Transcript osteoporosisin engellenmesinde bifosfonat kullanımı

OSTEOPOROSİSİN ENGELLENMESİNDE
BİFOSFONAT KULLANIMI
Prof Dr M Tamer MUNGAN
Süleyman Demirel Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD
ISPARTA
Fraktür
• Vücutta meydana gelen kemik kırıklarının
ancak %30 kadarında Kemik Mineral
Dansiometrisi ve onun varyasyonlarının etkili
olduğu, diğer kısmından (%70) diğer
sebeplerin sorumlu olduğu bildirilmektedir.
 Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis
with densitometry. Committee of Scientific Advisors, International Osteoporosis
Foundation. Osteoporos Int 2000; 11:192-202.
 Kaptoge S, et al. the European Prospective Osteoporosis Study. Bone 2005;
36:387-398
 Runge M, Schacht E. Multifactorial pathogenesis of falls as a basis for
multifactorial interventions. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5:127-134..
Osteoporozun Güncel Tanımı
Osteoporoz hastayı artan kırık riskine maruz
bırakacak düzeyde kemik gücünde azalmayla
karakterize bir iskelet hastalığıdır. Kemik gücü
kemik dansitesi ve kemik kalitesinin bileşimidir.
Normal kemik
Osteoporoz
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis JAMA 285:785-95; 2001
Kemik Kalitesi Unsurları
• Mimari
• Makromimari (kemik geometrisi)
• Mikromimari (trabeküler
konektivite ve şekil)
• Kemik turnoverı
• Rezorpsiyon
• Formasyon
• Materyal özellikleri
• Kolajen özellikleri (çaprazbağlar)
• Mineralizasyon (derece ve
heterojenite)
• Mikrohasar (mikroçatlaklar)
Chesnut III CH. J Bone Miner Res 16:2163-2172, 2001
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285:785-95;2001
Primer Osteoporoz
Kadın/erkek
Yaş
Kemik tutulum
Kırık bölgesi
Kemik kaybı
PTH
Serum Ca
İdrar Ca
Ca emilimi
D vit metabo
Segonder Osteoporoz
TİP 1 OSTEO.
TİP 2 OSTEO.
(postmenepozal)
(senil)
6/1
2/1
51-65
>70
Trabeküler
kortikal/trabeküler
Vertebra/radius
Kalça
Hızlı
Yavaş
N,↓
↑
N
N
↑
N
↑
↓
İkincil bozuk
Birincil Bozuk
OSTREOPOROZ(1)
• Sistemik iskelet hastalığıdır.
• Kemik dokusunda;
• Kayıp,
• Dağılımında bozukluk,
• Yapısında bozukluk,
Normal Kemik
Osteoproz
Deformasyon
Kırık
• Kemikte kırık olmayıncaya kadar herhangi bir
semptom vermeyebilir.
• Beyaz Irk menopozal kadınların: hayatları boyunca
en az bir kez osteoporotik kırık riski: %40
N Engl J Med 2010;363:2027-35.
OSTREOPOROZ(2)
• Osteoporotik kırıklar; yüksek mortalite ve
morbidite nedenidir.
– Kalça kırıkların sonrasında,
• %50 olguda kalıcı bozulmuş mobilite
• %25’inde yardıma gereksinin sekeli kalabilmektedir.
– Kırık sonrası ilk 3 aydaki mortalite riski:%5-8
• Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2010 position statement of
the North American Menopause Society. Menopause 2010;17:25-54.
• Haentjens P, Magaziner JS, Colon- Emeric CS, et al. Meta-analysis: excess mortality after
hip fracture among older women and men. Ann Intern Med 2010; 152:380-90.
OSTREOPOROZ(3)
• Estrogen yetmezliği
• “nuclear factor κB ligand (RANKL)” artışı
• “osteoclast cell-surface receptor nuclear factor κB
(RANK)” artışı
• Osteoklast proliferasyonu ve matür Osteoklast
diferansiyasyonunda artış
• Kemik turoverinde artış ve Rezorbsiyon
• Khosla S. Pathogenesis of osteoporosis. In: Robertson RP, ed. Translational
endocrinology & metabolism: osteoporosis update. Chevy Chase, MD: The Endocrine
Society, 2010:55-86.
• Hofbauer LC, Schoppet M. Bone biology underlying therapeutic approaches.
In: Robertson RP, ed. Translational endocrinology & metabolism: osteoporosis update.
Chevy Chase, MD: The Endocrine Society, 2010:117-48.
OSTEOPOROZ
Vertebral Osteoporoz
OSTEOPOROZ(2)
EVOS (European Vertebral Osteoporosis Study)
Osteoporoz prevensiyonu-Tedavisi
Farmakoterapi
(Antiresorptif ve
Anabolikler)
Osteoporozun Sekonder
Nedenleri
(İlaç ve Hastalıklar)
Yaşam Biçimi Değişiklikleri
(Beslenme, Fiziksel Aktivite, ve Düşmenin Önlenmesi)
Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. Rockville, MD, 2004.
