Transcript Budućnost transplantacijske medicine

Budućnost
transplantacijske medicine
Jerko Barbić
Odjel za dijalizu
KB Osijek
Transplantacija

Transplantacija je unošenje biološkog
materijala – organa, tkiva, stanica u
organizam.
Tri su kritična oblika odnosa
Između primatelja i donora
Singenična transplantacija
(genetski identične osobe –
obično se radi o autograftu)
Alogenična između genetski
različitih osoba iste vrste
Ksenogenična između različitih
vrsta
Ključni problemi transplantacije: genetska varijabilnost
imunološko prepoznavanje varijabilnosti
GODINE VAŽNE U TRANSPLANTACIJSKOJ
MEDICINI
1908
Paul Ehrlich
Elie Metchnikoff
Proizvodnja protutijela i fagocitoza
1912
Alexis Carrel
Kirurško spajanje krvnih žila
1960
Peter Medawar
Frank M. Burnet
Imunološki temelji transplantacije,
koncept klonske selekcije tolerancije
Baruj Bennaceraf
Jean Dausset
George D Snell
HLA, genetska kontrola imunosnog
odgovora
George H. Hitchings
Gertrude Elion
Načela imunosupresije (azathioprine)
Joseph E. Murray
E. Donnall Thomas
Uspješna transplanatcija bubrega
Transplantacija koštane srži
Rolf M. Zinkernagel
Peter C. Doherty
Kako imunološki sustav prepoznaje
stanice inficirane virusom
1980
1988
1990
1996
1954
bubreg
1961
kadaverični
bubreg
1963
pluća
1963
jetra
1966
guštrača
1967
crijeva
1967
srce
1981
srce i pluća
Izazovi transplantacije
Nedostatk organa za
transplantaciju
 Kronično odbacivanje
 Komplikacije dugotrajne
imunosupresije (maligne bolesti,
infekcije, toksičnost)

UNITED NETWORK FOR ORGAN SHARING
5968 OSOBA UMIRE ČEKAJUĆI TRANSPLANTACIJU
6455 KADAVERIČNIH DONORA
Izvor: http://www.unos.org/
Naši podatci
Trenutačno na popisu za transplantaciju
bubrega je 740, srca 9 i jetre 25 bolesnika.
Od početka ove godine učinjeno je 42
transplantacije bubrega, 5 srca, 15 jetra i 5
gušterača.
KAKO POVEĆATI BROJ TRANSPLANTACIJA
http://www.hdm.hr/default.asp
DONORSKA MREŽA
Živa srodna osoba
Živa nesrodna osoba (expanded donors)
Umrla osoba (brain death, nonheart beating
donors)
“ Sve što može poslužiti životu, grijeh je sahraniti” Papa Ivan Pavao II
BUDUĆNOST
IMUNOLOŠKA TOLERANCIJA
POKUSI S MATIČNIM STANICAMA, TRANSGENIČNIM
ŽIVOTINJAMA I KSENOGENIČNA TRANSPLANTACIJA
Mehanizmi transplantacijske
reakcije



Prepoznavanje aloantigena
protutijelima
Prepoznavnje aloantigena MHC
limfocitima T
Prepoznavnje slabih aloantigena
limfocitima T
Hiperakutno odbacivanje
protutijelima
preformirana protutijela
C
Vezivanje za endotel,
pobuda komplementa
stvaranje tromba i
nekroza
antigeni krvnih skupina i MHC I
na stijenkama krvnih žila
MEHANIZMI AKTIVACIJE LIMFOCITA T (stanično odbacivanje)
Struktura MHC kompleksa
Osobine MHC kompleksa
VAŽNOST MHC (odnosno HLA) U PREŽIVLJAVANJU BUBREŽNOG
TRANSPLANTATA
MJESTA ZA IMUNOSUPRESIJU
Transplantacijska tolerancija
Dugotrajno prihvaćanje
transplantata uz odsutnost
imunosupresije
 Imuna-nereaktivnost specifična za
donora

