Transcript T ćelije
Transplantaciona imunologija Broj osoba koje u SAD žive sa funkcionanim transplantiranim organima u periodu od 2000 do 2010 godine Veliki događaji u transplantaciji Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1912 • Alexis Carrel (Francuska) • Bavio se suturom krvnih sudova i transplantacijom krvnih sudova i organa Veliki događaji u transplantaciji Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1960 • Peter Brian Medawar (1/2) • Otkriće veštačke imunološke tolerance – Odbacivanje grafta je imunološki fenomen – 1950, indukovao je imunološku tolerancu na graf kože kod miša primenom injekcije alogenih ćelija tokom neonatalnog razvoja Veliki događaji u transplantaciji Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1990 • Joseph E. Murray (1/2) • Otkriće transplantacije određenih organa u cilju lečenja određenih bolesti – 1954, prva uspešna transplantacija bubrega izveršena je na blizancima u Bostonu. – Moguće je izvršiti transplantaciju i između nesrodnih ljudi ukoliko se primene lekovi koji će suprimirati imunsku reakciju organizma recipijenta Veliki događaji u transplantaciji Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1980 • George D. Snell (1/3), Jean Dausset (1/3) • Otkriće određenih genetski određenih struktura na površini ćelije koji regulišu imunološku reakciju – H-geni (geni histokompatibilnosti), H-2 geni – Humani transplantacioni antigeni (HLA) ---MHC Veliki događaji u transplantaciji Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 1960 • Gertrude B. Elion (1/3) , George H. Hitchings (1/3) • Otkriće važnih principa za tretman lekovima – Imunosupresivni lekovi (prvi citotoksični lek) ----- azatioprin Tipovi transplantata Autograft je sopstveno tkivo prebačeno sa jednog na drugo mesto kod iste individue. Izograft je tkivo koje se transplantira između genetski identičnih individua. Alograft je tkivo koje se transplantira između genetski različitih individua iste vrste. Ksenograft je tkivo koje se transplantira između genetski različitih vrsta. Donor Recipijent Prihvatanje grafta? Autograft Da Singraft Da Alograft Ne Ksenograft Ne Da li je odbacivanje alografta posredovano imunskim mehanizmima? Odbacivanje grafta 14. dana Soj A Soj C Soj B graft Soj B Odbacivanje grafta B 7. dana Odbacivanje grafta C 14. dana Odbacivanje alografta ispunjava dva važna svojstva imunskog sistema ----specifičnost i memorija Imunski odgovor protiv transplantata Odbacivanje transplantata (kalema) je imunološki fenomen Odbacivanje transplantata determinisano je genima čiji su produkti ispoljeni na svim tkivima MHC “je cilj” Transplantacioni antigeni 1. Imunološka reakcija u transplantaciji usmerena je protiv MHC molekula (transplantacioni antigeni) 2. Svaka jedinka ispoljava 6 alela MHC I molekula i najmanje 6 alela MHC II molekula i njihove različite kombinacije 3. MHC geni su visoko polimorfni: najmanje 120 alela HLA-A i 250 alela HLA-B gena u populaciji 4. Svaka individua ispoljava neke MHC molekule koji su različiti od MHC molekula druge individue (izuzetak jednojajčani blizanci) 5. Svi MHC molekuli mogu biti ciljevi odbacivanja, mada su HLA-C i HLA-DP najmanje polimorfni i imaju manji značaj 6. Takođe, i drugi polimorfni genski proizvodi (koji nisu MHC) mogu imati značaja u odbacivanju HLA Genetika: MHC II DP DO DM MHC I DQ DR B C A hromozom 6 21 61 (DRB1 lokus) 293 464 Klasa II 28 229 # Serološka definicija alela # DNK definisani aleli Klasa I polimorfne rezidue a b a b2m Nasleđivanje MHC gena Jack DP 1 DQ DR B C A 2 Jill 3 4 Bo 1 3 Kim 1 4 Mo 2 3 Lee 2 4 HLA nepodudaranje: efekat podudarnosti na preživljavanje grafta Zašto su MHC polimorfni? Da razmotrimo 2 scenarija: 1. sve osobe