Osteoporoz Tedavisinde Kullanılan
Ajanlar
• HRT
• SERM
 Paratiroid hormon (PTH)
• Strontium ranelate
• Kalsitonin
• Bisfosfonat
• Alendronat
•
Risedronate
•
Ibandronate
• Etidronat
• Didronat
• Zolendronat
• Diğer…….
……………………………………….
WHI’dan Sonra
%
HRT veren
↑
1
↔
20
↓
51
HRT kesen
0.3
HRT doz azaltan
63
CEE kesen/azaltan
23
MPA kesen/azaltan
25
Diğer Rv önerenler
Tibolon, SERM,bifosfanat
55
Oral yol dışında veren
20
Alternatif tedavi
46
F. Lazar Jr. et al. / Maturitas (2006), Aug 7
Postmenopozal Osteoporozda Tedavi Yaklaşımları
Vasomotor SemptomlarıBitmiş
Sıcak
Basması
Dönemi
Kırık Var
Kırık Yok
*
Teriparatid
ET/EPT
Bifosfonatlar
Raloksifen
Kalsitonin
AGE
OP
EVRESİ
BMD
Riskli/Osteopeni
Daha yüksek
Osteoporoz
TSkoru
-2.5
Şiddetli Osteoporoz
Daha düşük
* Yaşla artan kırık riski
North American Menopause Society (NAMS)
Osteoporoz Tedavi Rehberi 2010
• Osteoporoz için ilaç tedavisi uygulanacak grup:
• Vertebral ve kalça kırığı olan tüm postmenopozal kadınlar
• T skoru <-2,5 olan postmenopozal kadınlar
• T skoru; -1,5 - -2,5 arası olan ve FRAX risk skorlamasına göre,
10 yıllık kırık riski, vertebral-kalça-omuz ve ayak bileği için
%20, kalça için %3 olarak hesaplanmış olan
• Bifosfonat’lar ilk seçenek ajanlardır.
• Antirezorbtif ve anabolik tedavilerin kombine
edilmesine yönelik veriler yeterli değildir.
• Uzun süreli tedavi gerektirir.
Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: 2010 Position Statement of
The North American Menopause Society ,Menopause. 2010;17(1):25-54
WHO FRAX risk faktörleri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Yaş
Cinsiyet
BMI (boy-Kilo)
Düşük Femur boynu BMD
Önceden fraktür yatkınlığı
Ailesel kalça kırık öyküsü
Sıgara kullanımı
Uzun süreli glukokortikoid kullanımı
Romatoid artrit
Segonder osteoporosisin diğer nedenleri
Alkol alınımı(günde 2 üniteden fazla)
Osteoporoz:Bifosfonat (1)
• Bifosfonatlar;
• “Kemik
Rezorbsiyonunu
engelleyerek “ kemik
kırıklarını azaltırlar.
• Moleküler yapısı “PC-P” olup, C ile bağlı
2 yan zincir (R1-R2)
yapısıyla natural
pyrofosfad
“P-O-P” yapısına
benzer
Bifosfonad
Osteoporoz
:Bifosfonat (2)
• R1:
– Kemiğe bağlanma
afinitesi
• R2:
– Anti-rezorbsiyon
potansiyeli
– Alendronat, İbandronat,
Risendronat, Zoledronat
R2 yan zincirinde
“Nitrogen” içerir ve
antirezorbtif-antifraktür
etkinliği arttırılmıştır.
R. RIZZOLI. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same?.
Q J Med 2011; 104:281–300
•The majority of the bisphosphonates that have been used in humans have a hydroxyl group in the R1 position. The R2 side chain is more
variable in structure
• HAP adsorption affinity constants for the bisphosphonates under experimental conditions of growth
FDA: Bifosfonat
Nelson B. Watts and Dima L. Diab. Long-Term Use of Bisphosphonates in Osteoporosis.
J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010.
R. Eastell et al. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis / Bone 49 (2011) 82–88
Bifosfonat: Kullanım şekli & dozları
Nelson B. Watts and Dima L. Diab. Long-Term Use of Bisphosphonates in Osteoporosis.
J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010.
Bifosfonat
Jenerasyon
1. Jenerasyon
2. jenerasyon
3. Jenerasyon
Etidronat
Klodronat
Tiludronat
Pamidronat
Alendronat
Risedronat
Ibandronat
Zoledronat
Antiresorptiv etki
1
10
10
100
100-1000
1000-10.000
1000-10.000
10.000 -
Bifosfonat:ETKİNLİK
• Kemikte, hidroksiapatit mineral
fazında birikmeye başlar
• Bu birikim özellikle aktif kemik
rezorbsiyonunun olduğu yerde
yoğun olur.
• İçerdiği Nitrogen yapı ile,
“osteoklastik aktiviteyi enzim
bazında engeller” (farnesyl
pyrophosphate synthase (FPPS)).
Bifosfonat: Etkinlik
Murray J. Favus,.Bisphosphonates for OsteoporosisN Engl J Med 2010;363:2027-35.
Bifosfonat: Etkinlik
Kemiğe Bağlanma Afinitesi
zoledronate> alendronate > ibandronate > risedronate
Osteoklastik aktivite azaltıcı etki
zoledronate > risedronate > ibandronate>alendronate
Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617–627.
