Transcript RACIONALNA ANTIBAKTERIJSKA TERAPIJA Prof. Dragan Milovanović Farmakologija i toksikologija Medicinski fakultet i Klinički centar Kragujevac TEME      Terminologija Istorijat Novine u mehanizmu i rezistenciji Farmakoterapija infekcija Greške koje treba izbeći TERMINOLOGIJA     Hemioterapija (engl.

RACIONALNA
ANTIBAKTERIJSKA TERAPIJA
Prof. Dragan Milovanović
Farmakologija i toksikologija
Medicinski fakultet i Klinički centar
Kragujevac
TEME





Terminologija
Istorijat
Novine u mehanizmu i rezistenciji
Farmakoterapija infekcija
Greške koje treba izbeći
TERMINOLOGIJA




Hemioterapija (engl. chemistry-hemija)
 termin iz 1950-ih godina, upotreba složenih hemijskih
jedinjenja u terapiji infekcija, u širem značenju se danas
korist za sve lekove koji ubijaju živu ćeliju:
 mikroorganizama: antibiotici
 viših životinja-sisara: citostatici (grč. hemo - krv)
Antibiotik
 prirodna substancija koju proizvode mikroorganizmi i koja
inhibira rast drugih mikroorganizma
Antimikrobni (antiinfektivni) lek
 širi pojam, obuhvata i sintetske supstancije
Danas su termini antibiotik i antimikrobni lek sinonimi
LUTANJA KROZ EPOHE
Praistorija
 Odsustvo pisanih tragova,  30,000 g. Pećinski
crteži-boje (tehnologija praškva).  10,000 g. Uspešne
trepanacije lobanje
PRVE CIVILIZACIJE







Lekovite biljke
Delovi životinja i ljudi,ekskreti
Minerali
Magija, religija, rituali
3500 p.n.e. Sumeri. Čorba od piva začinjena kožom zmije i
oklopom kornjače za iznemogle bolesnike; znali i za opijum
2000 p.n.e. Asirci i Vavilonci. Melem od žuči žabe i kiselog
mleka za lečnje infekcija oka ali tek pošto je bolesnik ispio
dobar gutljaj piva i pojeo krišku crnog luka
2000 p.n.e. Kina, Čen Nung Pen Tsao, car i lekar iz dinastije
Ču, klasifikacija lekovitog bilja i korenja, živa za sifilis
Egipatska medicina