Slika R. B. Billingham
Uloga limfocita T




Nemogućnost odbacivanja presatka
kod nedostatka limfocita T
Adoptivnim prijenosom limfocita T
omogućuje se odbacivanje organa
Prisutnost limfocita T u presatku
Prevencija odbacivanja
imunosupresivnim lijekovima koji
djeluju na limfocite T
POBUDA LIMFOCITA T REZULTAT JE DVAJU SIGNALA
Sazrijevanje stanica koje predočuju antigen
(dendritičke stanice)
Signal opasnosti
Nezrele DC
Hvatanje antigena
Niska razina MHC II
Niska razina B7-2
Tolerancija
Zrele DC
Nema endocitoze
Visoka razina MHC II
Visoka razina B7-2
Imunosni odgovor
Loi et al.
Čimbenici koji utječu na DC u tijeku ishemijskoreperfuzijskog oštećenja grafta
Oslobađanje heat
shock proteina
Stvaranje
hijalouronskih
oligosaharida
Kemotaksija neutrofila
i njihova pobuda
NESPECIFIČNA (PRIROĐENA) IMUNOST
Ishemijsko-reperfuzijska ozljeda
Cross talk
SPECIFIČNA IMUNOST
Odbacivanje presatka
GENSKA TERAPIJA U TRANSPLANTACIJI
– TRANSGENIČNA TKIVA, imunološki učinak
CTLA4Ig
Inhibira kostimulaciju (signal II)
IL-10, TGF-beta
Inhibicija imunopredočnih
stanica
ICAM1 antisense
Inhibicija adhezije
FasL
Indukcija apoptoze
iNOS
Antioksidans
Bcl-2
Antiapoptotički učinak
HSP-70
Povećava toleranciju nakon
ishemijske ozljede
TERAPIJSKO KLONIRANJE
CILJ: stvaranje zdrave kopije bolesnog tkiva pacijenta za transplantaciju.
Uporaba terapijskog kloniranja
NUKLEARNI TRANSFER
JEZGARA PACIJENTA U ES
ORGANOGENEZA U
KSENOGENIČNOM
DOMAĆINU
ORAGNOGENEZA
U PACIJENTA
Stavarnje
histokompatibilne
stanice
Sredina i čimbenici
potrebni za
organogenezu
vaskularizacija
MATIČNE STANICE U TRANSPLANTACIJI
Kolonija embrionalnih matičnih
stanica čija je osobina:
sposobnost
diferencijacije
u različite
stanice
Transplantation of embryonic organs – kidney
Figure 1: (A) Photograph of retroperitoneal dissection from an E15 rat
embryo showing (m) and ureteric bud (arrow head); (B) Photograph of adeveloped
metanephros (m) in theomentum of an adult host rat 3 weeks
post transplantation. Arrowhead shows developed ureter. Magnification is shown.
Reproduced with kind permissionfrom Hammerman, 2002 (15).
American Journal of Transplantation 2004; 4 (Suppl. 6): 14–24
RAZVITAK KRVNIH ŽILA TRANSPLANTIRANOG EMBRIONALNOG
BUBREGA
Angiografija
(vaskularizacija od
strane mezenterijalnih arterija domaćina)
Makroskopski izgled
Figure 6: Photographs A,B) and H&E-stained sections C,D) of pig metanephroi 21 days posttransplantation into mice: A) A pig metanephros (pm) in a mouse omentum. (arrows)
ureter; B) A pig metanephros (pm) and native mouse (mk) kidney are shown after
removal from the mouse host; C) The nephrogenic zone is delineated (arrows). Glomeruli
(g) and a collecting duct (arrows) are labeled; D)The boundary of the nephogenic zone (nz)
is delineated (arrows). A glomerulus is labeled (g). Magnifications are shown. Reproduced
withpermission (19).
American Journal of Transplantation 2004; 4 (Suppl. 6): 14–24
Nedostatak organa
Mogućnost
uporaba životinja kao donora
Hiperakutno odbacivanje
vaskularnog organa
RJEŠENJE
POKUSNI MODELI KSENOGENIČNE TRANSPLANTACIJE
DONOR
PRIMATELJ
POTREBNA IMUNOSUPRESIJA:
Odstranijvanje slezene
Odstranjiavnje anti Gal protutijela
Protutijela protiv T i B limfocita
MMF
Zračenje timusa
HOMOLOGNA REKOMBINACIJA
POSTUPAK DOBIVANJA TRASGENIČNIH ŽIVOTINJA
transgenici
TRANSGENIČNE ŽIVOTINJE – potencijalni ksenogenični donori
Stvaranje životinja koje imaju izražaj:
smanjivanje genetske varijabilnosti
Membranskih čimbenika (ljudskih) koji kontroliraju aktivaciju koplementa
DAF (CD55) MCP (CD46)
Gal negativna svinja nije napravljena (KO na GT galaktozil transferazu)
Neimunološki problemi
ksenotransplantacije
1. RETROVIRUSI
(PERV porcine endogenous retrovirus)
2. FIZIOLOŠKA RAZLIČITOST VRSTA (ORGANA)
(eritropoetin, 2500 sintetskih proizvoda
jetre je specifično za vrstu)
3. VELIČINA ORAGANA
Filogenetska razlika između svinje i čovjeka je 180 miljuna godina,
još uvijek ne postoji način za premoštavanje takve razlike