Lawson MA, et al. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2010;92(1):149–55
Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235–242.
Dunford JE, et al. J Med Chem. 2008;51(7):2187–2195.
Pazianas M, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 325–343
Osteoporoz: Bifosfonat: Klinik Çalışmalar
• In the Fracture Intervention Trial (FIT)
• N=2027 postmenepozal olgu
– Yüksek kırık riski olan,En az bir vertebral kırığı olan
– Femur boynunda düşük kemik dansiteli
• Randomizasyon:
– Grup 1 :plasebo
– Grup 2:Alendronat
İlk 24 ay 5mg/gün
Sonraki 12 ay 10mg/gün
• 36. ay sonrası değerlendirme :
(en az bir veya daha fazla vertebral yeni kırık )
– Plasebo grup
: %15
– Aleandronat grup: %8
P=0,001
(Yeni kalça kırığı)
– Plasebo
– Aleandronat
: %2,1
: %1,1
P=0,01
Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate
on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996; 348:1535-41.
Osteoporoz: Bifosfonat: Klinik Çalışmalar
• In the Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy
(VERT) trial
• N=2458 postmenopozal olgu
– En az bir vertebral kırğı olan, Lunbar vertebra T skoru <-2
• Randomizasyon:
– Grup 1 :plasebo
– Grup 2:Risedronat
5mg/gün
• 3 yıl (36 ay)sonrası değerlendirme :
(yeni vertebral kırık açısından)
– Plasebo
:%16,3
– Risedronat
:%11,3
*Risedronat alan grupta kalça kırığı azalmıştır
P=0,003
Harris ST, et al . Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women
with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial JAMA 1999;282:1344-52.
Osteoporoz: Bifosfonat: Klinik Çalışmalar
• Health Outcomes and Reduced Incidence with
Zoledronic Acid Once Yearly trial (HORIZON):
• N=7765 postmenopozal olgu
– T skor <-2,5 veya vertebral kırık(+) ve T skor <-1,5
• Randomizasyon:
– Grup 1 :plasebo
– Grup 2:Zoledronik asid
5mg
0.,12.,24 aylarda
• 36. ay sonunda Değerlendirme
(yeni vertebral kırık açısından)
Plasebo
:%10,9
Zoledronik asid
:%3,3
(Yeni kalça kırığı)
Plasebo
:%2,5
Zoledronik asid
:%1,4
P=0,001
P=0,001
eValuation of Ibandronate Efficacy (VIBE)
database fracture study
• Aylık İbandronat alan(N:7345) ve Oral
Alendronat veya Risedronat alan(N:56.837)
olgular
• “post-marketing surveillance data”
• Kalça kırığı, non-vertebral kırıklar ve diğer kırıklar
açısından gruplar arası fark yok.
• VERTEBRAL kırık açısından Ibandronat grubunda
anlamlı azalma vardır (RR:0,36, CI%95 CI:0,18-0,75)
Harris ST, et al. Risk of fracture in women treated with monthly oral ibandronate or weekly
bisphosphonates: the eValuation of IBandronate Efficacy (VIBE) database fracture study.
Bone 2009; 44:758–65.
RisedronatE and ALendronate (REAL)
cohort study
• “post-marketing surveillance data”
• Retrospektif study
• Haftada bir Alendronat veya Risedronat
verilen >65 yaş PMO olgularda kırık
değerlendirmesi(1. yıl)
• Non-vertebral ve kalça kemik kırığı, Risendronat alan
olgularda (Alendronat alanlara göre), belirgin
azalmıştır.
– Non-vertebral kırık
– Kalça kırığı
%2
%0,4
%2,3
%0,6
(P:0,03)
(P:0,01)
Silverman SL, et al. Effectiveness of bisphosphonates on nonvertebral and hip fractures in the first
year of therapy: the risedronate and alendronate (REAL) cohort study.
Osteoporos Int 2007; 18:25–34.
Bifosfonad tedavisinde:
“number needed to treat (NNT)”
• NNT: Bir yeni kırığın engellenmesi için, Belirli
bir süre içinde alınması geren ilaç
• Absolut Risk azalmasının tam tersidir.
Zoledronik asit
NNT:14
(vertebral kırık- 3 yıl)
Alendronat
Risedronat
NNT:91
(Kalça kırığı-3 yıl)
Zoledronik asit
Ringe JD, Doherty JG. Absolute risk reduction in osteoporosis: assessing treatment
efficacy by number needed to treat. Rheumatol Int 2010; 30:863–9.
Christensen PM, Kristiansen IS. Number-needed-to-treat (NNT)–needs treatment
with care. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 99:12–6.
Osteoporoz: Bifosfonat: Klinik Çalışmalar
• Randomize Plasebo-Kontrollü oral diğer
Bifosfonadlarla yapılan diğer çalışmalar:
(İbandronat, Klodronat, Etidronat)
– Yeni vertebral kırık riskinin azaldığı,
– Kalça kemiği kırığı üzerine etkilerinin ise henüz tam olarak
ortaya konamadığı şeklindedir.
– Pamidronat ile ilgili postmenepozal osteoporozda kalça kırıklarını
azalttığına dair plasebo-kontrollü çalışma henüz yoktur.
