Transcript predavanje 7

Imunodeficijencije
Podela imunodeficijencija
 Kliničke odlike imunodeficijencija:
 Opurtunističke infekcije
 Ponavljane infekcije
~ Piogene baketrije – poremećaj u
odbrani antitelima, komplementom,
fagocitnoj funkciji
~ Perzistentne kožne gljivične infekcije,
kutane kandidijaze ili ponavljane
virusne infekcije – defekt u odbrani T
limfocitima
 Osetljivost na određene tipove tumora
Kongenitalne imunodeficijencije
 Mnoge su nasledne, autozomno recesivne ili vezane za X hromozom
 Većinom se dijagnostikuju kod dece mlađe od 1 godine života, mada se srednje teške forme
ne moraju prepoznati do odraslog doba
 različite imunodeficijencije imaju različitu incidencu
Primeri infekcija u različitim imunodeficijencijama
Tip patogena
Poremećaj T ćelija
Bacterije
Bakterijska sepsa
Streptococcus,
Staphylococcus,
Haemophilus
Virusi
CMV, EBV,
varičela,
hronične respiratorne
i GI infekcije
Enterovirusni
encefalitis
Gljive i
paraziti
Candida
Giardijazis
Specijalne
odlike
Poremećaj B ćelija
ponavljane
sinopulmonarne
infekcije,
sepsa,
hronični meningitis
Poremećaj
granulocita
Staphylococcus,
Pseudomonas
Candida,
Nocardia,
Aspergillus
Poremećaj
kompl.
Nisseria, piogene
bakterije
Mechanizmi imunodeficijencija
Gubitak ili smanjenjen:
• Određenog tipa ćelija
• Broja ćelija
• Funkcije ćelija
Gubitak funkcije ćelije
•
•
•
•
•
•
•
Receptori
Ćelijska signalizacija
Produkcija citokina
Produkcija Ig
Poremećaj kostimulacije
Intracelularno ubijanje
Poremećaj ekstravazacije
Kongenitalne imunodeficijencije
•
Mijeloidna linija
•
Limfoidna linija
–
–
Kongenitalna agranulocitoza
Nedostatak adhezije leukocita
–
–
Teške kombinovane imunodificijencije (SCID)
B ćelije
–
T ćelije
•
•
•
Agamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija
Specifična imunodeficijencija Ig
•
•
DiGeorge-ov sindrom
Wiskott Aldrich sindrom
Imunodeficijencije
urođenog
B ćelija
T ćelija
B i T ćelija
Deficijencija komponenti komplementa
•
C5-9 “kasna faza” deficijencije: 40% relaps Meningokokalne infekcije
•
3 – 5% slučajeva Meningokokalne infekcije = deficijencija komplementa
•
At-obloženi Er ovce: određivanje ukupne hemolize klasičnim putem komplementa (CH50)
•
Neobloženi Er kunića: određivanje ukupne hemolize alternativnim putem komplementa (AH50)
Deficijencija
Mehanizam
Infekcije
CH50
C2 = najčešća
opsonini
Piogenim bakterijama kod 1/5
(SLE)
< 10%
Properdin (Xp11)
opsonini
Piogenim bakterijama
Normal
AH50
nizak
Ponavljane Neisseria
meningitidis infekcije
< 10%
Ponavljane Neisseria
meningitidis infekcije
50%
C5 - 8
C9
hemotaksa
MAC
MAC
Poremećaji fagocitoze: „migranata“
LAD:
- Poremećaj je gubitak adhezivnih molekula neutrofila = nema ulaska u tkiva
Deficijencija adhezivnih
molekula tip I i II
(LAD sindrom)
A. Normalni agregati neutrofila
B. Neutrofili pacijenata sa LAD 1 gube
sposobnost agregacije in vitro
C. Pacijent sa LAD1 ima periodontitis
&
ponavljane GI, GU, i respiratorne infekcije
Deficijencija adhezivnih molekula tip I i II
(LAD sindrom)
Mutacija CD18 – odsustvo ili poremećaj ekspresije β2 (LAD-1)
Mutacija gena za fukozil transferazu – odsustvo sialiyl Lewis X na
neutrfilima (ligand za E i P selektin) (LAD-2)
Autozomno recesivno nasleđivanje
Oslabljena adhezija leukocita za endotel, agregacija, hemotaksa,
fagocitoza i citotoksičnost
Rekurentne bakterijske i gljivične infekcije oralne i genitalne mukoze,
kože, inetsialnog i respiratornog trakta
Otežano zarastanje rana
Zastoj u rastu, neurološki deficit (LAD-2)
Poremećaji fagocitoze
LAD
“Indigestion” = CGD, Chediak-Higashi
Poremećaji
fagocitoze
1. NADPH oxidase
catalyzes reduction of O2
to superoxide anion (O–•2 )
2. Superoxide dismutase
convert it to H2O2
3. Neutrophil-derived
myeloperoxidase (MPO)
converts H2O2 into a
HOCl–bleach Cl2
Hronična granulomatozna bolest (HGB)
 mutacija gena za phox-91 (citohrom b558) – X hromozom 70%
pacijenata
 mutacija gena za p47phox
 poremećaj u produkciji superoksid anjona (NADPH-oksidaze)
 Rekurentne perzistentne infekcije intracelularnim bakteriajma i
gljivama mekih tkiva, pluća i drugih tkiva
 Formiranje granuloma u genitourinarnom i gastroinetstinalnom traktu
Kliničke odlike HGB
A. Upala sluznice nosa
B. Veliki granulomi na vratu
C. Teški oblici gingivitisa
D. Suženja jednjaka uzrokovana
granulomom
Chediak-Higashi sindrom
Mutiran LYST gen za citoplazmatski protein uključen u formiranje
vakuola i transport proteina
Pojava gigantskih granula u citoplazmi Ne, Mo, Tr, melamocita
Poremećaj svih ćelija koje sadrđe granule
Autzomno recesivno nalseđivanje
Povećana sklonost infekcijama izazvana piogenim bakterijama često
praćena poremećajima koagulacije, nervnog sistema, lokalizovanim
albinizmom
Velike perinuklearne
granule u ćelijama
periferne krvi pacijenata
sa CH sindromom
Pregled poremećaja
ćelija prirodnog imuniteta
Common infections with GN and catalase (+),
like Staph. aureus, Pseudomonas a. + Aspergillus.
