Transcript prof. Pavo Filaković: PTSP

NEUROBIOLOGIJA I
FARMAKOTERAPIJA PTSP-a
prof.dr.sc. Pavo
Filaković,
Psihijatrijska klinika,
KB Osijek
ŠTO JE PTSP?

Psihobiološki poremećaj koji
uključuje jednakomjerno
neurobiološku disregulaciju i
psihološku disfunkciju, a
posljedica je jednog ili više
psihotraumatskih događaja stresova
PTSP I KOMORBIDITET


Opći komorbiditet oko 80%
Depresivni poremećaji oko
50%
KOMORBIDITET U PTSP-u I
SPOL
Muškarci:
- zlouporaba alkohola ili ovisnost o
alkoholu (51,9%),
- major depresivna epizoda (47,9%)
- poremećaj ponašanja (43,3%)
- zlouporaba droga ili ovisnost o njima
(34,5%).
 Žene:
major depresivna epizoda (48,5%),
- obična fobija (29%),
- socijalna fobija (28,4%),
- zlouporaba alkohola ili ovisnost o
alkoholu (27,9%).

FAKTORI RIZIKA ZA PTSP
U OPĆOJ POPULACIJI





ženski spol
prethodno izlaganja traumi
(zlostavljanje u djetinjstvu)
neuroticizam
preegzistirajuća anksioznost
ili major depresija
Neurokognitivni deficit (niži
IQ, zastoj u razvoju)
FAKTORI RIZIKA ZA PTSP
KOD RATNIH VETERANA





Pozitivan hereditet za psihičke
poremećaje
Psihički poremećaji u
djetinjstvu (enureza, poremećaj
ponašanja
psihotraume u djetinjstvu
(fizičko i spolno zlostavljanje)
Emocionalna nezrelost
Niži IQ
ŠTO JE STRES

Životni događaj koji izaziva
značajnu emocionalnu neugodu
i tjelesnu reakciju (ispit, rastava
braka, prometna nezgoda,
doživljaj životne ugroženosti,
zlostavljanje)
FIZIOLOŠKI ODGOVOR U
AKUTNOM STRESU
1.
2.
Brza reakcija monoaminergičkog
sustava (Noradrenalin – stresni
neurotransmitor): – osiguranje što
veće rasoloživosti energije u
odsudnom trenutku za preživljavanje
Spora reakcija HHA osi (Kortizol
– antistresni hormon): –- ima za
cilj ugasiti simpatičku aktivaciju
potaknutu stresom čim prođe
neposredna opasnost, jer izgaranje u
stresu ima visoku cijenu - adaptacija
na stres
NEUROBIOLOGIJA STRESA
STRES
KORTEKS I LIMBIČKI SISTEM
HIPOTALAMUS
HIPOFIZA
ADRENALKA
CRF
ACTH
KORTIZOL
Srce, bubrezi,
apetit, spavanje,
raspoloženje,
imunološki sustav
MOGUĆE POSLJEDICE
STRESOVA


Učestali stresovi slabijeg
intenziteta (životni događaji) +
predsipozicija =
psihički poremećaj (anksiozni,
depresivni, psihotični).
Jedan ili više jakih stresova +
ranjivost (traume u djetinjstvu,
depresija, anksiozni poremećaj,
emocionalna nezrelost) =
PTSP
1)
2)
3)
4)
5)
NEUROENDOKRINI STATUS U
KRONIČNOM STRESU I
ANKSIOZNO-DEPRESIVNOM
POREMEĆAJU
Kortikalna i limbička pobuđenost
izazivaju:
hipersekreciju CRF u hipotalamusu
hipersekreciju ACTH u hipofizi
hipersekreciju kortizola u adrenalnoj
žlijezdi
oslabljenu feedback inhibicija HHA
osi zbog down regulacije GC
receptora hipofize i drugih instanci
HHA osi
Smanjeni volumen hipocampusa
DST – (DEKSAMETAZONSKI
TEST) TESTIRA FUNKCIJU
HHA OSI


Pozitivan (normalna ili pojačana
supresija): injekcija deksametazona
suprimira izlučivanje kortizola
(normalna ili up-regulacija receptora)
Negativan (izostanak ili oslabljena
supresija): injekcija deksametazona
ne suprimira ili slabije suprimira
izlučivanje kortizola
(down-regulacija receptora)
talamus
c. amigdale
hipotalamus
hipocampus
CRF
l. coeruleus
Na
hipofiza
ACTH
nadbubrežna žlijezda
kortizol
Vitalni
organi
ULOGA POJEDINIH
MOŽDANIH CENTARA







