Transcript Aутотолеранција и аутоимуност

AUTOTOLERANCIJA I
AUTOIMUNOST
Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije
centralna
negativna selekcija, AIRE
periferna
“intrinsic” faktori (anergija, ignorisanje, AICD)
“extrisic” faktori (dendritske ćelije, regulatorne ćelije)
Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti
genetska predispozicija
faktori spoljašnje sredine
infekcija
lekovi...
Podela autoimunskih bolesti
Principi terapije autoimunskih bolesti
Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije
centralna
negativna selekcija, AIRE
periferna
“intrinsic” faktori (anergija, ignorisanje, AICD)
“extrisic” faktori (dendritske ćelije, regulatorne ćelije)
Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti
genetska predispozicija
faktori spoljašnje sredine
infekcija
lekovi...
Podela autoimunskih bolesti
Principi terapije autoimunskih bolesti
Gni seauton
AUTOIMUNOST
NIKAD
PONEKAD
UVEK
AUTOIMUNSKE BOLESTI KOD LJUDI
Učestalost 5% populacije
Najčešće
bolesti
Reumatoidni artritis
Autoimunske bolesti štitaste
žlezde
Insulin zavisni diabetes mellitus
Perniciozna anemija
Sistemski lupus erithematosus
Multipla skleroza
Autoinflamatorne bolesti
Retke nasledne bolesti koje karakterišu ponavljajuće
epizode inflamacije raznih organa i tkiva i pojava groznice
bez prepoznatljivih spoljašnjih uzroka.
NE MOGU DA SE DOKAŽU
patogena autoantitela
autoreaktivni T limfociti
autoantigen
Autoinflamatorne bolesti
KLASIFIKACIJA
NASLEDNE PONAVLJANE GROZNICE
PIOGENA OBOLJENJA
REUMATSKA OBOLJENJA SA GROZNICOM NEJASNOG UZROKA
GRANULOMATOZNA OBOLJENJA
REPRODUKTIVNI POREMEĆAJI
HEREDITARNI ANGIOEDEM
AUTOTOLERANCIJA
1960
Nobel Prize in Physiology or Medicine
"for discovery of acquired immunological tolerance"
Sir Peter Medawar
Sir Frank Macfarlane Burnet
T limfociti
CENTRALNA TOLERANCIJA
AIRE
AIRE gen
AIRE protein =transkripcioni faktor bitan za
ekspresiju tkivno specifičnih (perifernih) antigena
Medularne timusne epitelne ćelije mTEC
MUTACIJA (DELECIJA) AIRE GENA
Autoimunska poliendokrinopatija sa kandidijazom
i ektodermalnom distrofijom (APECED)
poliendokrini sindrom tip 1 (APS1)
PERIFERNA TOLERANCIJA
REGULATORNE ĆELIJE
en aan
REGULATORNE ĆELIJE
Prirodne
CD4+CD25+, CTLA-4+, GITR+,....., Foxp3
Indukovane
Th3
Tr1
NK T
CD8+
......
REGULATORNE ĆELIJE
ELIMINACIJA CD4+CD25 + ĆELIJA
MUTACIJA FoxP3 GENA
AUTOIMUNSKE
BOLESTI
AUTOIMUNSKE
BOLESTI
“scurfy” miševi,
IPEX
SCID ili “nude”
miševi
Ukupne
T ćelije
Tr
Te
Normalan
odgovor
Autoimunost
Hiperreaktivnost
CD25T ćelije
Te
OBELEŽJA
CD25
( alfa lanac IL-2 receptora)
CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4)
GITR
LAG-3
(glucocorticoid-induced tumour necrosis factor
receptor family-related gene)
(lymphocyte activation gene-3 )
CD127
(alfa lanac IL-7 receprora)
Foxp3
(transkripcioni faktor)
Zajedničko za sve:
povezani sa aktivacijom
nisu specifični za Treg
SPECIFIČNOST ZA ANTIGEN
Aktivacija
DA
T reg
Efektorska funkcija DA
NE
?
Supresorski molekuli Treg limfocita
IL-10
TGF-b
CTLA-4
Granzim B
Perforin
IFN-
IL-9
Galektini
IL-35
HO-1
CD39-CD73
Terapijski potencijal TR ćelija
Povećanje Treg
SmanjenjeTreg
Autoimunske
Inflamatorne bolesti
Transplantacija
Kancer
Infektivne bolesti
Problemi:
Delikatni balans
Plastičnost
IL-1
TNF-a
IL-23
IL-6
Th17
DĆ
Naivni
Naivna
CD4+T
TGF-b
Treg
IL-6
Th17
IL-2
IFN-a,b,
IL-4
IL-27
IL-35
IL-17A, F
IL-6
TNF-a
IL-21
IL-22...
