Transcript Ladda ner som PDF - Orionpharma Neurologi

NUMMER 2 – 2012 | ÅRGÅNG 25
neurologi
N
NEUROLOGI
• Konferenstips
PH
ARMA NEU
L
RO
25 år
19
OGI
BEROENDE
• Leverfunktion och hjärnatrofi
• Cirrhos och osteoporos
• Baklofen vid alkoholberoende
•
•
•
•
EPILEPSI
Nytt antiepileptikum
Epilepsikirurgi - uppföljning
Plötslig död vid epilepsi
Status epileptikus och död
ORIO
•
•
•
•
•
•
•
•
MOVEMENT DISORDERS
Djupelektrodstimulering och chorea
Apati och Parkinson
Barn och movement disorders
Mild kognitiv störning - diagnostik
Parkinsonsymtomen väljer sida
Glycin-encephalopati
GBA-mutationer och Parkinsons sjukdom
Bokrecensioner
DE T TA
NUMM
ER
KOMM
ER UT
ENDA S
T
SOM N
ÄT VER
SIO
ON
88 – 2012
Ivan Bratt (1878–1956) är mannen
bakom Brattsystemet, d.v.s. motboken.
Han var läkare och poliktiker och en av
de tongivande debattörerna inom olika
samhällsfrågor. Nykterhetskommitténs
betänkande 1914 var i stort Bratts
förslag. Han var då direktör i AB Stockholmssystemet. Han var också den
förste VD:n för AB Vin- och spritcentralen.
Motboken (det gällde enbart spritinköp)
infördes gradvis under första världskriget och avskaffades 1955. Inköpen på
monopolbolaget var reglerat. Gifta
kvinnor fick i regel ingen motbok, ej
heller män under 25 år. Män med
någon form av kriminalitet fick också
avstå sin bok (det räckte med fylleriförseelse). Män med lindrigare (?) form av
alkoholproblem kunde få begränsad
tilldelning. För de lyckligt lottade var
kvartalstilldelningen av brännvin 12 liter
per person, som efter ett tag ändrades
till 3 liter per person och månad. Men
inte allt på en gång: 5 dagar skulle
förflyta mellan uttagen av 1 liter starksprit.Ogifta kvinnor betroddes med
motbok.
ORIO
ARMA NEU
25 år
19
OGI
NUMMER 2 – 2012
PH
L
RO
N
Tidningen finns även på Internet: www.orionpharma.se/OPN
88 – 2012
MOVEMENT DISORDERS
Djupelektrodstimulering för behandling av chorea ........................ 3
Apati vid Parkinsons sjukdom ....................................................... 4
Movement disorders hos barn ...................................................... 5
Lamotrigin kan ge aseptisk meningit ............................................ 6
Mild kognitiv störning vid Parkinsons sjukdom (PD-MCI) ................ 7
Parkinsonsymtomen är ofta mer uttalade på
den dominanta kroppssidan ......................................................... 8
Premotoriska symtom vid multisystematrofi .................................. 9
Glycin-encephalopati .................................................................. 10
GBA-mutationer är en vanlig orsak till familjär
Parkinsons sjukdom ..................................................................... 11
Medicinsk omvårdnad vid svåra flerfunktionshinder ..................... 12
Flerhandikappade barn ............................................................... 12
Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av:
Orion Pharma AB
Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 020-49 83 60
Telefax 08-623 64 80
E-post [email protected]
EPILEPSI
REDAKTION
Lars Forsgren, Neurologkliniken,
Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken,
Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg
Per Odin, Neurologkliniken,
Bremerhaven och Lund
Retigabin - ett nytt epilepsimedel ................................................ 13
Epilepsikirurgi - hur går det på längre sikt? .................................. 14
Plötslig död vid epilepsi. Är anfallen eller behandlingen orsaken? 15
Mortaliteten åtta år efter status epileptikus hos barn ................... 16
BEROENDE
Samband mellan leverfunktion och hjärnatrofi
hos alkoholberoende .................................................................. 17
Alkoholinducerad cirrhos leder till osteoporos ............................. 18
Baklofens effekt vid alkoholberoende är dosrelaterad .................. 19
NEUROLOGI
Konferenstips .............................................................................. 20
Enklaste sättet att i n t e missa
Orion Pharma NEUROLOGI
Efter ett yrvaket uppvaknande av
Kung Bore med snö i norr och
regnstorm i söder, kom i alla fall
våren. Ett av de många
vårtecknen sedan 25 år är
nummer 2 av Orion Pharma
N EUROLOGI. Ungefär vart tionde år
fräschar vi upp utformningen, men
inte mer än att du känner igen dig.