“Ako ste već živeli u Starom veku a morali ste da se razbolite
onda je za vas bilo najbolje da ste to učinili u Egiptu“
Imotep - 2900 p.n.e. Prvi lekar sveta poznat imenom.
Naučnik, arhitekta, astronom. Živeo u Sakari, blizu
prestonice Memfisa. Savetnik faraona. "Bog medicine, sin
boga Ptaha" (525 p.n.e.)
1500 p.n.e. Egipat, Ebersov papirus. Opis lekovitih preparata
za spoljašnju i unutrašnju primenu iz prethodnih epoha
Medicina stare Grčke i Rima
Farmakopeje prepune lekovitih preparata
Hipokrat II sa ostrva Kos (460.-353. p.n.e.)
Aleksandrijska emiprijska škola, III vek. Toksikologija
Dioskorid, rimiski vojni lekar, I vek n.e.
De Materia Medica s. Peri iles iatrikes :
oko 750 lekova biljnog, životinjskog i mineralnog
porekla koji....zaceljuju čireve......isceljuju rane....
Galen, II vek n.e.
Terijak, lek protiv svih bolesti, 70 sastojaka:
opijum, diuretička sredstva i antiseptici
Srednjevekovna i renesansna medicina
Rani srednji vek (oko V n.e.). Kontrola asepse i
krvarenja. Uspešne trepanacije.
850. Arapi. Farmakopeja Kodeks
Abu-Musa Džabir, arapska alhemija
crveni eliksir (Au), lek za sve bolesti
1000. Maje. Gljivica cuxum: sa pe~enog zelenog kukuruza,
za lečenje rana i crevnih bolesti
XVI vek. Prve hemijske sinteze lekova
1640. Theatrum Botanicum, London. "Mahovina" sa
lobanja, Ung. Sympatheticum za lečenje rana
1654-1661. Epidemije kuge. Maske napunjene začinima da se
odagna zadah smrti
Zapisi iz XIX i početka XX veka Upotrebe melema od budji
za lečenje rana u narodnoj medicini naroda Evrope
ПОЧЕЦИ СРПСКЕ МЕДИЦИНЕ
СТУДЕНИЦА
ХИЛАНДАР
XIX vek - principi naučne medicine
1874. William Roberts, u kulturi gljivice Penicillium glaucum
nema bakterijske kontaminacije
1871 Joseph Lister, uzorci urina kontminiranog gljivicama ne
dozvoljavaju rast bakterija
1877. Loius Pasteur, Jules Francois Joubert, kulture bacila
antraksa, kontaminirane gljivicama, ne rastu
1897. Ernest Duchesne ( -1912), francuski student
medicine, supstanca iz gljivice roda penicillium
zaustavlja rast bakterija
1909. Paul Erlich, salvarsan (As) protiv sifilisa
Kraj XIX i po~etak XX veka
Testirano više hemijskih jedinjenja kao antibiotici;
Luj Paster (1822-95)
napu{tena zbog toksičnosti
Otkriće sulfonamida
1908. Bečki hemičar Gelmo sintetisao sulfanilamid
1932. I.G. Farbenindustrie, Wuppertal, Nemačka
sinteza Prontosil-a (Klarer and Meitzsch)
1932. Domagk, prontosil štiti miševe i zečeve
od stafilo- i streptokone sepse
Uspešno isprobao na svojoj bolesnoj ćerki
1933. Foerster, uspešno upotrebio kod odojčeta
od 10 meseci sa stafilokoknom sepsom
1935. Colebrook, Kenny, Buttle
klinička primena kod bolesnika sa puerperalnom
sepsom i meningokonkim infekcijama
1939. Gerhard Domagk Nobelova nagrada
Otkriće penicilina
1928. Fleming, London, inhibicija kulture stafilokokusa
akcidentalno zagadjenom gljivicama, Penicilin.
Odbijen zahtev za 100USD radi nastavka istraživanja
1938. Florey, Oksford
1939. Dobija grant od Rokfeler fondacije
1940. Florey, Chain, Abraham
eksperimenti sa miševima
1941. Kliničko ispitivanje uz podršku Britanske vlade
prvi bolesnik policajac, penicilin recikliran i iz urina
1944. SAD. Charles Pfizer, Brooklyn, komercijalna primena
1945. Sir Alexander Fleming, Sir Howard Walter Florey
Izolacija antibiotika iz mikroorganizama
zemljišta i uvodjenje u kliničku primenu
1948. Hlortetraciklin
1948. Hloramfenikol, Bolivija, Bartz
1948. Cefalosporini, obale Sardinije, Brotzu
1949. Streptomicin, Selman Abraham Waksman
1952. Nobelova nagrada za otkriće streptomicina
1952. Eritromicin, Filipinski arhipelag, McGuire
1956. Vankomicin, Indonezija i Indija, McCormick
1956. Azomicin, preteča metronidazola, Horie
Druga polovina XX veka
1950s, 1960s
1970s
1980s
1990s
Blizu eradikacije nekih zaraznih bolesti (kuga)
Nove pretnje, Lyme, Legioneloza
Uočen značaj rezistencije bakterija
Nedostatak antibiotika efikasnih
za multurezistentne sojeve
Danas je pozato oko 5,000 antibiotika
Oko 1,000 je dobro ispitano
Oko 100 su u kliničkoj primeni
POSTANTIBIOTSKI EFEKAT




Posle uklanjanja antibiotika bakterije se i dalje ne
razmnožavaju, još nekoliko minuta do nekoliko sati (vreme
oporavka)
Gram (+) bakterije: skoro kod svih antibiotika koji na njih
deluju
Gram (-) bakterije: inhibitori sinteze proteina i nukleinskih
kiselina, karbapenemi
Mehanizam PAE je složen, zavisi od mnogo faktora:
 kombinacije antibiotik/bakterija
 uslova inkubacije (pH i dr.)
 odbrambenih snaga organizma (in vivo snažniji, Le)
 od koncentracije/vremena izlaganja
POSTANTIBIOTSKI EFEKAT (2)