• Chestnut CH III, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture
risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:1241-9
• McCloskey E, et al. Clodronate reduces vertebral fracture risk in women with postmenopausal or
secondary osteoporosis: results of a doubleblind, placebo-controlled 3-year study. J Bone Miner
Res 2004;19:728-36.
• Wells GA,,et alEtidronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in
postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD003376.
Alendronat
FIT-1
Vertebral Kırık
(relatif risk)
RRR
Kalça
(relatif risk)
RRR
Diğer Kırık
(relatif risk)
FIT-2
Flex
0.53 (0.41-0.68)
0.56 (0.39-0.80)
0.86 (0.60-1.22)
%46
%44
0.49 (0.23-0.99)
0.79 (0.43-1.44)
1.02 (0.51-2.10)
0.88 (0.74-1.04)
1.00 (0.76-1.32)
%50
0.80 (0.63-1.01)
R. RIZZOLI. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same?.
Q J Med 2011; 104:281–300
Risedronat
VERT-NA
Vertebral Kırık
(relativ risk)
VERT-MN
HIP
0.59 (0.43-0.82)
0.51 (0.36-0.73)
-
%30
%37
-
Kalça
(relativ risk)
-
-
0.7 (0.6-0.9)
RRR
-
-
%28
0.6 (0.39-0.94)
0.97 (0.44-1.04)
0.8 (0.7-1)
RRR
Diğer Kırık
(relativ risk)
RRR
%38
R. RIZZOLI. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same?.
Q J Med 2011; 104:281–300
Vertebral Kırık
Kalça Kırığı
Non-vertebral kırık
Alendronat
RCT:4
N=7039
RR:0,56 (CI:0,46-0,68)
RCT:3
RCT:6
N=7931
N=9973
RR:0,62 (CI:0,43-0,98) RR:0,81 (CI:0,68-0,97)
Etidronat
RCT:3
N=341
RR:0,40 (CI:0,20-0,83)
RCT:2
RCT:4
N=180
N=410
RR:0,50 (CI:0,05-5,34) RR:1,04 (CI:0,65-1,69)
Risedronat
RCT:3
N=2301
RR:0,61 (CI:0,50-0,75)
RCT:3
RCT:5
N=11.770
N=12.399
RR:0,74 (CI:0,59-0,93) RR:0,56 (CI:0,64-0,91)
National Institute for Health and Clinical Excellence , 2011
www.nice.org.uk
IBAN ve ZOL
Bone (IBAN)
Vertebral Kırık
(relativ risk)
HORIZON-PFT
HORIZON-RFT
0.30 (0.24-0.38)
0.54 (0.32-0.92)
%62
%69
%55
Kalça
(relativ risk)
-
0.59 (0.42-0.83)
0.70 (0.41-1.19)
RRR
-
%44
Diğer Kırık
(relativ risk)
-
0.75 (0.64-0.87)
0.73 (0.55-0.98)
RRR
-
%25
%28
RRR
R. RIZZOLI. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same?.
Q J Med 2011; 104:281–300
RRR
80
70
60
%
50
ALN
40
RIS
30
IBAN
20
ZOL
10
0
Vertebra
Kalça
Kırık
Diğer
Bifosfonat:Anti osteoporotik Etkinlik(1)
• İlk 3 yılda klinik etkinlik:
• 4 Nitrojen içeren bifosfonatlar(Aleandronat, Risendronat,
İbandronat,Zolendronat), USA ve Avrupada bu endikasyonla
ruhsatlandırılmıştır. İlk 3 yıl içinde kullanımının yararlı olduğu
bildirilmektedir.
• Halen; Klodronate, Pamidronate, Tiludronate, Neridronate,
Minodronate, ve Olpadronate; osteoporozda kullanılmakla
beraber, bu konuda lisans almamıştır.
• Aledronat, Risedronat ve Zoledronik asitin vertebral
ve non-vertebral kırıklar üzerinde etkisi RCT ile
gösterilmiştir.
• İbandronatın vertebral kırıklar üzerinde azaltıcı etkisi
gösterilmişken, nonvertebral kırıklarda bu etki net
değildir.
Bifosfonat:Anti osteoporotik Etkinlik(2)
• Uzun dönem (>3 yıl) Klinik etkinlik;
• Alendronat kullanımının 5 yıl süreden sonra devam
edilmesi ile , kırık üzerinde anlamlı azaltıcı etkisi yok.
Black DM, et al. (FLEX study). JAMA. 2006;296:2927–2938
Ensrud KE, et al. (FIT Study). J Bone Miner Res. 2004;19:1259–1269.
• Risedronatın, 5-7 yıl süre ile kullanılması etkinliğini
arttırmıyor.
– 3. yılda ksildikten sonrada etkinlik 7. yılda devam ediyor.
Mellström DD, et al. Calcif Tissue Int. 2004;75:462–468
• Zoledronat; uzun dönem etkileri ile yeterli çalışma
yortur. Ancak tedavide 36 ay sonrasında etkinliğini
devam ettirdiği gösterilmiştir.
Grey A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):538–544.
.
