Transcript predavanje 2
Autoimunost
“Imunološka definicija”
Gubitak imunološke tolerance
Autoimunost je problem razlikovanja sopstvenog od nesopstvenog
• Autotoleranca je prekinuta/izgubljena • Specifični imunski odgovor je usmeren protiv sopstvenih antigena • Nesposobnost eliminacije antigena vodi hroničnom inflamatornom procesu • Ehrlich je tu pojavu označio kao
horror autotoxicus
Centralna toleranca T limfocita Funkcija AIRE gena u uklanjanju T limfocita u timusu 1. uključen je u trankripcionu elongaciju i remodelovanje hromatina 2. učestvuje u obradi splajsovane mRNK gena koji kodiraju antigene perifernih tkiva
Postoje AIRE nezavisni mehanizmi uklanjanja u timusu
Nedostatak AIRE proteina ne sprečava razvoj timusnih Treg specifičnih za iste sopstvene antigene
Mehanizam periferne tolerance T limfocita 1 2 3
1. Funkcionalna anergija
A.
Blokada prenosa signala putem TCR kompleksa ( sopstveni Ag mogu da aktiviraju ubikvitin ligaze,
Cbl-b
) B.
Angažovanje inhibitornih receptora CD28 familije koju prekidaju T ćelijski odgovor (CTLA-4 i PD-1)
A B
1. Funkcionalna anergija Mehanizam blokade signalizacije putem TCR
• Nakon aktivacije T ćelija deluje nekoliko mehanizama za atenuaciju (prikazano crvenim) koji rezultiraju internalizacijom TCR koji postaje meta za ubikvitinaciju od strane CBL (engl. Casitas B-lineage lymphoma) (sa uključenjem ZAP70) i degradira se uglavnom u lizozomima.
1. Funkcionalna anergija Mehanizam delovanja inhibitornih receptora
CTLA-4 ima veći afinitet od CD28 za B7 molekule PD-1 prepoznaje PD-L1 (APĆ i mnogim drugim tkivnim ćelijama) i PD-L2 (APĆ) CTLA-4 odgovoran za kontrolu početka aktivacije T limfocita u limfoidnim organima, dok je PD-1 važniji za ograničenje odgovora efektorskih T limfocita u perifernim tkivima
2. Mehanizam delovanja regulatornih T limfocita
Autotoleranca B limfocita centralna periferna
Uloga
Idiotipske mreže
u autoimunosti
Uloga dendritskih ćelija u razvoju autoimunosti putem usmeravanja imunskog odgovora u različite pravce Th1, Th2 ili Th17
Dendritske ćelije u autoimunosti
Autoimunost može zahvatiti bilo koji organ/organski sistem
Autoimunski uveitis Sjogrenov sindrom Multipla skleroza Reumatska groznica Autoimunski hepatitis Autoimunski orhitis Reumatoidni artritis Psorijaza Pemfigus Gudpaščerov sindrom Dijabetes tip I Adisonova bolest Ulcerozni kolitis Grejvesova bolest Autoimunska hemolitička anemija
Klasifikacija autoimunskih bolesti
• Na osnovu mesta koja su uključena i prirode oštećenja mogu se klasifikovati u * Hemocitolitičke * Lokalizovane (ili organ-specifične) * Sistemske (ili organ nespecifične) * Tranzitorne bolesti
Oragn specifične i sistemske autoimunske bolesti
Organ-specifične
• Autoimunski napad protiv sopstvenih antigena određenih organa • Rezultuje oštećenjem strukture i funkcije • Lečenje je usmereno na zamenu organa
Sistemske
• Široko rasprostranjeni sopstveni antigeni su cilj imunskog napada • Oštećenja zahvataju strukture kao što su krvni sudovi, jedro • Lečenje je usmereno ka inhibiciji povećane aktivacije imunskog sistema
Primeri organ specifičnih i sistemskih autoimunskih bolesti
Klasifikacija autoimunskih bolesti
• Na osnovu mehanizama koji su odgovorni za nastanak oštećenja
Autoimunske bolesti posredovane citotoksičnim antitelima (Tip II)
