Transcript Levosimendan
Leki zwiększające siłę skurczu mięsnia sercowego – nowe opcje terapeutyczne
Dariusz Onichimowski Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Olsztyn ŁÓDŹ 22.09.2015
Konflikt interesów
• Wykłady dla : Fresenius Medical Care Edwards Life Sciences MSD Pfizer Glaxo Orion Pharma 2
OKIT WSS w Olsztynie
• • • 17 stanowisk 450 leczonych pacjentów rocznie Oddział o profilu mieszanym; śmiertelność 32%, średni APACHE II 26pkt Uraz wielonarządowy Operacje na aorcie brzusznej i tętnicach obwodowych Ciężka niewydolność krążenia po operacjach kardiochirurgicznych i plastykach wieńcowych Powikłania chirurgii onkologicznej Urazowe i nieurazowe patologie OUN Choroby neurologiczne z ONO Powikłania transplantacjach nerek 3
Ostra zdekompensowana niewydolność serca
4
Klasyczne leczenie AHF
• • • • • • Leczenie przyczynowe: angioplastka, by pass, operacje zastawek serca Optymalizacja statusu wolemicznego – diuretyki, CVVH Wazodilatatory, inh.ACE, Ca-blokery Leki inotropowe: katecholaminy PDE III-inhibitory Levosimendan 5
Niewydolność krążenia - terapia
• • • • Normalizacja preload Normalizacja afterload Poprawa kurczliwości Redukcja lub brak zmian w zapotrzebowaniu mięśnia sercowego na tlen 6
Tradycyjne leki inotropowo+
• • • Wzrost cAMP i śródk.stęż.Ca++ β-1 adrenerg.-agonist (dobutamina, epinefryna) - aktywują cyklazę adenylową - wzrost produkcji - cAMP PDE III inh.(milrinon,amrinon) zapobiegają degradacji cAMP
Wzrost komsumpcji tlenu w miokardium i działanie arytmogenne!!
7
rob
8
t
9
Levosimendan
• • należy do grupy leków działających inotropowo dodatnio (ATC C01CX08) posiada unikalny mechanizm działania – zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego poprzez zwiększenie wrażliwości komórek mięśnia sercowego na wapń
11
Rejestracja
• • • Produkt leczniczy Simdax jest wskazany do krótkotrwałego leczenia ostrej zdekompensowanej ciężkiej niewydolności serca (ADHF od ang. acutely decompensated severe heart failure ) w sytuacjach, gdy konwencjonalna terapia nie wystarcza oraz w przypadkach, gdy za odpowiednie uważa się zastosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim.
Produkt leczniczy Simdax jest wskazany do stosowania u dorosłych.
Simdax jest przeznaczony do użytku wyłącznie w szpitalach. 12
Wskazania:
• krótkotrwałe leczenie ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF) • Zespół niskiego rzutu (LCOS) • Prawokomorowa niewydolność m.sercowego
• Wstrząs kardiogenny • Wstrząs septyczny • Zatrucie beta-blokerami i blokerami Ca • Kardiomiopatia okołoporodowa • Kardimiopatia Takotsubo
Levosimendan nie powoduje zwiększenia przepływu wapnia do wnętrza komórki
Control Levosimendan 0.1
M 15 0 0.35
0.20
500 ms
Lancaster and Cook (1997) Eur J Pharmacol 339:97-100 Milrinone, PDE inhibitor zwiększa stężenie wewnątrzkomórkowe wapnia
Levosimendan nie powoduje wzrostu zużycia tlenu
Zmiana zużycia tlenu w stosunku do pracy LEVOSIMENDAN MILRINONE
16 12 8 -4 -8 4 0 0,01 0,03 0,1 0,3
stężenie [µM]
1 3 10 Kaheinen et al. (2004) J Cardiovasc Pharmacol 43:555-561 Aktywny transport jonów wapnia powoduje wzrost zużycia energii (ATP) oraz wzrost zużycia tlenu.