Alendronat
ve Zolendronik asit etkinliği uzun dönemdede sürüyor
!
Etkinli: Osteoporotik bölge ve Süre
R. Eastell et al. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis / Bone 49 (2011) 82–88
Etkinli: Osteoporotik bölge ve Süre
R. Eastell et al. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis / Bone 49 (2011) 82–88
Bifosfonat tedavisinde Sorular?
• Ne kadar süre ile kullanılacak?
• İlaç kesildikten sonra Osteoporozum ne
olacak?
• Bifosfonat’ların osteoporoz tedavisinde
anabolik parathormon tedavisine etkisi nedir?
• Bifosfonat’lar “T skor osteoporosis” olmayan
olgularda fraktür riskini azaltırmı?
Kullanım Süresi ?
Kısa Süreli
Uzun Süreli (5-10 yıl)
Sürekli
Daha fazla yarar?
“Frozen bone”
?
(3yıl)
Yan etkiler
?
Bireyselleştirilme
Kullanılan İlaç tipine göre
Yarar/Zarar ilişkisi
Parsiyel Tedavi
Devamlı Tedavi
Kemik kitlesinde kazanç sağlandıkça tedavinin devam etmesi önerilebilir ?
Bifosfonat: aralıklı tedavi seçeneği
Hasta Kırık Riski
Önerilen Tedavi Süresi
Önerilen İlaç Bırakma
aralığı ”Drug Holiday”
Düşük
Tedavi nadiren gerekli
-
Hafif Artmış
5 yıl
BMD de kırık riski
artmadıkça önerilmiyor
Orta derecede Artmış
5-10 yıl
2-3 yıl ara,
BMD ‘e Kırık riski olursa
Yüksek Risk
10 yıl
1-2 yıl,
BMD de kırık riskinde artış,
Alternatif tedaviler
verilebilir
* Kuvvetli bağlanma özelliği olan ajanlarda(zoledronik asid, Alendronat) aralık daha uzun,
Daha kısa olanmlarda(Risedronat, İbandronat) daha kısa tutulur.
Nelson B. Watts and Dima L. Diab. Long-Term Use of Bisphosphonates in Osteoporosis.
J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010.
Bifosfanat: Veriliş yolu/ tölaribilite
ORAL/Gün
Haflalık
Alendronat
%30
%29,3
Risedronat
%30 (5mg)
Benzer (35mg)
Benzer (150mg )
İbandronat
Benzer (2,5mg)
-
Benzer (150mg)
(10mg)
Aylık
(70mg)
-
Rizzoli R, et al. J Bone Miner Res 2002:17;1988-1996
Cryer B, et al. Alimet Pharmacol Ther 2005:21;599-607
Harris ST, et al. Curr Med Res Opin 2004:20;754-64
Delmas PD, et al. Bone 2008:42;36-42
KOMPLİANS:
N=14 RCT
 1. yıl kullanım ı: %81-100
 3. yıl kullanımı : %51-89
National Institute for Health and Clinical Excellence , 2011
www.nice.org.uk
Why Do Women Reject Bisphosphonates for
Osteoporosis? A Videographic Study
Elizabeth A. Scoville1, Paula Ponce de Leon Lovaton2, Nilay D. Shah3,4, Laurie J. Pencille3, Victor M. Montori
Why Do Women Reject Bisphosphonates for
Osteoporosis? A Videographic Study
Elizabeth A. Scoville1, Paula Ponce de Leon Lovaton2, Nilay D. Shah3,4, Laurie J. Pencille3, Victor M. Montori
Bazı Bifosfonatlarda; IV uygulamalar daha etkin
“MOTION” Study
• “Monthly Oral Therapy with Ibandronate for
Osteoporosis Intervention”
• Aylık Ibandronat tedavisinin(150mg), haftalık
Aleandronat tadavisi (70mg) kadar etkin olduğu
izlenmiştir.
150mg Ibn/ayda
•
•
•
•
Lumbar spine
646/721 (89.6)
Total hip
627/720 (87.1)
Trochanter
630/720 (87.5)
Lumbar spine-total hip 571/714 (79.4)
70mg Alend/hafta
662/717 (92.3)
642/714 (89.9)
616/714 (86.3)
597/714 (83.6)
Emkey, R, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate (150 mg) and once-weekly oral
alendronate (70 mg): additional results from the Monthly Oral Therapy With Ibandronate For
Osteoporosis Intervention (MOTION) study. Clinical Therapeutics/Volume 31, Number 4, 2009
BIOFOSFANATLAR
•FOSAMAX
•FOSVANCE
•OSALEN
•VEGEBON
•ANDANTE
•BONEMAX
•OSTEOMAX
•DIDRONAT
•BONVIVA
•ACTONEL
•BONECTAN
İÇ HST. FTR, ORTOPEDİ,
KADIN DOĞUM,
ROMATOLOJİ UZMANLARI
TARAFINDAN DÜZENLENEN
RAPOR İLE TÜM UZMAN
HEKİMLERCE REÇETE
EDİLİEBİLİR
Oral yoldan kullanılan
bifosfonatlar
• Alendronate
(Fosamax,Andante,Bonacton,
Bonemax,Osalen, Osteomax)
• Risendronate(Actonel)
• İbandronate (Bonviva)
• Etidronate(Didronat)
İ.V. kullanılan bifosfonatlar
• Pamidronate(Aredia)
• Zoledronate(Zometa)
• Etidronate(Didronel)
Nitrojen içermeyen
• Cludronate(Bonefas)
Nitrojen içermeyen
• Tiludronate(Shelid)
Nitrojen içermeyen
GENELGE 2009/120
SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler Genel Sağlık Sigortası Genel Müdürlüğü
Tıbbi Malzeme Mevzuatı Daire Başkanlığı
Sayı : B.13.2.SGK.0.11.05.01/GSS/86212.10.2009
Konu :SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler
• (1) Osteoporoz tedavisinde bifosfonatlar ve diğer osteoporoz ilaçları
(raloksifen, calcitonin, stronsiyum ranelat) aşağıda belirtilen koşullar
çerçevesinde ödenir. Bu ilaçlar tedavi süresinin belirtildiği sağlık
raporuna dayanılarak reçete edilirler. Rapor süresi 1 yıldır. Bu grup
ilaçların birlikte kombine kullanımı halinde sadece birinin bedeli
ödenir.