Vartannat nummer kommer ut i
pappersformat (nummer 1 och
nummer 3) och årets samtliga
nummer kommer som nätversion.
Bästa sättet att inte missa OPN är
att prenumerera på nätversionen,
då får du en påminnelse så snart
det nya numret finns tillgängligt
och naturligtvis med länk, så en
2
neurologi
Den elektroniska versionen av tidningen
finner du på www.orionpharma.se/OPN
REDAKTÖR
Bengt Sternebring,
Beroendecentrum, Malmö
Psykiatri Skåne
ANSVARIG UTGIVARE
Erika Törnvall Lydén,
Orion Pharma AB
Artiklar med fullständigt författarnamn får
ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma),
medan artiklar med signatur får kopieras
fritt med angivande av källa. Tidskriften ges
ut i Sverige, Norge och Danmark
Valet av artiklar är fritt och personligt och
utgår från redaktionens egna intressen och
inriktningar. En gemensam målsättning är
dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt
som vetenskapligt intresse. Originalartiklar
kan beställas från närmaste universitetsbibliotek.
spännande läsning aldrig är mer än
en knapptryckning bort.
Du har säkert också sett att även
nätversionen finns i pdf-format.
Det är enkelt att trycka ut hela
tidskriften och läsa den med bilder
och allt precis som vanligt.
Redaktionen
Lars Forsgren (LF)
Mårten Kyllerman (MK)
Per Odin (PO)
Bengt Sternebring (BS)
Omslagsbild: Ivan Bratt (1878–1956)
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
Djupelektrodstimulering för
behandling av chorea
Här presenteras fallstudier, varför det behövs större randomiserade och blindade studier
för att befästa och närmare kartlägga dessa resultat.
Edwards TC, Zrinzo L, Limousin P, et al. Deep brain stimulation in the treatment of chorea.
Mov Disord 2012;27:357-63
Chorea definieras som slumpvisa ickestereotypa, ofrivilliga rörelser. Den
vanligaste chorea-sjukdomen är Huntingtons chorea. Även vid acantocytos
förekommer ofta chorea. Läkemedel,
såsom dopaminantagonister och dopaminsänkande läkemedel, har ofta en
rätt begränsad effekt. Tidigare har man
visat att pallidotomi kan förbättra chorea
vid de båda nämnda sjukdomarna. På
senare tid har det därför uppstått ett
intresse kring om även djupelektrodstimulering i pallidum (GPi-DBS) skulle
kunna vara ett sätt att hjälpa dessa
patienter. Edwards och medarbetare gör
i denna review artikel en översikt av de
publicerade erfarenheterna med GPi-DBS
vid chorea.
DBS har ju länge använts för behandling av både hypo- och hyperkinetiska
tillstånd i samband med Parkinsons
sjukdom och dystoni. På grund av likheten mellan dyskinesier vid parkinsonterapi och chorea vid Huntingtons sjukdom
och acantocytos uppstod idén att DBS
kunde vara ägnat att behandla även
dessa tillstånd.
Avseende DBS vid Huntingtons sjukdom, finns det ett flertal fallpublikationer
från olika centra (totalt 6 patienter) som
visar på en god effekt av bilateral GPiDBS på chorea vid detta tillstånd.
Reduktionen av chorean ligger mellan
39 och 77 %. Bland de bieffekter som
registrerats, finns bradykinesi, dystoni,
rigiditet och gångsvårigheter. I vissa fall
har man registrerat en totalt sett mer
gynnsam effekt med stimulationsfrekvens runt 40 Hz, i andra med stimulationsfrekvenser om 130-180 Hz.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
Erfarenheter med DBS vid neuroacantocytos har redovisats från 5
patienter i 4 olika publikationer. I 4 av
fallen rörde det sig om bilateral GPi-DBS,
i ett fall stimulerade man bilateralt i
thalamus (VOP). Fyra utav 5 patienter
förbättrades avseende chorea (hos ett
fall med GPi-DBS hade man ingen effekt).
