Медицина заснована на доказима – процена валидности и значајности клиничких студија проф. др Слободан Јанковић

Критичка процена сваке публиковане клиничке студије обухвата: • Валидност – Да ли се може веровати резултатима студије?

• Клинички значај – Да ли резултати студије имају било какав утицај на свакодневну праксу лекара?

Валидност

• Да ли је у студији заиста измерено оно што аутори тврде да су мерили?

• Постоје две врсте валидности: – ИНТЕРНА ВАЛИДНОСТ – степен у коме се добијени резултати студије приближавају “правим” резултатима који би се добили када би студија била изведена перфектно – ЕКСТЕРНА ВАЛИДНОСТ – степен у коме се добијени резултати студије могу применити у рутинској пракси

Склоност у резултатима (енгл. Bias) – шта је то?

• Склоност у резултатима је тенденција да се добију резултати који систематски одступају од “правих” резултата • Склоност може бити и у корист неке нове интервенције и против ње (на пример, да покажемо да ефекат новог лека постоји а њега стварно нема, или да нашом студијом не докажемо ефекат лека, а он стварно постоји)

Главни циљ у анализи публиковане клиничке студије: Открити склоност!

Главне врсте студија

• Експерименталне – Рандомизирана контролисана кл. студија • Опсервационе – Кохортне студије – Студије “случај-контрола” – Студије пресека – Студије “пре и после” – Серије случајева

Рандомизиране клиничке студије

• Пацијенти су по принципу случајног избора сврстани у експерименталну и контролну групу • У обе групе се прате исходи после одређеног времена изложености леку, односно плацебу

Рандомизиране клиничке студије – извори склоности

• Извори склоности Циљна популација – Велике разлике између група Експер. група Контрол на група – Разлике у третману група Лек Плацебо – Разлике у броју пацијената који су напустили студију пре краја Праћење Праћење Исход Исход – Разлике у мерењу исхода између група

Рандомизиране клиничке студије – шта треба проверити?

• Да ли су пацијенти по принципу случајног избора сврстани у експерименталну и контролну групу?

• Да ли су сви пацијенти који су ушли у студију узети у обзир приликом извођења закључака, и да ли су анализирани у групама у којима су били на почетку?- губитак највише до 20% • Да ли је студија била двоструко слепа?

• Да ли су групе биле третиране на исти начин изузев третмана који се испитује?

• Да ли су групе биле сличне на почетку студије?

Кохортне студије

• Кохортне студије подразумевају праћење група испитаника кроз време.

• Дескриптивне кохортне студије прате инциденцу неког исхода у том времену • Аналитичке кохортне студије испитују везу између узрока и исхода • Могу бити проспективне и ретроспективне

Проспективна кохортна студија Будућност Садашњост Популација Узорак Присутан фактор ризика Није присутан фактор ризика Обољење Нема обољ.

Обољ. Нема обољења

Кохортне студије – извори склоности

• Кохортне студије могу само да потврде везу исхода и неког фактора, али не и узрочност • Избор кохорти није случајан • Велики број болесника из кохорте се може изгубити • Статистичка подешавања

Кохортне студије – када су валидне?

• Проспективне више од ретроспективних • Више од 100 болесника по кохорти • Довољно дуго праћење • Процена исхода се врши “слепо” у односу на припадност кохорти • Познат је проценат болесника који су изгубљени • Сличан је проценат изгубљених болесника у обе кохорте

Студије “случај – контрола”

• Код ових студија се идентификује група испитаника са болешћу (случајеви) и група без болести (контроле), а затим се тражи да ли су у прошлости постојале разлике у узроцима (тј. независним варијаблама) • Не могу дати податке ни о инциденци, ни о преваленци • Утицај независних варијабли на исход се процењује помоћу ODDS RATIO-a (OR)

Студија случај-контрола

Популација са болешћу Узорак са болешћу Фактор Фактор ризика ризика постоји НЕ постоји Случајеви Фактор Фактор ризика ризика постоји НЕ постоји Популација без болести Контроле Узорак без болести

Студије “случај – контрола” – извори склоности

• Несигурно сећање болесника • Избор болесника • Подаци о болесницима се детаљније прате него подаци о контролама • Лоша селекција контролне групе