Syndrome Autoimmune hemolytic anemia Autoantigen
Rh blood group antigens, I antigen
Consequences
Destruction of red blood cells by complement and phagocytes, anemia Abnormal bleeding
Autoimmune thrombocytopenic pupura Goodpa sture’s syndrome Pemphagus vulgaris
Platelet integrin GpIIb:IIIa Non-collagenous domain of basement membrane collagen type IV Epidermal cadherin Glomerulonephritis, Pulmonary hemorrhage Blistering of skin
Acute rheumatic fever
Streptococcal cell-wall antigens, Antibodies cross-react with cardiac muscle Arthritis, mycocarditis, late scarring of heart valves
Autoimunske bolesti posredovane imunskim kompleksima (Tip III)
Syndrome Mixed essential cyroglobulinemia Systemic lupus erythematosis Autoantigen Consequences
Rheumatoid factor IgG complexes (with or without hepatitis C antigens) DNA, histones, ribosomes, snRNP, scRNP Systemic vasculitis Glomerulonephritis, vasculitis, arthritis
Autoimunske bolesti posredovane T ćelijama (Tip IV)
Syndrome Autoantigen Consequences Insulin-dependent diabetes mellitus
Pancreatic -cell antigen -cell destruction Rheumatoid arthritis Unknown synovial joint antigen Joint inflammation and destruction
Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), multiple sclerosis
Myelin basic protein, proteolipid protein, myelin oligodendrocyte glycoprotein Brain invasion by CD4 T cells, paralysis
Razlike u razvoju autoimunosti prema polu
Hormoni
• • •
Hipoteza: ERE (engl. estrogen response elements) prisutni u nekoliko gena
Estrogeni i autoimunost
Efekti autoimunosti
1) Oštećenje tkiva Dijabetes: CTL uništavaju insulin-produkujuće beta ćelije pankreasa 2) Antitela blokiraju normalnu funkciju ćelija Mijastenija gravis: At se vezuju za AchR 3) Antitela stimulišu neadekvatnu funkciju Grejvesova bolest: At se vezuju za TSH receptor 4) Antigen-antitelo kompleksi utiču na funkciju Reumatoidni artritis: IgM specifična za Fc fragment IgG IgM-IgG kompleksi se talože u zglobovima i indukuju inflamaciju
Autoimunske bolesti
Predispozicija za autoimunske bolesti
• Genetska predispozicija – Studije na blizancima (Dijabetes: 20% monozigotni vs. 5% dizigotni) – Studije porodica • Povezanost sa MHC genotipom – HLA genotipizacija
Genetski faktori
• MHC imaju kritičnu ulogu u sazrevanju T ćelija i indukciji imunske regulacije • MHC ll geni su direktno odgovorni za obradu i prezentaciju autoantigena.
• Struktura antigen vezujućeg žleba će odrediti da li će specifični Ag započeti autoimunski odgovor
Povezanost HLA genotipa i predispozicije za razvoj autoimunosti
Povezanost polimorfizama nekih gena koji nisu HLA geni sa predispozicijom za razvoj autoimunosti
Genetske autoimunske bolesti mutacija u nekom genu Bolest
APS-1 (engl. Autoimmune Polyglandular Syndrome type 1) IPEX (engl. Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) ALPS (engl. Autoimmune LymphoProliferative Syndrome )
Gen
AIRE FOXP3
Mehanizam
Smanjena ekspresija sopstvenih antigena u timusu dovodi do poremećaja negativne selekcije Smanjeno stvaranje regulatornih T limfocita
FAS, FASL
Gubitak apoptoze autoreaktivnih T ili B ćelija
Infekcija
• Autoimunost ne nastaje zbog samog infektivnog agensa već je rezultat disregulacije imunskog odgovora domaćina usmerenog protiv mikroba.