Förbättringen låg mellan 37 och 48 %.
Bland bieffekterna fanns dysartri och
försämring av chorea. Stimulationsfrekvenserna låg mellan 40 och 160 Hz.
Författarna drar slutsatsen att chorea
kan förbättras av DBS, men att graden
av effekt kan variera avsevärt mellan
olika patienter. Man anmärker också att
det kan finnas ett publikations bias - så
att negativa utfall möjligen inte publiceras. Man konstaterar att GPi verkar vara
adekvat som målområde, men att även
andra alternativ kan övervägas. Bland
biverkningarna märktes dysartri, bradykinesi, dystoni och gångsvårigheter - här
noterar man att det behövs en mer noggrann kartläggning - även avseende
eventuella kognitiva biverkningar.
KOMMENTAR Resultaten med DBS
vid chorea är uppmuntrande. Men
man ska minnas att detta är fallbeskrivningar (i de flesta fall ickeblindade). Nu behövs större randomiserade och blindade studier för
att befästa och närmare kartlägga
dessa effekter, liksom analys avseende mest optimala DBS-teknik. Det
vore också värdefullt att veta vid
vilken ålder och sjukdomslängd man
får bäst effekt. Långtidseffekten bör
utvärderas. Vi behöver också utvärdering av effekten på patienternas
livskvalitet. Framtida försök kommer
säkerligen även att omfatta chorea
på basis av andra sjukdomstillstånd.
PO
3
MOVEMENT DISORDERS
Apati vid Parkinsons sjukdom
Vad gäller terapi av apati vid Parkinsons sjukdom konstaterar Starkstein att det finns ett
mycket ringa antal studier.
Starkstein SE. Apathy in Parkinson’s disease: diagnostic and etiological dilemmas.
Mov Disord 2012;27:174-8
Apati brukar definieras som en förlust
av motivation och emotionell reaktivitet.
Apati är ett av de vanligaste icke-motoriska symtomen vid Parkinsons sjukdom.
Apati är kopplat till ökad förekomst av
depression, ökad förekomst av kognitiva
svårigheter, minskad livskvalitet samt
försämrad ADL-kapacitet. Starkstein har
sammanställt en review kring apati vid
Parkinsons sjukdom i sista numret av
Movement Disorders.
Ungefär 1/3 av
parkinsonpatienter
anses lida av apati.
U g fä 1/3 av parkinsonpatienter
ki
ti t
Ungefär
anses lida av apati. Det finns stora skillnader i prevalens beroende på studie alltifrån 7 % till 70 %. Det finns vidare
en betydande överlappning med demens
och depression. Om man sorterar bort
patienter med demens och depression,
minskar prevalensen av apati till mellan
5 och 10 %, patienter som då kan anses
ha en “ren” apati.
Flera skalor har rekommenderats för
utvärdering av apati vid Parkinsons
sjukdom. Det rekommenderas emellertid att klinisk information kring apati
insamlas genom strukturerad psykiatrisk
intervju - en sådan metodik har hittills
inte existerat men är för närvarande
under utveckling. Även standardiserade
4
kriterier för diagnostik av apati vid Parkinsons sjukdom behövs och håller för
närvarande på att valideras.
Det är ännu oklart vad som orsakar
apati vid Parkinson sjukdom. Man har
spekulerat i dopaminerg inbalans i frontobasala förbindelser, dysfunktion av
icke-dopaminerga kretsar och dysfunktion i gyrus cinguli.