Hipocampus – memorija
Amigdala – emocionalna memorija,
kontekstualno kondicioniranje straha
Locus ceruleus – noradrenergičko
središte (prima informacije iz vanjskog
svijeta i šalje ih u cijeli središnji i
vegetativni sustav)
Talamus – središnji filter, skretnica i
sklopka za informacije
Hipotalamus – modulacija apetita i
nagona, nadzire hormonske fukcije
Hipofiza – neuroendokrina žlijezda
NEUROANATOMIJA I PTSP


Atrofija hipokampusa:
najkonzistentniji nalaz
Ţumačenje:
dugotrajna pobuđenost HHA
osi s popratnim adaptivnim
promjenama GC receptora
oštećuje hipokampalne
neurona
ZNAČENJE SMANJENOG
VOLUMENA HIPOCAMPUSA
U PTSP-u


Ako se radi o premorbidnom
nalazu, može se iskoristiti u
prevenciji za poštedu osoba s
malim hipocampusom od
izlaganja ekstremnim stresovima.
Ako je atrofija hipocampusa
posljedica psihotraume, postavlja
se pitanje mehanizma njenog
nastanka
NEUROENDOKRINI
PARADOKS PTSP-a








PTSP
Hipersekrecija CRF i ACTH
Snižena ili normalna konc. kortizola
Pozitivan DST-test
Pojačana feedback inhibicija HHA osi –
up regulacija GC receptora hipofize
AKUTNI/ KRONIČNI STRES,
DEPRESIJA
Hipersekrecija CRF i ACTH
Povišena koncentracija kortizola
Negativan DST-test
Oslabljena feedback inhibicija HHA osi
– down regulacija GC receptora
hipofize
ZNAČENJE NISKE
KONCENTRACIJE
KORTIZOLA U PTSP-u





HHA os je prilagodbeno iscrpljena
Antistresna zaštita je niska
Vegetativne reakcije su burnije
(poremećaj spavanja, povećana
frekvencija srca, viši tlak, poremećaj
apetita, pojačan motilitet crijeva)
Nema oporavka i povratka na stanje
prije stresa
Pojačava se prolaktinski odgovor na
stres (spolna malfunkcija – izostanak
menstruacije, impotencija)
NEUROENDOKRINE
PROMJENE U PTSP-u



Od 32 PTSP-bolesnika u 27 su
nađene povišene koncentracije
hormona: 11 ACTH, 10 ADH i 8
prolactin.
Koncentracije kortizola u svih
PTSP-bolesnika su bile normalne
Nema značajne korelacije između
intenziteta hormonskih promjena
i težine kliničke slike PTSP-a
Radanović-Grgurić i sur. 1997.
MOŽDANI MEHANIZMI U
OBRAMBENOM SUSTAVU


AKUTNI ODGOVOR NA STRES
- koordinirano simpatičko pražnjenje s
visceralnom i motornom reakcijom tipa
“bori se ili bježi”
ADAPTACIJA NA STRES
- kompleksni ponašajni i kognitivni
odgovori posredovani mrežom koja
uključuje: hipokampus, medidorzalni
talamus, prefrontalni korteks i ventralni
striatum, preko kojih monoaminergički i
kolinergički sustav moduliraju stimuluse
i odgovore na stres (emocionalna
tupost, izbjegavajuće ponašanje,
preosjetljivost, averzivne reakcije)
NAČINI PRIKUPLJANJA
ZNANJA O MOŽDANIM
MEHANIZMIMA
Animalni modeli:
ekstrapoliranje na ljude ograničeno
zbog 2 aspekta traumatskog
događaja (objektivni i subjektivni)
 Humani modeli:
dvije vrste kontrolnih skupina
1. Zdravi
2. Traumatizirani, ali bez PTSP-a

KONDICIONIRANJE I
POJAČAVANJE STRAHA
NENAUČENI STIMULUSI STRAHA U
ŽIVOTINJA
 Bol, otvoreni osvijetljeni prostor,
nepoznata pojava, miris predatora
NAUČENI STIMULUSI STRAHA
 različiti neutralni zvučni,
svjetlosni, mirisni i drugi signali,
ako su primarno bili povezani s
ustrašnim doživljajem
(kondicioniranje)
STRAH U PTSP-u