Grupa I antibiotika
 Važnija je koncentracija od vremena dejstva
(Concentration-dependent killing)
 Umeren do produžen PAE
 Aminoglikozidi, fluorohinoloni, metronidazol
Grupa II antibiotika
 Dejstvo više zavisi od vremena izloženosti leku a manje
od koncentracije (Time-dependent killing)
 Minimalan do umeren PAE
 Beta-laktami, makrolidi, klindamicin
 Produžen PEA
 azitromicin, glikopeptidi, tetraciklini
RACIONALNI TERAPIJSKI PRISTUP






Izbor leka
Doziranje
Trajanje terapije
Kombinacije antibiotika
Antibiotska profilaksa
Najčešće greške
IZBOR ANTIBIOTIKA



Empirijska terapija (iskustveno)
Prema identifikovanom uzročniku i antibiogramu
 Osetljivost bakterija na antibiotike:
 metod disk-pločica (antibiogram)
 kvantitativni podaci: MIK i MBK
Problemi sa antibiogramom:
 nemogućnost adekvatnog uzorakovanja (pneumonija)
 kontaminacija uzoraka (Staphylococcus epidermidis)
 zahtev specijalne kultivacije (npr. Legionella)
 diskrapanca aktivnosti antibiotika in vivo i in vitro
Izbor antibiotika (2)


Baktericid ili bakteriostatik:
 imunološki status (neutropenija) i vrsta infekcije
(meningitis)
Status bolesnika:
 alergija na lek
 starost/uzrast
 farmakokinetski faktori
 funkcija bubrega i jetre
 trudnoća i dojenje
 farmakogenetika: izonijazid (acetilacija)
 lokalizacija infekcije
Izbor antibitika (3)





Poželjna pik-koncentracija na mestu infekcije:
 4MIC, kod normalnih imunoloških snaga i 1MIC pa i
manje, kod imunosupresivnih bolesnika 8-16MIC
Antibiotici teško prolaze u:
 očnu vodicu/oko, prostatu, mozak, spinalnu tečnost,
abscese (dreniraj gnoj)
Teška terapija je kod meningitisa, osteomijelitisa (min. 4
nedelje), inficiranih zalistaka (nagomilavanje bakterija u
fibrinu), infekcija kod stranog tela (veštački kuk)
Mikroorganizmi u fagocitima (mikobakterije, legionele, i
sl.) zahtevaju lekove koji penetriraju te ćelije
Imunološki status: neutropenija (<0.5x109/L), asplenija
EMPIRIJSKA TERAPIJA


Izbor antibiotika na osnovu kliničke verovatnoće najčešćih
uzročnika, pravi uzročnik je nepoznat/nije izolovan.
 budi siguran da se radi o bakterijskoj infekciji
 uzmi uzorak za mikrobilogiju
 formuliši mikrobilošku dijagnozu (verovatni uzročnik)
 odredi antibiotik koji bi verovatno delovao
 promeni lek prema rezultatima mikrobioloških analiza
Ministarstvo zdravlja Republike Srbije. Vodič antibiotske
terapije u opštoj praksi, 2004.
DOZIRANJE



Antibiotici za koje je važnije vreme:
 maksimiziranje dužine izloženosti leku (slab PAE)
 optimizacija doziranja (značajan PAE)
Antibiotici za koje je važnija koncentracija:
 maksimiziranje koncentracije leka (1-2 puta dnevno)
Farmakokinetiski parametri značajni za doziranje
 Maksimalna koncentracija u plazmi - Cp
 Poluvreme eliminacije - T1/2
 Površina ispod krive, koncentracija/vreme - AUC
 Vreme tokom kojeg je koncentracija leka iznad
MIC/MBC
Doziranje (2)




Koncentracija antibiotika u krvi korelira sa antimikrobnim
dejstvom.
Maksimalna koncentracija (pik):
 uzorci se uzimaju posle 30 (i.v.), 1h (i.m), 1-2h (p.o.)
Minimalna koncentracija (korito, engl. trough):
 30 pre naredne doze
Monitoring/individualizacija doziranja: toksični antibiotici
 aminoglikozidi: amikacin, gentamicin
 glikopeptidi: vankomicin
TRAJANJE TERAPIJE