Flertalet undersökningar som gällt
förekomsten av apati vid djupelektrodstimulering i nucleus subthalamicus, STNDBS, pekar på en ökad prevalens och
en ökad svårighetsgrad av apati efter
dessa operationer. Det finns emellertid
även enstaka studier som inte hittar ett
sådant samband - detta sammanhänger
möjligen med skillnader avseende exempelvis uppföljningstid, reduktion av
dopaminerg medicinering samt förekomst
av kognitiva problem och depression
hos de opererade patienterna. Starkstein
menar att övervägande evidens talar för
en ökning av apati efter STN-DBS. Varför
det är så är emellertid oklart. En del
författare har föreslagit att apatin skulle
bero på reduktionen av dopaminerg
terapi, men detta verkar inte vara den
enda förklaringen. Det har också föreslagits att apatin är ett resultat av stimulering av vissa specifika regioner inom
STN, men man har ännu inte kunnat
definiera vilka delar av STN detta skulle
vara.
Vad gäller terapi av apati vid Parkinsons sjukdom konstaterar Starkstein att
det finns ett mycket ringa antal studier.
Det har föreslagits att L-dopa kan ha
god effekt, men randomiserade kontrollerade studier saknas. Hos patienter
som utvecklat apati efter STN-DBS har
man i en studie visat att 6 veckors
behandling med ropinirol (dos: 1-18 mg/
dag) resulterade i en klar förbättring,
både av apati och av depression. I en
studie med noradrenalinåterupptagshämmaren atomoxetin, visade man en klar
förbättring av apati (som var sekundär
parameter för outcome). Tianeptin, ett
tricyklikum, har visat effekt på motivation
i en grupp deprimerade Parkinsonpatienter. Metylfenidat har visat effekt
i en fallrapport.
KOMMENTAR Apati förefaller vara
ett av de icke-motoriska parkinsonsymtom som har störst betydelse för
patientens livskvalitet. Samtidigt
finns det fortfarande ett stort behov
av bättre definitioner och bättre
mätinstrument för detta symtom.
Detta skulle skapa en viktig förutsättning för en bättre förståelse av
bakomliggande mekanismer och för
mer riktade behandlingsstudier.
Mycket talar för att en effektiv
behandling av apati bör kombinera
farmakologiska insatser med exempelvis psykoterapi och arbetsterapi.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
Movement disorders
hos barn
Akuta rörelsestörningar hos barn är ofta besvärliga och ofta krävande diagnostiska och
terapeutiska tillstånd med en heterogen bakgrund. De här presenterade studierna
understryker ett intressant och viktigt panorama av diagnoser i ett konsekutivt
samlat och väl genomgånget kliniskt patientmaterial.
Dale HS, Singh H, Troedson C, et al. A prospective study of acute movement disorders in children.
Dev Med Child Neurol 2010;52:739-48
Kirkham FJ, Haywood P, Kashyape P, et al. Movement disorder emergencies in childhood.
Eur J Paediatr Neurol 2011;15:390-404
Akuta rörelsestörningar hos barn som
vårdats vid Westmeads universitetssjukhus i Australien under en period av
drygt 3 år (upptagningsområdet omfattade 5 miljoner invånare) kategoriserades
som hyperkinetiska (chorea, dystoni,
tremor, myoklonus och tics) eller hypokinetiska (parkinsonistiska).
Endast barn med rörelsestörningar
som de dominerande symtomen och
som inte var tics inkluderades, CP-syndromen uteslöts.
52 barn med en medelålder av 6 år
och 5 månader ingick. 22 barn hade
infektiös eller inflammatorisk orsak, 18
hade inte det och 12 hade psykogen
bakgrund. NMDAR-encephalit med
autoantikroppar mot NMDA-receporn
upptäcktes hos 5, opsoklonus-myoklonus
hos 4, med ett associerat neuroblastom
hos 2, Sydenhams chorea hos 3, SLE
hos 3, akut nekrotiserande encephalopati
hos 3 och en ospecifik encefalit hos 4.
Bland dem som inte hade en immunogen
bakgrund upptäckte man läkmedelsinducerade störningar hos 6, t. ex. akut
dystoni och malignt neuroleptikasyndrom,
chorea efter behandling med hjärtlungmaskin hos 5, metabola sjukdomar
hos 3, glutarsyreuri typ 1 hos 2 och Leigh
syndrom hos 1, vaskulärt stroke hos 2,
oklara tillstånd hos 2 och psykogen orsak
hos 12, varav 10 var flickor.