Wpływ levosimendanu na wzrost zużycia tlenu przez mięsień sercowy u pacjentów z HF Emisyjna tomografia pozytronowa
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
Baseline Treatment (2 hrs infusion) 0 Dobutamine Levosimendan 6 µg/kg/min N = 5
Ukkonen et al. (1997) Clin Pharmacol Ther
0.3 µg/kg/min N = 6
61:596-607
17
18
Dawkowanie:
• Dawka i czas leczenia powinny być dostosowane indywidualnie do stanu klinicznego pacjenta i jego reakcji na lek • Podawanie wersja I: powolny wlew iv w dawce 0,05 – 0,2 g/kg/minutę -przez 24 godz.
• Podawanie wersja II: – – dawka wysycająca 6 – 12 g/kg w 10 min wlewie następnie 0,1 g/kg/minutę przez 24 godz.
Działania niepożądane:
• • Najczęściej występujące działania niepożądane: • tachykardia, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, niedociśnienie, • Hipokaliemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny Bezsenność, bóle głowy, zawroty głowy Zaparcia, biegunki, wymioty
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z: • Niskiem ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym • Hipowolemią • Z zaburzeniami rytmu • Niewydolnością nerek i/lub niewydolnością wątroby (możliwe dłuższe utrzymywanie się i/lub wyższe stężenie aktywnych metabolitów – większy i dłuższy efekt hemodynamiczny)
Farmakokinetyka:
• Właściwości farmakokinetyczne lewosimendanu są liniowe w zakresie dawek terapeutycznych (0,05-0,2 mikrogramów/kg/min) • Lewosimendan jest prawie całkowicie (94%) sprzęgany z glutationem (nieaktywny) i wydalany z moczem i kałem.
• Ok. 6% niezmetabilizowanego leku jest redukowane do OR 1855 a następnie acetylowane do OR 1896 w jelicie. Oba metabolity są aktywne farmakodynamicznie. Na proces acetylacji ma wpływ flora jelitowa.
Farmakokinetyka:
23
Czas działania (PCWP & CO)
24-h infusion Lilleberg et al, Eur J Heart Fail 2007
(0.1 μg/kg/hour over 24 hours without bolus) in 15 Farmakokinetyka:
Tradycyjne postrzeganie levosimendanu w terapii ostrej niewydolności serca (AFH)
ACEi/ARB (sartany) b -blokery antagoniści aldosteronu
Przewlekła niewydolność serca
diuretyki (p.o.) doustne naparstnica) morfina
Ostra
diuretyki (i.v.)
Zdekompensowana Niewydolność serca
dożylne rozszerzające naczynia (i.v.) tańsze tradycyjne leki inotropowe
levosimendan
wentylacja mechaniczna
Wstrząs kardiogenny
Prawidłowe podejście do stosowania levosimendanu w AHF
ACEi/ARB (sartany) b -blokery Antagoniści aldosteronu
Przewlekła niewydolność serca
Diuretyki doustne Naparstnica Morfina
Levosimendan Ostra Zdekompensowana Niewydolność serca
i.v. diuretyki dozylne i.v. vasodilators Tanie leki inotropowe Mechaniczna wentylacja
Wstrząs kardiogenny
28
29
Trzykierunkowy mechanizm działania:
• • • wiąże się z troponiną C (cTnC) i zwiększa jej wrażliwości na jony wapnia otwiera zależne od ATP kanały potasowe (K ATP ) w mięśniach gładkich naczyń otwiera zależne od ATP kanały potasowe (K ATP ) w mitochondriach mięśnia sercowego ale także wątroby i mózgu
Definicja wstrząsu
•
Zespół ciężkich zaburzeń czynności organizmu wywołanych: - zaburzeniami perfuzji, - dystrybucji przepływu, - niedotlenieniem tkankowym oraz upośledzeniem eliminacji produktów przemiany materii.
32
33
Interakcje:
• • • Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych Levosimendan należy stosować ostrożnie z lekami rozszerzającymi naczynia ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia Levosimendan może być stosowany u pacjentów leczonych beta-blokerami bez zmniejszenia działania inotropowego
Synergiczny efekt działania b -blokerów i levosimendanu
CO (l/min) 1.5
p = 0.01
Rzut serca 1.0
0.5
Levosimendan without
b
-blockers Levosimendan with
b
-blockers Dobutamine without
b
-blockers Dobutamine with
b
-blockers
b- b+ b- b+
0
Ciśnienie 0 zaklinowania (mmHg) -2 Levosimendan
b- b+
Dobutamine
b- b+
-4 p = 0.03
-6
LIDO clinical trial – Follath et al. (2002) Lancet 360:196-202
„Data obtained from repolarization analyses and ambulatory ECG did not indicate any possible proarrhythmic effects of the combination.