• (2) Osteoporozda ilaç tedavisi, düzenlenecek rapor tarihinden önce
son bir yıl içinde yapılan KMY ölçümüyle planlanır. Ölçüm en erken
1 yıl sonra tekrar edilebilir ve yılda bir defadan daha sık yapılamaz.
KMY ölçümünün bir örneği reçeteye eklenir. KMY ölçümü bir
kalçasında protez olan hastada diğer kalçadan, her iki kalçasında da
protez olan hastada vertebra ya da ön koldan yapılabilir.
• (3) 75 yaş ve üzerindeki hastalar ile raporunda osteoporotik
patolojik kalça kırığı belirtilen hastalarda KMY ölçümü şartı
aranmaz.
•
(4) Bu ilaçlar;
•
1. Patolojik kırığı olan hastalarda lomber bölgeden posteroanterior yapılan kemik mineral
yoğunluk (KMY) ölçümünde lomber total (L1-4 veya L2-4) veya femur total veya femur boynu KMY
ölçümünde "T" değerlerinden herhangi birinin -1 veya daha düşük olması durumunda,
•
2. Patolojik kırığı olmayan 65 yaş ve üzeri hastalarda, lomber bölgeden posteroanterior yapılan
kemik mineral yoğunluk (KMY) ölçümünde lomber total (L1 -4 veya L2-4) veya femur total veya
femur boynu KMY ölçümünde "T" değerlerinden herhangi birinin -2,5 veya daha düşük olması
durumunda
•
3. Patolojik kırığı olmayan 65 yaş altı hastalarda; lomber bölgeden posteroanterior yapılan kemik
mineral yoğunluk (KMY) ölçümünde lomber total (L1 -4 veya L2-4) veya femur total veya femur
boynu KMY ölçümünde "T" değerlerinden herhangi birinin -3 veya daha düşük olması durumunda,
•
4. Romatoid artrit, çölyak hastalığı, kronik inflamatuar barsak hastalığı (Crohn Hastalığı veya
Ülseratif Kolit), ankilozan spondilit, hipertiroidi, hipogonadizm, hipopituitarizm, anoreksia nevroza,
kronik obstrüktif akciğer hastalığı, tip I diyabet, uzun süreli (en az 3 ay) ve > 5mg/gün sistemik
kortikosteroid kullanımı veya organ nakli uygulanmış hastalarda; sekonder gelişen osteoporozda
(KMY) ölçümünde lomber total (L1-4 veya L2-4) veya femur total veya femur boynu KMY ölçümünde
"T" değerlerinden herhangi birinin -1 veya daha düşük olması durumunda, (primer hastalığını da
belirtir sağlık raporu ile birlikte) reçetelenir.
GENELGE 2009/120
SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler Genel Sağlık Sigortası Genel Müdürlüğü
Tıbbi Malzeme Mevzuatı Daire Başkanlığı
Sayı : B.13.2.SGK.0.11.05.01/GSS/86212.10.2009
Konu :SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler
• (5) Bifosfanat grubu ilaçlar;(FOSAMAX, FOSAVANCE, ACTONEL,
BONVİVA) İç hastalıkları, FTR, Ortopedi ve travmatoloji, Romatoloji,
Kadın hastalıkları ve doğum uzmanları tarafından düzenlenen
uzman hekim raporu ile tüm uzman hekimlerce reçete edilebilir.