Prognosen berodde till stor del på
diagnos och möjligheterna till en effektiv akut behandling och i den psykogena
gruppen också långtidsuppföljning. Den
gruppen omfattade 23 % av alla, flera
hade annan psykogen comorbiditet och
2 % hade varit utsatta för sexuella övergrepp. Man varnar för överdiagnostik av
psykologisk genes och gör troligt att
åtminstone en i gruppen kan ha haft ett
glukostransport 1-syndrom. Totalt hade
25 % av hela gruppen ett livshotande
akut tillstånd och 8 % avled.
Studien av Dale et al 2010 kommenteras och utvidgas i viss mån i
artikeln av Kirkham 2011, som bl. a.
tar fram CP-dystoni, epileptisk encephalopati, Down, Rett och Sandifers
syndrom (med gastro-intestinal reflux)
och den oerhört krävande akuta dystonin med autonom instabilitet. Artikeln
innehåller flera belysande fallbeskrivningar.
KOMMENTAR Det här är ett intressant och viktigt panorama av diagnoser i ett konsekutivt samlat och väl genomgånget
kliniskt patientmaterial. Akuta rörelsestörningar hos barn är ofta besvärliga och ofta krävande diagnostiska och terapeutiska tillstånd med en heterogen bakgrund, som många gånger kräver en hög klinisk kompetens och erfarenhet.
Två stora grupper framträder klart: de immunogena hyperkinetiska störningarna och de brokiga psykogena rubbningarna. NMDAR encephalit är sannolikt underdiagnostiserad akut, så också i detta material, som visar på vikten av att
alltid frysa och spara likvor och blod för senare diagnos på sparat material. Inledningsskedet av narkolepsi hos barn
kan vara förvillande likt Sydenhams chorea och skall i misstänkta fall leda till specifika undersökningar för detta
livslånga och handikappande tillstånd, men tas inte upp i denna artikel. Intrycket är att chorea efter behandling i hjärtlungmaskin med cardioplegi har minskat genom kortare maskintider. Den psykogena gruppen kan inte avfärdas med
en axelryckning utan barnens symtom skall tas som ett oartikulerat rop på hjälp i en konflikt som barnet och familjen
inte kunnat hantera. Några av förtjänsterna med Kirkhams studie är att man tar upp akut försämring vid kända tillstånd,
en vidgning av diagnosgrupperna och en serie fallbeskrivningar.
MK
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
5
MOVEMENT DISORDERS
Lamotrigin kan ge aseptisk meningit
Den bakomliggande mekanismen är okänd men det faktum att ny provokation med
läkemedlet gav svårare symtom än vad som setts tidigare tolkas som en
överkänslighetsreaktion.
Simms KM, Kortepeter C, Avigan M. Lamotrigine and aseptic meningitis. Neurology 2012;78:921-7
Många ovanliga läkemedelsbiverkningar upptäcks inte i studier som genomförs
som sedvanliga läkemedelsstudier för att läkemedel ska godkännas för försäljning.
Först efter många års användning då en stor mängd patienter har exponerats för
läkemedlet upptäcks flertalet av de sällsynt förekommande biverkningarna.
I slutet av mars detta år publicerades en artikel som visar att lamotrigin kan
ge aseptisk meningit. Lamotrigin lanserades som ett antiepileptiskt läkemedel i
början av 1990-talet och används idag förutom för behandling av epilepsi även
för behandling av bipolär sjukdom samt i vissa fall med depression och ångest
(formell behandlingsindikation saknas för depression och ångest). Indikationerna
för lamotrigin i de rapporterade fallen med aseptisk meningit associerad med
läkemedlet var någon av de ovan nämnda sjukdomarna.
Studien baseras på amerikanska läkemedelsmyndigheten FDAs databas för
rapportering av biverkningar (Adverse Event Reporting System database; AERS).
En sökning i databasen gjordes på termen aseptisk meningit och 9 olika antiepileptiska läkemedel: lamotrigin, fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, zonisamid,
valproat, lakosamid, topiramat och levetiracetam.
För lamotrigin fann man 4,7 gånger fler rapporter med aseptisk meningit än
vad som förväntats om ingen association finns mellan läkemedlet och meningit.