” 36
ez
37
Parametry do monitorowania efektu leczenia
Cewnik S-G CI, SVI LVSWI , PCWP, SVRI, PVRI, , RVSWI, RVEF, RVEDVI, PAM, PAS, PAD SvO2 DO2, VO2 Vigileo, ProACT CI , SVI, SVRI , SVV, ScvO2 DO2, VO2 Termodylucja przezpłucna CI, SVI , SVV/PPV, SVRI , GEDI, ITBI ELWI ScvO2 , CFI, GEF, dPmx, CPI, , PVPI, DO2, VO2 38
Czas włączania wczesny vs późny
39
40
Levosimendan – raz czy wiele razy
Levosimendan poprawia sprawność lewej komory i ma korzystny wpływ na markery aktywacji immunologicznej i neurohormonalnej bez pogłębiania uszkodzenia mięśnia sercowego. Pacjenci z przewlekłą zdekompensowaną niewydolnością serca, otrzymywali lewosimendanem co 3 tygodnie 5 razy 1 Parissis J.T. et al. Heart 2006;92:1768−72
Raz czy wiele razy
42
Fang M, Dong S [Effects of levosimendan on hemodynamics and cardiac function in patients with septic shock]. [English Abstract, Journal Article] Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2014 Oct; 26(10):692-6.
中 华危重病急救医学 2014 年 10 月第 26 卷第 10 期 Chin Crit Care Med , October 2014 , Vol.26
, No.10
· 论著 · 左西孟旦 对脓毒性休克患者血流动力学 及心功能的影响 方明星董士民 44
Kontrola gospodarki wodnej w oparciu o EVLW znacząco redukuje czas wentylacji mechanicznej oraz czas pobytu w OIT w porównaniu z terapia opartą o pomiary PCWP
Ventilation Days * p ≤ 0,05 Intensive Care days n = 101 * p ≤ 0,05 22 days PAC Group 9 days EVLW Group
Mitchell et al, Am Rev Resp Dis 145: 990-998, 1992
15 days PAC Group 7 days EVLW Group
46
47
Levosimendan and right ventricule
• -Rieg AD et al.-Levosimendan relaxes Pulmonary Atreries and Veins in Precision-Cut Lung Slices-The role of KATP-Channels, cAMP and cGMP (PLoS One 2013): • Levos.might reduce right ventricular afterload by relaxation of pulmonary arteries as well as pulmonary hydrostatic pressure and pulmonary edema by relaxation of pulmonary veins.
48
Levosimendan and right ventricule
• • • -Russ MA et al.-Right ventricular function in myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: Improvement with levosimendan*(Crit Care Med. 2009), n=56, PTCA Levos v dobut. and norepi Levosimendan infusion for cardiogenic shock following acute myocardial infarction improved hemodynamic parameters of right ventricular performance(++CI, Right Ventricular Cardiac Power Index/--PVR). 50
51
Kardioprotekcja:
• • kardioprotekcja krótkoterminowa: – preconditioning (hartowanie mięśnia sercowego) – postconditioning (modyfikowana reperfuzja) – anti-stunning (zmniejszenie ogłuszenia mięśnia sercowego) długoterminowa kardioprotekcja: – działanie przeciw-niedokrwienne – – – działanie przeciw-remodelujące działanie zmniejszające apoptozę działanie przeciwzapalne
26 pacjentów we wstrząsie septycznym – mitochondria mięśni 53
54
55
56
Levosimendan we wstrząsie septycznym
• • Sepsa powoduje depresje mięśnia obu komór poprzez osłabioną odpowiedź beta-receptorów na endogenne i egzogenne katecholaminy i poprzez zmniejszoną wrażliwość miofilamentów na wapń. Levosimendan – patofizjologicznie może być bardzo uzyteczny w poprawie funkcji serca we wstrząsie septycznym (Pinto B, et al.-Current Opinion in Anesthesiology 2008;21:168-177) 57
58
• Oldner A. et al.(Crit Care Med. 2001)-first show improved haemodynamics in a preclinical sepsis model (14 pigs received endotoxin E.coli):++ CI,DO2, GDO2/--PAOP, PVRI,MPAP • Rehnberg et al.( Crit Care Med 2010)-survival benefit in an 21 ovine s.s. model with levos: AVP/norepi v AVP/norepi/levos v placebo(norepi):++LVSWI, RVSWI, SvO2/--PAOP, SVRI, PVRI • Morelli A,et al.-(Intens Care Med 2005)-28 s.s. patients with persisting left ventricular dysfunction -24 –hour infusion of either levos.(0,2mcg/kg/min, n=15) or dobuta.(5mcg/kg/min,n=13):levos. Improved haemodynamics:++CI,LVSWI,LVEF, DO2I, VO2I/- PAOP,MPAP,LVEDV ,RAP ;increased gastric mucosal flow, creatynine clearance, urinary output,decreased lactate levels, without negatively affecting MAP ;PVRI,SVRI-not observed any sign.decrease!