imaju iste MHC 2. sve osobe imaju različite MHC MHC polimorfizam obezbeđuje da sve individue jedne vrste nisu podjednako osetljive na infekciju Čak i unutar inbrednog soja može da dođe do odbacivanja grafta miš miš miš miš miš prihvatanje miš prihvatanje miš miš prihvatanje odbacivanje Y hromozom kod muškaraca kodira minorni antigen nazvan H-Y. Ženke miševa prepoznaju taj antigen kao stran i odbacuju graft. Transplantacija i imunoprivilegovana mesta mesta koja su inkompatibilna sa preživljavanjem grafta prednja komora oka mozak nedostatak dobrog limfnog sistema ćelije eksprimiraju FasL graftovi rožnjače i hrskavice obloženi sijalomucinom koji maskira MHC Uloga Fas L u odbacivanju transplantata Fas T ćelije Fas L testisi Zašto fetus nije odbačen od strane majke? A/B A/C, A/D, B/C, B/D C/D Fetus je alograft Soj A Soj B roditelji Imunizacija očevim antigenima graft kože se odbacuje fetus preživljavava Zašto fetus nije odbačen? Placenta deluje kao barijera ili filter Filteri su anti-MHC At Trofoblast---najudaljeniji sloj fetalnog tkiva - u direktnom je kontaktu sa krvotokom majke Trofoblast eksprimira malo ili uopšte ne eksprimira MHC Progesteron---hormon---imunosupresivan Placenta eksprimira FasL Spontani abortusi su ponekad pokrenuti imunskim odgovorom majke protiv fetusa Direktno i indirektno prepoznavanje aloantigena Molekularna osnova direktnog prepoznavanja alogenih MHC molekula Razlike između direktnog i indirektnog prepoznavanja Direktno prepoznavanje Indirektno prepoznavanje Alogeni MHC molekul Intaktni alogeni MHC molekul Peptidi alogenog MHC molekula APĆ APĆ recipijenta nisu neophodne APĆ recipijenta su neophodne Aktivirane T ćelije CD4＋T ćelije i/ili CD8＋T ćelije CD4＋T ćelije i/ili CD8＋T ćelije Uloga u odbacivanju Akutno odbacivanje Hronično odbacivanje Stepen odbacivanja Jako Slabo Imunski mehanizmi odbacivanja transplantata 1) Antigen prezentujuće ćelije • Dendritske ćelije • Makrofagi • Aktivirane B ćelije 2) B ćelije i antitela • Preformirana antitela • Prirodna antitela • Indukovana antitela 3) T ćelije 4) Druge ćelije • NK ćelije • Monociti/Makrofagi Aktivacija aloreaktivnih T limfocita Aktivacija aloreaktivnih B limfocita transplantirani organ donorske i recipijentske APC migrirju od grafta do LČ Y efektorske T ćel cirkulišu Naivne T ćel Naivne B ćel Y Y Y aktivirane T ćelije Aktivativirane efektorske B ćelije LČ ili slezina efektorske T ćel i aloantitela uništavaju organ Efektorski mehanizmi odbacivanja alografta Tip Vreme potrebno odbacivanja za odbacivanje Mehanizam odbacivanja hiperakutno Minuti, časovi Preformirana anti-donorska antitela akutno Dani, nedelje Aktivacija aloreaktivnih T limfocita Meseci, godine Spor ćelijski odgovor, odgovor organa na oštećenje, nepoznat uzrok hronično Tipovi odbacivanja transplantata A. Hiperakutno odbacivanje (minuti): B. Akutno odbacivanje (dani. nedelje): C. Hronično odbacivanje (meseci-godine) Imunski mehanizmi hiperakutnog odbacivanja transplantata A. Period: minuti cikulišuća, preformirana aloantitela specifična za Ag endotelnih ćelija transplantata aktivacija komplementa i sistema koagulacije tromboza krvnih sudova, ishemijska nekroza Prevencija: ukršteno sparivanje Imunski mehanizmi akutnog odbacivanja transplantata B. Period: dani, nedelje CTL direktno ubijaju vaskularne i parenhimske ćelije transplantata Makrofagi Antitela Oštećenje endotela Inflamacija Imunski mehanizmi hroničnog odbacivanja transplantata C. Period: meseci, godine T limfociti, citokini, MF, DTH hronična inflamacija, proliferacija veziva (fibroza), arteroskleroza, gubitak funkcije transplantata Uloga antitela i ćelijskog imuniteta u različitim tipovima odbacivanja alografta Mehanizam delovanja