Enstaka rapporter om meningit fanns vid behandling med fenytoin, karbamazepin,
oxkarbazepin och valproat men dessa rapporter var få och ej fler än vad man
slumpmässigt kunde förvänta. Inga rapporter om meningit fanns vid behandling
med lakosamid, levetiracetam, topiramat och zonisamid.
Totalt var det 40 fall med meningit och samtidig behandling med lamotrigin
som rapporterats med typiska symtom: huvudvärk, nackstelhet, illamående, kräkning, feber och ibland utslag. Medelåldern var 33 år (1,5-79 år) och 33/40 var
kvinnor. Genomsnittsdosen lamotrigin var 50 mg/dag och man hade i genomsnitt
behandlats i 10-14 dagar (1-42 dagar) när de första symtomen uppträdde. I 27 av
fallen fanns dokumentation på att symtomen försvann när läkemedlet sattes ut
och i 15 fall fanns uppgifter om att symtomen återkom när läkemedlet återinsattes. Mediantiden för återkomst av symtom vid återinsättning var en timme (0,5-24
timmar).
Uppgifter om resultat från lumbalpunktion fanns i 25 fall. Antalet vita var runt
100/mm3 med en polymorfkärnig pleocytos hos två tredjedelar och en lymfocytär
pleocytos hos övriga. En proteinstegring sågs hos alla (0,53-2 g/dL), men glukoskoncentrationen var nästan alltid normal. I inga fall hittades några infektiösa agens
som kunde förklara meningitbilden.
6
KOMMENTAR Denna rapport visar
att behandling med lamotrigin kan
ge aseptisk meningit. Den bakomliggande mekanismen är okänd, men
det faktum att ny provokation med
läkemedlet gav svårare symtom än
vad som setts tidigare tolkas som
en överkänslighetsreaktion snarare
än en direkt meningeal irritation av
substansen.
Fynden vid lumbalpunktion gav i
många fall viss misstanke om bakteriell meningit, men flertalet hade
normal glukoskoncentration i CSF
och odlingar, serologier och PCR
(polymerase chain reaction) gav inga
infektiösa förklaringar. Författarna
påpekar att vid meningit hos en
lamotriginbehandlad patient måste
bakteriell eller annan infektiös orsak
uteslutas (och eventuell ex juvantibus
behandlas) innan man betraktar det
som lamotriginorsakat.
LF
Konferenstips
Tipsa oss gärna om bra
konferenser och
kongresser:
[email protected]
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
Mild kognitiv störning vid
Parkinsons sjukdom (PD-MCI)
Diagnostiska kriterier för PD-MCI behövs för att underlätta studier av kognitiva funktioner
vid Parkinsons sjukdom.
Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease:
Movement Disorder Society Task Force Guidelines. Mov Disord 2012;27:349-56
Det är välkänt att flertalet som drabbas
av Parkinsons sjukdom med tiden utvecklar demens. Mellan fasen med god
kognitiv funktion och demens finns en
fas som benämns mild kognitiv störning
(mild cognitive impairment). Denna fas
är viktig att identifiera för att kunna
anpassa omgivande livsbetingelser så
att påfrestningen på den sjuke och
omgivningen blir så liten som möjligt. I
framtiden blir det än viktigare när det
finns behandling som kan påverka sjukdomsförloppet.
För att underlätta diagnostiken av
mild kognitiv störning vid Parkinsons
sjukdom (PD-MCI) och möjliggöra forskning, vars resultat kan jämföras mellan
olika centra, har en arbetsgrupp inom
Movement Disorder Society nyligen
publicerat diagnostiska kriterier för
PD-MCI.
Inklusions- och exklusionskriterierna
för att ställa diagnosen PD-MCI ses i
tabellen. När det gäller de kognitiva
tester som krävs som en del av inklusionskriterierna så subgrupperas PD-MCI
på nivå I eller II (level I and II) beroende
på omfattningen av testningen. Nivå I
har en lägre grad av teststöd för diagnosen och således en större grad av
diagnostisk osäkerhet jämfört med nivå
II.