59
60
40 septic shock patients either levosimendan 0.2 μg·kg-1·min-1 (n = 20) or dobutamine 5 μg·kg-1·min 1; control; n = 20 for 24 hours.
62
63
64
65
Prewencja niewydolności nerek
66
Prewencja niewydolności nerek
67
68
69
70
71
Levosimendan w kardiomiopatii okołoporodowej
• • • Uriarte-Rodriguez A et al.-Levosimendan use in the emergency management of decompensated peripartum cardiomyopathy. J Emerg Trauma Shock 2010 Jan-Mar 3(1) :94 Benlolo S et al.- Successful use of levosimendan in a patient with peripartum cardiomyopathy. Anesth Analg. 2004;98:822–4.
Benezet-Mazuecos J, de la Hera J. Peripartum cardiomyopathy: a new successful setting for levosimendan. Int J Cardiol. 2008;123:346–7 .
72
73
74
Zalecane stosowanie lewosimendanu w kardiochirurgii Profil pacjenta
Niska przedoperacyjna LVEF (np. <30%) Pacjenci wysokiego ryzyka (np, operacje ratujące życie, zdekompensowana niewydolność serca) Brak możliwości wyjścia z krążenia pozaustrojowego Pacjenci ze wskazaniami do (IABP/LVAD) Pooperacyjny zespół niskiego rzutu LCOS
Warunki optymalnego zastosowania i bezpieczeństwa
Wyrównanie płynów i/lub elektrolitów Krystaloidy/koloidy do osiągnięcia normowolemii K 4 mmol/l Ścisłe monitorowanie ciśnienia tętniczego i osmolarności Noradrenalina, jeśli SBP <90 mmHg w normowolemii
Optymalizacja diuretyków
Zredukować dawkę lub nie podawać, następnie dostosować dawkę B-blokery – podawać według wskazań
Sposób podawaniadolm
Zwykle bez podawania w bolusie Rutynowo rozpocząć wlew ciągły Początek 0,05 - 0,1 µg/kg/minute Czas do zadziałania zwykle ok 2 h Dostosować po ok. 2-4 h (0.05-0.2 µg/kg/min) Rozważyć zastosowanie bolusa: Kiedy niezbędne jest uzyskanie szybkiego efektu (śródoperacyjnie) Pacjenci z wysokim ciśnieniem krwi U pacjentów z hiperwolemią
• • • • • •
Kiedy myślę o levosimendanie ?
Ostra niewydolność serca będąca przyczyną MODS Zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca Indeks sercowy poniżej 2,4l/min/m2 Brak poprawy po klasycznym leczeniu (dobutamina + optymalny status wolemiczny) Wzrost rzutu serca poprzez tachykardię Niewydolność oddechowa spowodowana zastojem w krążeniu płucnym 76
Levosimendan
• • • • Levosimendan jest dobrze tolerowany. Nie zaobserwoano poważnych interakcji z innymi lekami stosowanymi w terapi niewydolności serca Posiada bezpieczny i przewidywalny profil działania Nie upośledza czynności rozkurczowej serca Nie rozwija się tolerancja na lek
Dziękuję za uwagę 78