Kongenitalne imunodeficijencije
Kongenitalne imunodeficijencije uzrokovane
poremećajima u sazrevanju B i T limfocita
Kongenitalne imunodeficijencije uzrokovane
poremećajima u aktivaciji B i T limfocita
Teške kombinovane imunodeficijencije
(Severe Combined Immunodeficiencies, SCID)
Vezana za X hromozom
Mutacija gena koji kodira γcR za IL2,4,7,9 i 15
Smanjen broj T i normalan broj B
limfocita
Autozomno recesivna
 Mutacija nepoznatog gena u 50%
slučajeva (mogući RAG-1/2)
Nedostatak ADA
Nedostatak α lanca IL-7R
Retikularna disgenezija
Nepoznat uzrok
Potpuno odsusto limfoidne i mijeloidne
loze
Teške kombinovane imunodeficijencije
(Severe Combined Immunodeficiencies, SCID)
SCID
Gubitak MHC molekula =
“Bare lymphocyte syndrome”:
nema prepoznavanja drugih ćelija
SCID “Bubble boy” bolest
 Defekt u razvoju ili funkciji T i B limfocita
 Limfopenija sa ili bez normalnog broja limfocita
(<2000/mm3)
 Oralna kandidijaza, hronične
infekcije različitim patogenima
dijareje
i
teške
 Simptomi se ispoljavaju u prvih 6 meseci života
 Zastoj u rastu i razvoju
 Smanjenje koncentracije svih klasa Ig
 Nemogućnost produkcije specifičnih antitela nakon
imunizacije
Di George-ov sindrom
Mutacija u TBX1 (faktor iz familije TF T-box)
Poremećaj u sazrevanju T limfocita
Hipoplazija/aplazija timusa i paratireoidnih žlezda
Anomalije u razvoju velikih krvnih sudova
Anomalije u razvoju lica
Nude miševi
Di George-ov sindrom
“CATCH-22”
• Sporadična mikrodelecija 22q
• Hipertelorizam, oči nagnute na dole, + rascep nepca
(“srednje teški poremećaji”)
Cardiac malf.
Abnormal face
Thymic hypopl.
Cleft palate
Hypo-Ca-emia
Razvojni defekt 3 i 4 faringelanog luka
• Nema timusa = jako mali broj T ćelija
• Nema paratiroidnih žlezda = hipokalcemijski napadi
• Kardiovaskularni sistem: interrupted aortic arch & truncus arteriosus
• Tretman: transplantacija timusa
Kongenitalne imunodeficijencije uzrokovane
poremećajima regulatornih funkcija T limfocita
IPEX
Imunodisregulacija, Polendokrinopatija, Enteropatija (X hromozom)
Mutacija FOXP3 gena – onemogućen nastanak i razvoj regulatornih T
limfocita
APECED
Autoimunska, Poliendokrinopatija, Enteropatija, Ektodermalan Distrofija
Mutacija AIRE gena – poremećena negativna selekcija autoreaktivnih
T limfocita u timusu
ALPS
Autoimunski Limfoproliferativni Sindrom
Mutacija gena za CD95, CD95L – autoimunski poremećaji,
hipergamaglobulinemija,
limfoproliferacija,
povećanje broja DN T limfoicta
Kombinovane imunodeficijencije udružene sa
kongenitalnim bolestima
Ataksija Teleangiektazija
Wiscott-Aldrich sindrom
Ataksija Teleangiektazija
neurološki deficit, gubitak
koordinacije mišićnih pokreta
nasledne, urođene malformacije malih krvnih
sudova kože koje zahvataju ograničena područja
•
•
AR, hromozom 11
1 : 100,000 novorođenih
•
Pojedinačne mutacije gena rezultuju poremećajem popravke štećenja DNK =
kancer kod 1/4 (limfomi)
•
Obično se uočava u drugoj godini života kao gubitak ravnoteže i nejasan govor
•
Okularna teleaktazija pre šeste godine
•
Progresivna degeneracija mozga (CT: atrofija)
•
•
Zahvaćene T i B ćelije
AI, može da bude mali timus, dis-g-globulinemija (
Ig G2,4 i IgA)
Wiscott-Aldrich sindrom
• WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein) gene on Xp11 hromozom = X-vezano
recesivno nasleđivanje
• Poremećaj citoskeleta T ćelija i trombocita
• Tromocitopneija + Ekcem + rekurentne sinopulmonarne infekcije, HSV / CMV, PCP
•Laboratorija: mali trombociti,
• Th: IVIG
T ćelije,
B ćelije,
Ig A & E,
specifična At
transplantacija kostne srži
• poremećana aktivacija i migracija limfocita, smanjena ekspresija CD43
Pregled imunodeficijencija T ćelija
Agamaglobulinemija
 Defekt gena za Brutonovu tirozin kinazu, btk,
X-vezano nasleđivanje
 Poremećaj u sazrevanju preB ćelija
 Rekurentne piogene infekcije u prvoj godini
života (najčešće već posle 5 meseci života)
kapsulirani MO ( H. influenzae, Strep.