imunosupresivnih lekova Metode imunosupresije u kliničkoj upotrebi Lek Mehanizam delovanja Ciklosporin i FK506 Blokira produkciju IL-2 inhibicijom aktivacije NFAT transkripcionog faktora Azatioprin Blokiranje proliferacije prekursora limfocita Mikofenolat mofetil Blokira proliferaciju limfocita inhibicijom sinteze guanin nukleotida u limfocitima Rapamicin Blokira proliferaciju limfocita inhibicijom IL-2 signalizacije Kortikosteroidi Redukcija inflamacije inhibicijom sekrecije citokina od strane makrofaga Anti-CD3 monoklonsko At Deplecija T celija vezivanjem za CD3 i promovisanje fagocitoze ili komplement-posredovane lize (za lečenje akutnog odbacivanja) Anti IL-2R (CD25) antitelo Inhibicija proliferacije T celija blokiranjem vezivaja IL-2 i deplecija aktiviranih T ćelija koje eksprimiraju CD25 CTLA-4-Ig Inhibicija aktivacije T celija bokiranjem interakcije B7:CD28, klinička ispitivanja Anti-CD40 ligand Inhibicija aktivacije makrofaga i endotelnih ćelija blokiranjem vezivanja CD40L na T limfocitima za CD40; klinička ispitivanja Transfuzija i transplantacija kostne srži Transplantacija ćelija krvi (transfuzja): ABO sistem krvnih grupa (antigeni A i B) Rh sistem krvnih grupa (C, D E, c, d, e antigeni) Transplantacija kostne srži: da bi se korigovali defekti hematpoeze (imunodeficijencije, autoimunske bolesti) da bi se obnovila kostna srž posle zračenja ili hemoterapije Transplantacija kostne srži Pre transplantacije kostne srži, nekad je potrebno uništiti kostnu srž primaoca, kako bi se “oslobodio” postor za transplantat kostne srži Imuni sistem reaguje snažno na alogene ćelije kostne srži, pa je neophodno veoma precizno HLA sparivanje (tipizacija) Ako se uz alogene ćelije kostne srži transplantiraju i zreli T limfociti davaoca, on mogu reagovati protiv primaočevih antigena i dovesti do ozbiljnog kliničkog oštećenja poznatog kao reakcija kalem-protiv-domaćina Reakcija graft protiv domaćina Reakcija graft protiv domaćina (engl. graft versus host reaction, GVHR) Transplantacija alogene kostne srži Odbacivanje aloantigena domaćina Posredovano imunokompetentnim ćelijama kostne srži Bolest graft protiv domaćina (engl. graft versus host disease, GVHD) Bolest uzrokovana GVHR, koja može da ošteti tkiva domaćina Reakcija graft protiv domaćina (GVHR) Bolest graft protiv domaćina (engl. graft versus host disease, GVHD) uzrokovana GVHR, koja može da ošteti tkiva domaćina GVDH je uzrokovana reakcijom transplantiranih zrelih T ćelija iz kostne srži prema aloantigenima domaćina Bolest graft protiv domaćina (GVHD) Akutna GVHD Karakteriše je apoptotska smrt epitelnih ćelija u koži, GI traktu i jetri (žučni putevi) Hronična GVHD Karakteriše je atrofija i fibroza jednog ili više ciljnih organa, bez vidljive akutne ćelijske smrti Antigen specifična toleranca u poređenju sa opštom imunosupresijom • Smanjen rizik od infekcija i sekundarnih tumora • Povećanje aktivnosti alospecifičnih regulatornih T ćelija • Monoklonska antitela ili proteinski blokeri za kostimulatorne molekule • Mijeloablacija praćena rekonstrukcijom himernom kosnom srži - T ćelije sazrevaju u timusu, imunski sistem je rekonstruisan • Smanjenje imunogenosti grafta • Transplantacija u privilegovana mesta • Injeciranje u timus aloantigena u cilju indukcije klonske delecije sa tolerancom za antigene donora Indukcija tolerance – povećanje aktivnosti alospecifičnih regulatornih T ćelija Ako T reg mogu biti indukovane prepoznavanjem indirektno prezentovanih antigena, one produkcijom IL-10 i TGF-b ispoljavaju snažan supresivni efekat inidrektno i direktno na aktivnost CD4 i CD8 ćelija Kako manipulisati aktivnošću regulatornih T ćelija u cilju indukcije tolerance na transplantat?