• (6) Stronsiyum ranelat (PROTELOS) ve raloksifen; (EVİSTA) yalnızca
bifosfonatları tolere edemeyen veya yeterli yanıt alınamayan
hastalarda bu durumun, İç hastalıkları, FTR, Romatoloji, Ortopedi ve
Travmatoloji, Kadın hastalıkları ve doğum uzmanlarından en az
birinin yer aldığı sağlık kurulu raporunda belirtilmesi halinde, bu
rapora dayanılarak tüm uzman hekimlerce reçete edilebilir.(HEM
RAPORDA “BİFOSFONATLARI TOLERE EDEMİYOR” VEYA
“BİFOSFONATLARLA YETERLİ CEVAP ALINAMAMIŞTIR” İBARESİ YER
ALACAK, HEM DE 3 LÜ SAĞLIK KURULU RAPORU OLACAK)
GENELGE 2009/120
SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler Genel Sağlık Sigortası Genel Müdürlüğü
Tıbbi Malzeme Mevzuatı Daire Başkanlığı
Sayı : B.13.2.SGK.0.11.05.01/GSS/86212.10.2009
Konu :SUT ve eklerinde yapılan düzenlemeler
Bifosfonat: Yan etkiler(1)
Çok sık (1/10 uygulamada)
Sık
(1/10-1/100 uygulamada)
Sık olmayan
(1/100- 1/1000 uygulama)
Nadir
(1/1000-1/10.000 uygulama)
Çok nadir
(<1-1/10.000 uygulama)
• GIS Yan etkiler:
• Oral Alendronat, Risedronat, İbandronat uygulama sonrası
Disfaji, Özofajit, Ülser
• Akut faz reaksiyonları; Miyalji, artralji, ateş, kırgınlık, baş
ağrısı (antienflamatura tedavi ile 3 günde kontrol altına
alınır)
• Zoledronik asit ilk doz uygulaması sonrası %30 akut faz
reaksiyon gelişebilecekken diğer dozlarda bu oaran %3-7
kadardır.
Roche Registration Limited. Bonviva Summary of ProductCharacteristics. 2010.
Merck Sharp & Dohme Limited. Fosamax Summary of Product Characteristics. 2010.
Bifosfonat: Yan etkiler(2)
• Kardiyak yan etkiler
• Gerek oral gerekse IV bifosfonadlar, Atrial fibrilasyon sıklığını
arttırır.
(Black DM, et al. N Engl J Med 2007; 356:1809–22.)
(Cummings SR, et al . N Engl J Med 2007; 356:1895–6)
• Çene kemiği Osteonekrosisi
• Genelde onkolojik hastalarda olmakla beraber, Paget veya
postmenopozal osteoporoz tedavisi sonrasında da
görülmektedir.
• Sıklık: 1/20.000 – 1/100.000
• IV uygulama sonrası çok daha sıktır
• Genel kanı: nadir olduğu ve genelde diş çekimi sonrası
geliştiğidir.
Khan AA, et al. Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. J Rheumatol 2009; 36:478–90.
Rizzoli R, et al. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonate treatment for osteoporosis. Bone 2008; 42:841–7.
Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw–do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006; 355:2278–81.
Bifosfonat: Yan etkiler(3)
• Atipik subtrokanterik kırık
• Subtrokanterik veya diafizal kırıklar şeklindedir.
• FIT,FLEX ve HORİZON-PFT çalışmalarının analizinde; bu
ilişkinin olabileceği, oranın çok düşük olduğu(%0,077)
ifade edilmiştir.(????)
Rizzoli R, et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a European Society
onBisphosphonates for PMO 299 Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, and
International Osteoporosis Foundation Working Group Report. Osteoporos Int 2010.
• Böbrek Fonksiyon Bozukluğu
• Böbrek yetmezlikli olgularda bifosfonat kullanımı
kontrendikedir.
• Uygulamalarda serum kreatinin monitörizasyonu
uygulanmalıdır.
Bifosfonat: Yan etkiler(4)
• Kemik Ağrısı
• Özofageal Kanser
• Bu ilişki net değildir.
Abrahamsen B, et al. N Engl J Med 2009; 360:1789.
Solomon DH, et al . N Engl JMed 2009; 360:1789–90.
Bolland MJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1174–81
• Oküler İnflamasyon
Bifosfonat: Mortalite üzerine etkisi
• Tek başına bile, fraktür risklerindeki azaltıcı
etkisi nedeni ile mortalitede azalmaya yol açar.
• HORİZON RFT çalışması ile genel mortalite de %28
azalma oluşmuştur.
• 8 çalışmanın meta-analizide yine bifosfonad kullanımı
ile, mortalite oranlarının %11 oranında azalması söz
konusudur.
Bolland MJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1174–81
Tedaviye karar verme & Uygun tedavi seçeneği(1)
• Etkinlik ve emniyet bakımından tüm
Bifosfonatlar aynı etkide değildir.
RAND
Fraktür Riskine Karşı, koruyucu olarak
CER
RİSEDRONAT ve ALEANDRONAT
Önermektedir
WHO
ESCEO/IOF
MacLean C, et al. Ann Intern Med 2008; 148:197–213
Prevention and Management of Osteoporosis. WHO Technical Report Series 921. 2010
Kanis JA, et al. Osteoporos Int 2008; 19:399–428.
Tedaviye karar verme & Uygun tedavi seçeneği(2)
• Hangi tedavi seçeneğinin İlk basamak olması
gerektiği, hangisinin ikinci ve üçüncü
basamakta etkili olabileceği bugün için net
olarak ortaya konamamıştır.
• İlk basamak tedavide: klinik muhakeme ve
hasta tercihi kombine edilmelidir. Bugün için
tüm ajanlar ilk basamakta kullanılabilirler.