Студије пресека

• Код студија пресека истраживач сва мерења обавља у једном маху (прилици); узима узорак популације и прати дистрибуцију варијабли у том узорку • могу бити и дескриптивне и аналитичке • студијама пресека су утврђује преваленца неког обољења или стања у једној временској тачки

Популација

Студија пресека

Узорак Фактор Фактор ризика; ризика; Болест Нема болести Нема Нема фактора фактора ризика; ризика; Нема Болест болести

Студије пресека – извори склоности

• Избор болесника • Посматрање болесника • Приказивање карактеристика болесника

Предности и мане студија пресека • Брзе су и јефтине • Нема губитка пацијената • Једини дизајн који даје преваленцу • Добар дизајн за испитивање мрежа каузалних утицаја • Тешко је утврдити узрочно-последичну везу • Не може се користити за ретке болести, сем ако се не узимају само случајеви; тада се студија претвара у серију случајева • Врло су корисне серијске студије пресека за утврђивање трендова

Студије “пре и после”

• Упоређење налаза код пацијената пре и после неке интервенције • Извори склоности: • Избор пацијената • Губитак пацијената • Мерење

Студије “пре и после” – када су квалитетне

• Користи консекутивне пацијенте • Избор болесника на случајан начин • Изабрани пацијенти су слични општој популацији пацијената • Изгубљено мање од 25% пацијената • Изгубљени пацијенти се не разликују много од осталих • Проспективан дизајн

Серије случајева

• Опис једног броја пацијената који су имали и интервенцију и исход, без контролне групе • Треба да буду: • Проспективне • Консекутивни пацијенти • Сви пацијенти улазе у студију у сличној фази болести • Објективним критеријумима процењивати исход

Да ли су резултати клиничке студије значајни?

• Смањење релативног ризика • Смањење апсолутног ризика • Број болесника који треба да примају нови лек да би се код једног од њих спречио негативан исход Number Needed to Treat (ННТ)

Да ли су резултати клиничке студије значајни?

Учесталост неуропа тије

Учесталост Смањење релативног ризика Смањење апсолутног ризика

Број болесника које треба лечити да би се спречио 1 негативни исход У студији Хипотетичк и случај A Хипотетичк и случај Б Обичан инсулински третман (учесталост контроли – К)

9.6%

у Интензиван инсулински третман (експ. група – E)

2.8% 96% 0.00096% 28% 0.00028%

RRR= (К-E)/К ARR= (К-E)

(9.6% 2.8%)/9.6% =71% (96% 28%)/96% =71% (0.00096% 0.00028%)/0.0

0096% = 71% 9.6%-2.8% = 6.8% 96%-28% = 68% 0.00096% 0.00028% = 0.00068%

NNT= 1/ARR

1/6.8% = 14.7

1/68% = 1.47

1/0.00068% = 147000

Да ли су резултати клиничке студије значајни?

Обољење Дијабетес инсулин зависни Акутни инфаркт миокарда Трудница са еклампсијом Интервенциј а Интензиван инсулински режим Стрептокина за и аспирин и.в.МгСО4 Исход који се спречава Трајање праћења Неуропатија 6.5 год Смрт Поновне конвулзије 5 недеља сати ННТ 15 19 7 128 Дијастолни притисак 90 109ммХг Дијастолни П > 115 ммХг Антихиперте нзиви Антихиперте нзиви Смрт, шлог или инфаркт срца Смрт, шлог или инфаркт срца 5.5 год 1.5 год 3

Да ли су резултати клиничке студије значајни?

• Треба израчунати и CL (confidence limits) за NNT • CL за NNT се израчунава тако што се узима реципрочна вредност CL-a зa ARR • Пример: ARR = 6.8%, његов CL= од 3.4% дo 10.2% • CL зa NNT = од 100/3.4% до 1/10.2% = o д 29.4 дo 0.1

Да ли су резултати клиничке студије значајни? • Како израчунати NNT ако је у студији дат као резултат само Odds ratio (OR)?

• Одговор: на основу следеће формуле: • NNT = {1-[C x (1-OR)]}/[(1-C) x C x (1 OR)] • C = učestalost pojave koja se leči

Порука:

• Треба проверити валидност и клинички значај сваке публиковане студије, пре него што дозволимо да на нашу праксу утичу њени резултати!