B limfociti
PREUREĐENJE RECEPTORA
Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti
FAKTORI
SPOLJAŠNJE SREDINE
GENETSKA OSNOVA
- MHC geni
- non MHC geni
AUTOIMUNOST
- infekcija
- lekovi
GENETSKA
OSNOVA
MHC geni
Non-MHC geni
CD40
CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)
PTPN22 (protein tyrosine phosphatase,
nonreceptor type 22)
....
Figure 13-20
MONOGENSKE AUTOIMUNSKE
BOLESTI
ALPS- autoimmunski limfoproliferativivni sindrom,
uslovljen mutacijom gena za Fas ili FasL
IPEX -imunski poremećaj, poliendokrinopatija,
enteropatija, povezani sa X hromozomom, koji nastaje
usled mutacije gena za Foxp3
APECED – poliendokrinopatija, kandidijaza,
ektodermalna distrofija, kao rezultat mutacije gena koji
kodira AIRE
FAKTORI
SPOLJAŠNJE SREDINE
Infekcija
Lekovi
Pušenje
Dendritska
ćelija
Mikroorganizmi i
virusi
CD4+T
ćelija
PRR
Makrofag
PRR
Urođena imunost
Adaptivma
imunost
Autoimunost indukovana infektivnim
agensima
Autoimunska
bolest
Akutna reumatska
groznica
Infektivni agens
Streptococcus pyogenes
Haemophilus influenzae
Naisseria gonorhhoeae
Antifosfolipidni sindrom
Rubella
Toxoplasma gondii
Diabetes mellitus
Enterovirus
Virusi
Različiti patogeni
mogu uzrokovati
AIB
HCV
Krioglobulinemija
EBV
SLE, RA, pemphigus
vulgaris, polyarteritis
nodosa, MS, Sjögrenov
sindrom, polymiositis
Bakterije
Helicobacter pylori
Autoimunski gastritis,
ateroskleroza(?), Henoch-Schoenlein purpura,
Sjögrenov sindrom,
autoimunski tiroiditis
Paraziti i gljive
Tripanosoma cruzi
Automunske kardiomiopatije
Aspergillus fumigatus Primarna bilijarna ciroza
J-F. B ach, N E JM , 2002, 347:911 -920
Infekcija i zaštita od nastanka AIB
1966. Studija koja pokazuje povećan rizik od MS kod ljudi odraslih u
okruženju visokog higijenskog nivoa
1989. “Higijenska hipoteza”
HBV
Štiti od nastanka SLE
Schistosoma mansoni i Coxsackie
virus
Štite od dijabetesa kod NOD miševa
Plasmodium berghei
Štiti od SLE i autoimunskog artritisa
AUTOIMUNSKE BOLESTI
IZAZVANE LEKOVIMA
Lekovi koji najčešće dovode do
autoimunskih bolesti
Hidralazin antihipertenziv
Prokainamid antiaritmik
Isoniazid antituberkulotik
Metildopa antihipertenziv
Kvinidin antiaritmik
Minociklin tetraciklinski antibiotik
Hlorpromazin antipsihotik
AUTOIMUNSKE BOLESTI
IZAZVANE LEKOVIMA
KLINIČKI TOK I NAJČEŠĆE MANIFESTACIJE
često blage i ograničenog trajanja, ali ima i teških sa
hroničnim tokom
vaskulitis, lupus, hepatitis,artritis i pneumonitis
AUTOIMUNSKE BOLESTI
IZAZVANE LEKOVIMA
POVIŠENI MARKERI INFLAMACIJE
AUTOANTITELA:
Antinukleusna antitela (ANA)
Antineutrofilna antitela (ANCA)
Antihistonska antitela
........
AUTOIMUNSKE BOLESTI
IZAZVANE LEKOVIMA
MEHANIZMI
Lek kao hapten
Neoantigen
Inhibicija apoptoze
Inhibicija preuzimanja apoptotskih ćelija
..............