• İlaç veriliş yolu mutlaka bireyselleştirilmelidir.(oral-IV)
• Risk/Fayda profili, Mortalite üzerine etkisine
bakılmalıdır.
Bifosfonat & Kombine tedavi(1)
• Hormon tedavisine Bifosfonat kombine edilmesi:
•
•
•
•
Primer end-point: Lumbar vertebrada kemik kazancı
Kombine tedavi ile kazanç daha fazla
Kemik turnover markerleri daha iyi suprese
Histomorfometrik değerlendirme yapılan 4 çalışmada, Kemik
kalitesi kombine tedavide daha iyi değil
• Kombine tedavi hasta uyum ve idamesi iyi
• HRT alırken, kemik kaybı devam eden, vasaomotor
semptomları öncelikli olgular da düşünülebilir.
• SERM+Bifosfonat:
• Yarar kısıtlıdır.
Fadanelli ME, Bone HG. Combining bisphosphonates with hormone therapy for
postmenopausal osteoporosis. Treat Endocrinol. 2004;3(6):361-9
Bifosfonat & Kombine tedavi(2)
• Bifosfonat + Vitamin D3
• 2 yıl sonunda kırık azalması
Vit D analogları
Alendronat
Risendronat
Raloksifen
NNT:94
NNT:72
NNT:96
NNT:99
• Steroid bağımlı, Kontrol edilemeyen hastalık nedenli,
organ transplantasyonu sonrası gelişen osteoporozda
Alendronat+Vit D3 yaralı bulunmuştur.
• Uzun süreli Bifosfonat kullanımı sonrası gelişen “Frozen
bone”, intermittent Vit D kullanımı ile azalmaktadır.
The Osteoporosis Methodology Group, and the Osteoporosis Research Advisory Group. Endocr Rev 2002;
23:560-569.
Richy F, et al. Osteoporos Int 2004; 15:301-310
 E. Schacht, et al. Combined therapies in osteoporosis: Bisphosphonates and Vitamin D-hormone analogs. J
Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7(2):174-184
Primer Osteoporoz tedavisinde:Bifosfonat+Vit D3 etkinliği
Bifosfonat & Kombine tedavi(2)
• PTH +Bifosfonat
• Kombine tedavi bügün için önerilmemektedir.
• Literatürde, uzun etkili bifosfonat’ların verilebileceği
bildirilmektedir.
– Zoledronik asid ile PTH (teriparatide) birlikte
verildiğinde PTH etkinliği etkilenmemektedir.
• Önceden bifosfonat almış olgularda(özellikle
Risedronat), sonradan PTH tedavisi verilerek daha
yüksek BMD değerlerine ulaşılabileceği bildirilmektedir.
• Alendronat uygulaması uygun değildir.
Chevalier Y, et al. Bone. 2010;46(1):41–48.
Miller PD,, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: 3785–3793.
Eastell R, et al. (EUROFORS). J Bone Miner Res. 2009;24(4):726–736.
Pazianas M, et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 325–343
SONUÇ(1)
• Osteoporoz tedavisinde primer amaç kırık riskinin
azaltılmasıdır.
• Yapısal bazı değişiklikler nedeni ile etkinliklerinde
değişiklikler olmaktadır. Yan etiler bireyselleştirilmelidir.
• Alendronat, Risedronat, İbandronat ve Zoledronik asid;
postmenepozal vertebral osteoporozda etkili
bulunmuştur.
• Alendronat ve Zolendronik asit nonvertebral kırık riskinide
azaltmaktadır.
• Aledronat, Risedronat ve Zoledronik asif kalça kemiği kırıklarını
azaltmaktadır.
• İbandronat ve Zoledronik asitin en ektin anti-fraktür etkisi olduğu
gösterilmiştir.
Rizooli R. Bisphosphonates for post-menopausal osteoporosis: are they all the same?
Q J Med 2011; 104:281–300
SONUÇ(2)
• Halen PMO da değişik şema ve dozlarda, tedavi
modaliteleri üzerinde çalışılmaktadır. Optimal
protokol netleşmemiştir.
– Uzun etkili tedavilerin en az sık uygulanan tedaviler kadar etkin olduğu
bildirilmektedir.
• Seçilmiş olgularda bazı kombine tedaviler içinde
yer alabilir (E+Bifosfonadt D vit+Bifosfonat,…)
• Değişik doz rejimlerine rağmen, halen güvenilir ve
emniyetli ajanlardır.
– Yan etkileri konusunda; uzun kullanım ile kırık
sıklığı arasında artışı destekleyen yayınlar
artmaktadır.
SONUÇ(3)
• Orta risk grubunda tedavinin 5. yıl sonunda
kesilebileceği, BMD stabil kalıyorsa yeni bir
tedavinin uygulanmayabileceği önerilmektedir.
• Yüksek Risk grupta; tedavinin 10 yıla kadar
sürdürülebileceği, ilacın 1-2 yıldan uzun
olmamak kaydı ile ara verilebileceği
önerilmektedir.
J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010
Yağmur ıslatır,
Ama Güzeldir…….
MTM
teşekkürler