Osobe s PTSP-om reagiraju na
naučene stimuluse straha
(kontekstualne) te za razliku od
osoba bez PTSP-a pri izlaganju
njima pokazuju veći porast
krvnog tlaka, veću frekvenciju
srca, jaču neuroendokrinu
reakciju, jaču mišićnu napetost
itd.
konteksualno kondicioniranje
posreduju amigdala.
AMNEZIJA I TRAUMATSKA
MEMORIJA U PTSP-u




Hipocampus ima značajnu posredničku
ulogu u pohranjivanju memorije
On prima i prosljeđuje signale u
neokorteks i parahipokampalno područje,
tvoreći tako mrežu koja osigurava
funkcijsku bazu za dugotrajnu memoriju.
Ispadi u pamćenju su posljedica
oštećenja hipokampusa
Traumatsku memoriju u PTSP-u
posreduju amigdala (emocionalno
pamćenje), jer se u stresu snažno
pojačava upamćivanje emocionalno
nabijenih detalja traumatskog doživljaja
(mogući flashbackovi – žive slike)
SENZITIZACIJA I PTSP





Senzitizacija je posljedica biološke
preosjetljivosti obrambenog sustava
Nema navikavanja na stres nego se
ponavljanjem stresa osjetljivost na
specifične podražaje pogoršava
Crossenzitizacija može objasniti
nastanak odgođenog PTSP-a
Umjereni stresovi – kontekstualna
senzitizacija
Snažni stresovi – kontekstualno
neovisna senzitizacija
RAZINE NEUROTRANSMISIJE
NA KOJIMA SE MOŽE
STVORITI PREOSJETLJIVOST
NA STRES U PTSP-u






Razina metabolizma nerotransmitora
Razina oslobađanja ili reuptake
Razina funkcije receptora ili drugog
glasnika
Razina genske regulacije
Razina neuronske i glija proizvodnje
Razina diferencijacije i smrti neurona
i neuroanatomskih veza id.
SINAPSA
AKSON
PRESINAPSNI
ZAVRŠETAK
BIELETRIČNI
IMPULS
SINAPSNA
PUKOTNA
SUSTAV 2.
GLASNIKA
DENDRIT
NEUROFIZIOLOŠKA
PODLOGA PSIHIČKIH
FUNKCIJA





Osnovna građevna jedinica SŽS-a je
neuron
Osnovna komunikacijska jedinica u SŽS-u
je sinapsa
Kemijski prijenosnici bioelektričnog
signala u sinapsi su neurotransmitori
Neurotransmitori u SŽS-u su:
noradrenalin, dopamin, serotonin,
acetilkolin, GABA, glutamat…
Skupovi neurona koji sadrže pretežito
određeni neurotansmitor formiraju
neurotraansmisijske sustave:
dopaminergički, noradrenergički,
serotoninergički, GABA-ergički itd.
GLUTAMAT







aminokiselina
Glavni ekscitatorni neurotransmitor
Proizvode ga neuroni u korteksu i
hipocampusu
Uključen u brzu, point-to-point
neurotransmisiju
U većim kncentracijama je neurotosičan i
izaziva prekomjernu pobuđenost neurona
Disfunkcija u prometu glutamata može biti
u podlozi mehanizma disocijacije
Interferencija peritraumatske disocijacije s
hipokampalnim inkodiranjem može biti
uzrok disocijativne amnezije.
GABA






aminokiselina
GABA je glavni inhibitorni
neurotransmitor mozga i široko je
rasprostranjen u obrambenom sustavu,
interneuronimma i dugim inibitornim
projekcijama
GABA-tonički inhibira obrambeni sustav
Benzoiazepini, alkohol i neurosteroidi
moduliraju aktivnost GABA-receptora na
način da izazivaju anksiolizu, sedaciju i
amneziju
Stres oštećuje GABA-ergičku inhibiciju
reduciranjem broja receptora, njihove
osjetljivosti itd.
PTSP-pacijenti imaju reducirani broj
benzodiazepinskih veznih mjesta u
rostro-medio-prefrontalnom korteksu.
NORADRENALIN




Kateholamin
Noradrenergički sustav izvire u
Locus ceruleusu (LC) i šalje svoje
projekcije difuzno kroz cijeli mozak
Noradrenergičke lezije specifično
oštećuju fokusiranu pažnju u
prisutnosti stimulusa koji tu pažnju
ometaju (pojačan distraktibilitet
pažnje
U PTSP-u je pojačano toničko
pražnjenje stresom senzitiziranog
noradrenergičkog sustava
DOPAMIN