• Ovo može da se desi usled: Poliklonske aktivacije limfocita • stimulacije ekspresije kostimulatora • Promene sopstvenih Ag (krosreaktivni neo-Ag) • Superantigeni
Povezanost infekcija sa autoimunskim bolestima
Povezanost infekcija sa autoimunskim bolestima
Nekoliko načina na koje infektivni organizmi mogu prekinuti autotolerancu
Mehanizmi autoimunosti
Molekulska mimikrija – ukrštena reaktivnost za strane Ag Poliklonska aktivacija B ćelija Prekid imunske homeostaze (tolerance) Oslobađanje sekvestriranih Ag Generisanje antigena molekulskim promenama Poremećaju u obradi Ag Poremećaji u limfocitima
1 .Molekulska mimikrija • Usled prisustva krosreaktivnih Ag. Prisustvo epitopa sa identičnom peptidnom sekvencom kod nekih infektivnih MO i sopstvenih antigena Na primer * Prati Ag. imunizaciju protiv poreklom iz inficiranih mozgova ovce – usled prisustva organ specifičnih * Prati streptokokalnu proteini i proteini miokarda.
•
2. Poliklonska aktivcija B ćelija
• Nespecifična aktivacija više klonova B ćelija * Hemijska jedinjenja - 2-merkaptoetanol * Bakterijski produkti - PPD, LPS * Enzimi - tripsin * Antibiotici - nistatin * Mikroorganizmi - Mikoplazma, EBV, malarija
3. Prekid imunske homeostaze
• Prekid tolerance na sopstvene Ag • Povećanje funkcije pomoćničkih i smanjenje supresorskih T ćelija
A. Gubitak centralne autotolerance
U primranim limfoidnim organima; pozitivna selekcija negativna selekcija (uklanjanje autoreaktivnih T Ly u timusu apoptozom).
Gubitak centralne autoteolerance je početak nastanka autoimunske bolesti.
B. Autoimunost uključuje T ćelije
• Sposobnost T limfocita da odgovore na Ag je određena MHC genotipom • Predpostavlja se da je osetljivost za nastanak autoimunskih bolesti određena razlikama u sposobnosti alelskih formi MHC molekula da prezentuju autoantigene peptide • Dodatno, sopstveni Ag mogu da dovedu do pozitivne selekcije i razvoja timocita koji su specifični za određene autoantigene.
C. Nivo autoantigena može da odredi selekciju T ćelija
• Ako je antigen eksprimiran u jako niskom nivou, on ne može da pokrene negativnu selekciju u timusu a dovoljan je da se odigra pozitivna selekcija • Transkripcija geni za insulin je na visokom nivou u timusu i na taj način se vrši zaštita od nastanka dijabetesa
4. Oslobađanje sekvestriranih Ag
• Sekvestrirani Ags – takvi Ag su prisutni u zatvorenim sistemima (odeljcima) i nisu dostupni imunskom sistemu. Na primer * Protein sočiva u oku je zatvoren u njegovoj kapsuli i ne cirkuliše * Antigeni sperme – razvoj spermatozoida u pubertetu; nema tolerance tokom fetalnog života
Oštećenja imunoprivilegovanih mesta može da indukuje autoimunski odgovor
5. Generisanje antigena molekulskim promenama
•
Nastanak potpuno novih epitopa na normalnim proteinima npr RF imuno konglutinin Mehanizam formiranja RF : Ab + Ag novi epitopi ispoljeni na Fc regionu At Stimulacija formiranja RF Uspostavljanje RA i SLE
6. Poremećaji u obradi Ag
• T ćelija mogu da izgube sposobnost tolerance na sopstvene antigene zato što obrada Ag nije efikasna • Ovo se obično dešava na mestu inflamacije rezultujući stvaranjem modifikovanih At • Na primer Tirotoksikozis, dijabetes
7. Poremećaji limfocita
• Primarni poremećaji bilo B ili T ćelija • Pošto su ove ćelije kritični regulatori svih imunskih odgovora • MHC prezentacija svih antigenih peptida takvim ćelijama će biti poremećena • Poremećaji limfocita mogu da zahvate bilo koji mehanizam koji normalno dovodi do autotolerance
Da li će proučavanje autoimunskih procesa i lečenje autoimunskih bolesti u budućnosti biti jednostavnije?
?
?
?