Nema univerzalnog pravila (7 dana)
Najčešće se odredjuje empirijski, a zavisi od:
 mikroorganizma, mesta infekcije, faktora organizma
Kratkotrajno:
 cistitis (3 dana), putnička dijareja (3 dana), lakši otititis
(5 dana), negonoroični uretritis (7 dana)
Srednje dugo:
 pneumonija (10-14 dana), streptokokni faringitis (10
dana), sinuzitis (10-14 dana)
Dugotrajno:
 endokarditis (28 dana), osteomijelitis (42 dana)
Za teške infekcije, još 3-5 dana od pojave afebrilnosti
KOMBINOVANJE ANTIBIOTIKA




Lečenje mešovitih infekcije (npr. abdominalna sepsa)
 cefalosporini (gram negativni) + metronidazol
(anaerobi)
Teške infekcije nepoznatog uzročnika ("pokrivanje
spektra")
 penumonija: cefalosporini (gram pozitivni i negativni
respiratorni patogeni) + makrolidi (mikoplazme,
hlamidije)
Pojačanje antibakterijskog dejstva:
 penicilini + aminoglikozidi
Sprečavanje selekcije rezistentih sojeva (antituberkulotici)
Rizici kombinovanja antibiotika




Povećanje toksičnosti
 nefrotoksičnost: vankomicin + gentamicin
Selekcija rezistentnih sojeva
 upotreba antibiotika širokog spektra
Povećanje troškova lečenja
 1/3 budžeta za bolničke lekove se odvaja za antibiotike
Smanjenje kliničke efikasnosti - bakteriostatik i baktericid
 lečenje pneumonije penicilinima i tetracilkinima
(jedinstveno)
ANTIBIOTSKA PROFILAKSA



Od 30-50% slučajeva antibiotici se koriste za sprečavanje
infekcije, a ne za lečenje već manifestne infektivne bolesti
Faktori koji idu u prilog uspeha profilakse:
 pojedinačna doza, efikasnog i netoksičnog leka
 meta je specifični mikrooganizam
 primena odmah po inokulaciji ili neposredno po prvim
znacima infekcije
Pokušaji prevencije kolonizacije mikroorganizmima koji se
nalaze u prirodnom okruženju pacijenta obično su bez uspeha
(!)
Medicinska profilaksa





Penicilin G - prevencija infekcije streptokokom A
Prevencija gonoreje ili sifilisa nakon polnog kontakta
Trimetoprim-sulfometoksazol kod rekurentnih
urinarnih infekcija Ešerihijom koli
Prevencija endokarditisa kod bolesnika sa veštačkim
ili oštećenim zaliscima kod stomatoloških
intervencija
Kliconoša TBC, izonijazid ukućanima
Hirurška profilaksa




Racionalni pristup:
 Virulencija bakterija
 Stepen devitalizovanog tkiva
 Prisustvo stranog tela (implantati)
 Stanje organizma
Aplikacija
 jedna doza antibiotika, i.v. 2 sata pre incizije
 plus intraoperativno ako je operacija duža od 3 sata
Izbor antibiotika zavisi od vrste operacije
 cefalosporini G1,2 , vankomicin, metronidazol
Dugotrajna upotreba antibiotika posle operacija u principu
nije korisna a može biti i štetna
NAJČEŠĆE GREŠKE


Mikroorganizmi ne reaguju na antibiotike (virusi)
Lečenje febrilnosti nejasnog uzroka:


Nekorišćenje strategije suzdržavanja ili odložene
primene antibiotika




sistemske bolesti veziva, maligniteti, TBC
otitis media, gušobolja, kijavica, kašalj, akutni sinuzitis
Propisivanje antibiotika širokog spektra u lakšim
infekcijama kao prvi izbor
Rutinsko propisivanje uz telefonsku konsultaciju
Neadekvatno doziranje i dužina lečenja

dati veće doze i/ili duža terapija kod teških infekcija ili
recidiva
NAJČEŠĆE GREŠKE (2)


Neadekvatna adjuvantna terapija (anemija)
Preširoka lokalna primena antibiotika


Nedostatak bakteriološke potvrde infekcije


često se ne može izbeći (u skoro 1/2)
Dugotrajna parenteralna terapija


penicilini u liofilizatu !
nema opšteg pravila, ali svakih 48-72 sata razmotriti
mogućnost primene oralnog antibiotika
Insistiranje na neefikasnom protokolu, bez
konsultacije sa ekspertom