Kateholamin
Dopaminske projekcije od supstancije
nigre do dorzalnog strijatuma su
uključene u motoriku
Projekcije od ventralnog tegmentalnog
područja idu u tri smjera: 1)
mezokortikalni – do prefrontalnog
korteksa, amigdala, hipokampusa,
ventralnog sttriatuma i nucleusa
acumbensa (pažnja, memorija,
kondicioniranje i motivacija); 2)
nigrostrijatalni i 3) hipotalamo-hipofizni
Stresom senzitiziran dopaminski sustav
u PTSP-u može doprinijeti pojavi
paranoie
ACETILKOLIN




Glavna uloga u funkciji pamćenja
Ima ga dosta u korteksu i
hipokampusu
Promjene u oslobađanju
acetilkolina u PTSP-u doprinose
pojavi hipervigilne pažnje i
noćnih mora
Deficiti u kolinergičkoj funkciji
oštećuju pamćenje i mogu
pogoršati PTSP uz nastup
demencije.
SEROTONIN



Distribucija serotoninergičkog
sustava vrlo slična distribuciji
noradrenergičkog
Snižene koncentracije serotonina
povezuju se s impulzivnošću,
iritabilnošću, agresijom i
suicidalnošću
Ti simptomi su česti u PTSP-u,
premda ponekad kao dio
komorbidne granične strukture
osobnosti koja je povezana s
traumama u djetinjstvu
OPIOIDI



Stres oslobađa endogene opioide
u amigdalama što dovodi do
stresom inducirane analgezije
Ta analgezija može se kod ratnih
veterana s PTSP-om izazvati
gledanjem ratnog filma
Opioidna disfunkcija može igrati
ulogu u pojavi emocionalne
otupjelosti i gubitku motivacije u
PTSP-u.
TJELESNI POREMEĆAJI I
PTSP





U 32 PTSP-bolesnika 9 njih je imalo
tjelesni poremećaj (3 dijabetes, 2
hipertenziju, 4 ulkusnu bolest)
Kolesterol je bio povišen u 7, a
trigliceridi u 9 njih.
TCD je otkrio hipoperfuziju mozga u 5,
a spazam krvnih žila 11 ispitanika.
U 23 ispitanika koeficijent mentalne
deterioracije bio je veći od 10%.
PTSP-skupina je imala značajno viši
krvni tlak i višu srčanu frekvenciju
nego neurotska skupina (23)
Filaković i sur. 1997; Kadoić i sur. 200.
ŠTO UČINITI PRIJE POČETKA
TERAPIJE PSIHOFARMACIMA





Postaviti dijagnozu i popratne
dijagnoze
Procijeniti fenomenologiju traumatskog
događaja i PTSP-a
Odrediti simptomski podtip PTSP-a
(dominantni cluster)
Izabrati ocjensku ljestvicu za praćenje
uspješnosti farmakoterapije (CAPS,
TOP-8, DTS, CGI)
Provesti psihoedukaciju (objasniti
klinički model nastanka PTSP-a,
značenje medikacije i terapijski cilj)
PTSP KAO POREMEĆAJ I
“POREMEĆAJ”


Disease – poremećaj
objektiviziran pretragama
Illness – subjektivni doživljaj
poremećaja
Kleinman
PSIHOFARMAKOTERAPIJA
PTSP-a


Psihofarmakoterapiju opravdava
neurobiološka podloga PTSP-a
Metodološki problemi istraživanja
farmakoterapije PTSP-a:
1. malo kontroliranih studija
2. mali uzorak
3. kratko trajanje (preporuča
se 8-12 tjedana)
4. Problem ocjenskih ljestvica
(samoocjenske, za kliničare)
KLINIČKA NEUROBIOLOGIJA I
PSIHOFARMAKOLOGIJA





Nordadrenergički sustav: posreduje
cluster simptoma pobuđenosti (pažnja,
senzitizacija, simpatička reaktivnost)
Serotoninergički sustav: sudjeluje u
formiranju velikog broja simptoma
(intruzivne misli, strah, afektivna
otupjelost, depresivnost, anksioznost,
izbjegavajuće ponašanje)
Dopaminergički sustav: sudjeluje u
formiranju psihotičnih simptoma
(paranoidne ideje i dr., sumnjičavost,
osjećaj progonjenosti)
Ostali
sustavi:
glutaminergički,
opioidni, HPT (hipotalamo-hipofiznotireoidna os) i sustav HHA osi.
PSIHOFARMACI U
LIJEČENJU PTSP-a




Antidepresivi
(IMAO, triciklički, SIPPS)
Anksiolitici
(benzodiazepinski,
nebenzodiazepinski)
Antipsihotici
(tipični, atipični)
Drugo
(beta-blokatori, antiepileptici)
ANTIDEPRESIVI


