Modelling AIDS
epidemic and treatment with difference equations, Hindawi Publishing Corporation,
2004.
[3] R. Scitovski: Numerička matematika, Elektrotehnički fakultet, Osijek, 1999.
[4] S. Mardešić: Matematička analiza u n-dimenzionalnom realnom prostoru, Školska
knjiga, Zagreb, 1991.
[5] I. Gusić: Matematički rječnik, Element, Zagreb, 1995.
[6] D. D. Ho, A. U. Neumann, A. S. Perelson, W. Chen, J. M. Leonard, M. Markowitz:
Rapid turn over of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection, Nature 373
(1995), no. 6510, 123¡126.
[7] I. Ivanšić: Fourierovi redovi. Diferencijalne jednadžbe, Odjel za matematiku, Sveučilište
J. J. Strossmayera, Osijek, 2000.
[8] R. Willox, B. Grammaticos, A. S. Carstea, A. Ramani: Epidemic dynamics: discretetime and cellular automaton models, Phys. A 328 (2003), no. 1-2, 13-22.
[9] W. O. Kermack, A. G. McKendrick: A contribution to the mathematical theory of
epidemics, Proc. Roy. Soc. London Ser. A 115 (1927), 700-721.
[10] W. O. Kermack, A. G. McKendrick: Contributions to the mathematical theory of
epidemics, Part II, Proc. Roy. Soc. London Ser. A 138 (1932), 55-83.
[11] W. O. Kermack, A. G. McKendrick: Contributions to the mathematical theory of
epidemics, Part III, Proc. Roy. Soc. London Ser. A 141 (1933), 94-112.
[12] T. Tokihiro, D. Takahashi, J. Matsukidaira, J. Satsuma: From soliton equations to
integrable cellular automata through a limiting procedure, Phys. Rev. Lett. 76 (1996), no.
18, 3247-3250.
[13] A. S. Perelson, P. W. Nelson: Mathematical analysis of HIV-1 dynamics in vivo, SIAM
Rev. 41 (1999), no. 1, 3-44.
[14] Š. Ungar: Matematička analiza 3, Prirodoslovno-matematički fakultet - Matematički
odjel, Zagreb, 1994.
[15] A. Ramani, A. S. Carstea, R. Willox, B. Grammaticos: Oscillating epidemics: a discretetime model, Phys. A 333 (2004), 278-292.
[16] A. S. Perelson, A. U. Neumann, M. Markowitz, J. M. Leonard, D. D. Ho: HIV-1 dynamics
in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time, Science
271 (1996), no. 5255, 1582-1586.
[17] M. R. S. Kulenović, M. Nurkanović: Asymptotic behavior of a competitive system of
linear fractional difference equations, Advances in Difference Equations, vol. 2006,
Article ID 19756, 13 pages, 2006. doi:10.1155/ADE/2006/19756