Biološki efekti duvanskog dima
Oštećenje tkiva i pojačana apoptoza
slobodni radikali kiseonika, peroksidacija lipida
ekspresija Fas na limfocitima
oslobađanje matriks metaloproteinaza
Indukcija zapaljenja
povećani broj perifernih leukocita
porast nivoa fibrinogena, CRP, IL-6, ICAM, E-selektina
povećana hemotaksija neutrofila, monocita, makrofaga
Imunosupresija
smanjenje aktivacije T limfocita,
redukcija aktivnosti NK ćelija
smanjenje nivoa IgM i IgG u serumu
Epigenetika
proučava stabilne i nasledne promene u ekspresiji gena
koje nisu uslovljene promenom u redosledu baza u DNK.
Conrad Hal Waddington
1957
Epigenetic Landscape
Epigenetske promene: mehanizmi
Metilacija DNK
Postranslaciona modifikacija histona (acetilacija,
fosforilacija, metilacija....
Aberantna ekspresija mikro RNK
PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI
Prema mehanizmu
Prema ciljnom tkivu
organ-specificne
sistemske
II tip preosetljivosti
III tip preosetljivosti
IV tip preosetljivosti
Spektar autoimunskih bolesti
Organ specifične
Sistemske
Hashimoto thyroiditis
Pernicious anaemia
Insulin dependent diabetes
Myasthenia gravis
Multiple sclerosis
Ulcerative colitis
Rheumatoid arthritis
Systemic lupus erythematous
Figure 13-27 part 1 of 3
Figure 13-27 part 2 of 2
Figure 13-27 part 3 of 3
EKSPERIMENTALNI MODELI
AUTOIMUNSKIH BOLESTI
Spontane
Indukovane
Autoimunske bolesti kod transgenih i
knock-out zivotinja
Imunosupresija
KADA?
Autoimunske bolesti
Bolesti usled preosetljivosti
Odbacivanje alotransplantata
KAKO?
Nespecifična
Specifična
Regulatori ekspresije gena
Glukokortikoidi
Analozi vitamina D
Deoksispergualin
Alkilišući agensi
Ciklofosfamid
Nitrozourea
Kompleksi platine
Citostatici
Antimetaboliti
Analozi folne kiseline (metotreksat)
Analozi purina (azatioprin)
Inhibitori kinaza i fosfataza
Ciklosporin A
FK506
Rapamicin
Inhibitori de novo sinteze purina i pirimidina
Mikofenolat mofetil
Leflunomid
IMUNOTERAPIJA
Monoklonska antitela
Proteini nastali fuzijom receptora i Ig
Vakcine
Imunske ćelije
ANTITELA
Poliklonska (ALS, ATS)
Monoklonska
specifična za:
površinske antigene T i B limfocita
kostimulatorne molekule na APĆ
adhezivne molekule
citokine i faktore rasta
citokinske receptore
signalne molekule
......
Mehanizam dejstva
deplecija ćelija (komplement, opsonizacija,(ADCC)
inaktivacija/antigenska modulacija
neutralizacija biološki aktivnih molekula
Nomenklatura monoklonskih antitela
prema poreklu (primeri)
Odulimomab
mišje aLFA At
sprečavanje odbacivanja kalema
Infliximab
himerično aTNF-α At
reumatoidni artritis,
ankilozirajući spondilitis,
IBD
Trastuzumab
humanizovano a HER2/neu At
Ca dojke
Ustekinumab
humano aIL-12, IL-23 At
multipla skleroza,
psorijaza
BLOKIRANJE MOLEKULA
IMUNSKOG SISTEMA
Anti TNF antitela
TNFR-Ig
IL-1Ra
Antitela protiv alfa4 integrina
Interferon beta
CTLA4-Ig
Antigen-specifična terapija
Oralno ili nazalno davanje autoantigena
Kopolimer-1, glatiramer acetat, Copaxon (tirozin, alanin, lizin,
glutaminska kiselina)
Izmenjeni peptidni ligand (altered petide ligand APL)
TCR vakcina
Autoreaktivni limfociti izmenjeni:
inaktivacijom
transdukcijom gena
…..
Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije
centralna
negativna selekcija, AIRE
periferna
“intrinsic” faktori (anergija, ignorisanje, AICD)
“extrisic” faktori (dendritske ćelije, regulatorne ćelije)
Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti
genetska predispozicija
faktori spoljašnje sredine
infekcija
lekovi...
Podela autoimunskih bolesti
Principi terapije autoimunskih bolesti