Triciklici (dezipramin,
imipramin, amitriptylin) i
inhibitori MA0
Selektivni inhibitori ponovne
pohrane serotonina (flivoxamin,
paroxetin, fluoxetin)
ANKSIOLITICI


Benzodiazepinski (diazepam,
lorazepam, alprazolam,
oxazepam, nitrazepam)
Nebenzodiazepinski
anksiolitici
(zolpidem,zopiclone,
buspiron)
ANTIPSIHOTICI


Tipični (haloperidol, fluphenazin,
promazin)
Atipični (risperidon, olanzapin,
iloperidon, ziprasidon, quetiapin,
aripiprazol)
DRUGI PSIHOFARMACI


Propranolol i klonidin
(uspješno suprimiraju
perifernu noradrenergičku
aktivnost)
litij, karbamazepin i natrijev
valproat (dobri afektivni
stabilizatori
PSIHOFARMACI I SIMPTOMI
PTSP-a








TCA (amitriptylin, imipramin):
depresivnost, ponovno proživljavanje traume
IMAO: refrakterni slučajevi
SSRI (fluoksetin, fluvoxamin, paroxetin):
općenito: učinkoviti, selektivni, podnošljivi,
sigurni, posebno pogodni za za intruzivne
simptome i emocionalnu otupjelost
Propranolol i klonidin: tjelesni nemir,
tahikardija, tremor
Buspiron: pobuđenost
Risperidon, olanzapin: psihotični simptomi
Karbamazepin, natrijev valproat:
impulzivnost, pobudljivost, izbjegavajuće
ponašanje
Benzodiazepini: anksioznost, nesanica
NUSPOJAVE
FARMAKOTERAPIJE



Antidepresivi:
- TCA – ortostatska hipotenzija,
suhoća sluznica, opstipacija, smetnje srčane
provodljivosti
- SIPPS – mučnina, seksualne smetnje
Antipsihotici:
- Tipični – EPS, kasne diskinezije, ort.
Hipotenzija, MNS….
- Atipični – porast tjel. Težine, hiperglikemija,
hiperprolaktinemija
Anksiolitici:
- benzodiazepinski – sedacija, smetnje
koordinacije, navikavanje
- nebenzodiazepinski – rjeđe paradoksna
uznemirenost, navikavanje
UMIJEĆE LIJEČENJA
JE
UMIJEĆE IZBJEGAVANJA
NUSPOJAVA
ALGORITAM LIJEČENJA
PTSP-a






Razlučiti jednostavni od kompliciranog
PTSP-a
Jednostavni oblik liječiti sa SIPPS, a
komplicirani dodatkom druge prikladne th.
Na terapijski odgovor pričekati 8-12 tjedana
Prema + ili – odgovoru produžiti s th,
povisiti/sniziti dozu ili promijeniti lijek
Optimalizirati th. imajući u vidu
farmakoekonomiku i kvalitetu života
Uz farmakoterapiju osigurati
psihoterapijsku podršku
OSNOVNI POSTULATI
PSIHOFARMAKOTERAPIJE



Točno i detaljno poznavati lijek, njegovo
farmakološko djelovanje, opasnosti,
kontraindikacije, štetne učinke i sredstva
za njihovo suzbijanje.
Svim raspoloživim dijagnostičkim
sredstvima upoznati tjelesni status
bolesnika te voditi računa o eventualnim
funkcijskim ili organskim poremećajima
i konstitucijskoj predispoziciji organizma
za određeni tip reagiranja na lijek.
Lijek dozirati prema načelu: s najmanjom
količinom postići najveći terapijski
učinak.
LITERATURA




1. Nutt D, Davidson JRT, Zohar J. (ed.):
Posttraumatic Stress Disorder: Diagnosis,
Management and Treatment., London, M.
Dunitz Ltd 2000.
2. Radanović-Grgurić Lj, Barkić J, Filaković P. i
sur. Indicators of neuroendocrine functions in
patients with posttraumatic stress disorder.
Psychiatria Danubina: 1997:213-218.
3. Filaković P, Barkić J, Kadoić D. i sur.
Biologic parameters of posttraumatic stress
disorder. Psychiatria Danubina: 1997:207-211.
4. Kadojić D, Obradović M, Čandrlić M i
Filaković P. Neurobiological and clinical
consequences of post-traumatic stress
disorder. Acta Clin Croat 2000; 39:89-94.