pneumoniae, Giardia lamblia, ECHO virusi)
Nivo svih Ig je manji od 10%
normalnih vrednosti
Mali krajnici
Molekularna potvrda Dg: fluocitometrija
Th: IVIG
Selektivna deficijencija pojedinih
izotipova imunoglobulina
 Selektivni deficit IgA

Molekularni defekt u većini slučajeva nepoznat, u malom broju poremećaj na
nivou TACI (transmembranski aktivator i Ca modulišući ciklopilin –L faktor
 Autozomno recesivno nasleđivanje
 Najučestalija imunodeficijencija (1:300 u populaciji atopičara-1:3000)
Većina pacijenta je bez kliničkih znakova (asimptomatski)
 Snižen IgA, normalan IgM i IgG
 Normalan broj i funkcije T limfocita
 Ig A < 5: ponovljene ili hronične bakterijske sinopulmonarne infekcije,
infekcije yinfekcija respiratornog, GIT i urogenitalnog trakta
Alergije, GI (celijačna bolest, Ulcerozni kolitis), Juvenilni RA, SLE
Hiper IgE sindrom
• Kombinovana imunodeficijencija B i T ćelija
• autozomno dominantno s nekompletnom penetrantnošću; genska osnova nepoznata
• Pruritični dermatitis (ekcem)
• Rekurentni stafilokokni apscesi kože, pluća, zglobova, unutrašnjih organa,
koji započinju već kod odojčeda
• Tkivna i krvna eozinofilija
• Ig G, M, A su obično normalni
• Ekstremno visok Ig E > 1000 , visok Ig D
• smanjen odgovor na imunizaciju
• Slab ćelijski i humoralni odgovor na neoantigene
• Th: IVIG
transplantacija kostne srži
Prolazna hipogamaglobulinemija odojčadi
 Prolazni deficit IgG antitela (5-6 meseci starosti odojčadi)
 Uglavnom se normalizuje sponatano
Uobičajena varijabilna imunodeficijencija
(Common Variable Immunodeciency, CVID)
 Mutacija gena identifikovana u malom broju slučajeva ICOS, SH2D1A, CD19,
BAFFR, TACI
 Autozomno nasleđivanje
 Najčešće poremećaji u diferentovanju B limfocita u plazma ćelije
 Rekurentne piogene infekcije u ranom detinjstvu (ili kasnije)
 Snižen IgG, IgA, u 50% snižen i IgM
 Normalan/blago smanjen broj B limfocita
Hiper-IgM sindrom
Od T limfocita zavisni defekti u aktivaciji B limfocita
Nema izotipskog prekopčavanja i aktivacije makrofaga
HIgM tip1-4:
Tip I - poremećaj na nivou CD40L na T limfocitima
Tip II – poremećaj aktivacijom indukovane citidin deaminaze
Tip III - poremećaj na nivou CD40 molekula
Tip IV - poremećaj na CSR
Klinički – rekurentne piogene infekcije, često limfoidne hiperplazije, prijemčivost
opurtunističkim infekcijama (tip I), posebno pneumonije izazvane P. carinii
Pregled imunodeficijencija B ćelija
Uzroci sekundarnih imunodeficijencija
Uzroci
Primeri
Malnutricija
Protein / energija malnutricija, malabsorpcija sindrom
Infekcija
HIV, kongenitalna CMV / EBV / Toxoplasma
Lekovi
Kortikosteroidi, Fenitoin, Sulfasalazin, Citotoksini
Hronična medicinska stanja
Sickle cell disease, cistična fibroza
Maligniteti
ALL, AML, limfomi
Gubitak proteina (Ig)
Enteropatija sa gubitkom proteina, nefrotski sindrom
Hromozomalni sindromi
Daunov sindrom