Diagnosen PD-MCI på nivå I kräver
nedsatt funktion på ett globalt kognitivt
test som är validerat för Parkinsons
sjukdom. Exempel på sådana test är
Montreal Cognitive assessment (MoCa),
Parkinson’s Disease Cognitive Rating
Scale (PD-CRS), Scales for Outcomes in
Parkinson’s Disease-Cognition (SCOPA-
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
COG) och Mattis Dementia Rating Scale.
PD-MCI på nivå I kan också diagnostiseras om minst två neuropsykologiska
test visar nedsatt funktion vid användande av ett testbatteri med bara ett
test per kognitiv domän eller ett testbatteri som täcker mindre än fem kognitiva
domäner.
Den säkrare PD-MCI diagnosen, på
nivå II, kräver ett mer omfattande testbatteri som innehåller minst två tester
för var och en av följande fem kognitiva
domäner: uppmärksamhet och arbetsminne, exekutiv funktion, språk, minne,
samt visuospatial funktion. Nedsatt
prestation på minst två tester krävs för
PD-MCI diagnos och beroende på om
dessa gäller en eller flera domäner kan
KOMMENTAR Diagnostiska kriterier
för PD-MCI behövs för att underlätta
studier av kognitiva funktioner vid
Parkinsons sjukdom. Med longitudinella studier ges möjlighet att undersöka om PD-MCI alltid är ett steg
mot Parkinsondemens eller om det
kan vara ett stationärt tillstånd, samt
om prognosen för olika subtyper av
PD-MCI skiljer sig åt.
Oklarheter som diskuteras i
diagnoskriterierna är vilken grad av
prestation som krävs för att säga att
kognitiv nedsättning föreligger. Ska
man använda -1, -1,5 eller -2 standardavvikelser och hur ska man ta
hänsyn till den premorbida prestationsnivån? Frågor utan självklara
svar där kommande erfarenheter
förhoppningsvis ger vägledning.
LF
undergruppering ske i PD-MCI en domän
eller PD-MCI multipla domäner med
specificering av vilka domäner som drabbas.
DIAGNOSTISKA KRITERIER
FÖR PD-MCI
Inklusionskriterier
1. Diagnosen Parkinsons
sjukdom enlig UK PD Brain
Bank kriterier
2. Gradvis kognitiv försämring
enligt patient eller annan
person eller behandlande
läkare
3. Kognitiv svikt enligt neuropsykologiska tester eller ett
globalt kognitivt test
4. Den kognitiva svikten ger
ingen påtaglig effekt på
den funktionella självständigheten
Exklusionskriterier
1. Parkinson demens (kriterier
i: Emre M et al, Mov Disord
2007:22:1689-707)
2. Annan förklaring till kognitiv störning (delirium,
depression, läkemedelsbiverkn mm)
3. Andra parkinsonsymtom
som kan ge kognitiv svikt
(svår ångest, depression,
psykos, ökad dagtrötthet
mm)
7
MOVEMENT DISORDERS
Parkinsonsymtomen är
ofta mer uttalade på den
dominanta kroppssidan
Att man nu entydigt visat att sjukdomssymtomen oftare börjar och förblir mer uttalade
på den dominanta kroppshalvan kan ge ett viktigt bidrag till etiologin.
Van der Hoorn LA, Burger H, Leenders KL, et al. Handedness correlates with the dominant Parkinson side:
A systematic review and meta-analysis. Mov Disord 2012;27:206-10
Parkinsons sjukdom börjar vanligen med
en assymetrisk symtomatologi, så att
symtomen är mest uttalade på den
motsatta kroppshalvan relatativt den
mest drabbade sidan av hjärnan. Trots
att detta fenomen till och med ingår i
kriterierna för sjukdomen, vet man mycket
lite om orsaken bakom fenomenet.
Eftersom höger/vänster-hänthet
(cirka 90 % höger- och 10 % vänsterhänta) anses återspegla en normal
assymetri i hjärnan, kan en koppling
mellan detta fenomen och assymetrin i
parkinsonsymtomatologin vara av betydelse för förståelsen av hur sjukdomen
börjar. Hittillsvarande studier kring detta
fenomen har kommit till motsägelsefulla
resultat. En del studier visade på ett
samband, andra kunde inte visa något
samband. Ingen studie har emellertid
visat motsatsen - det vill säga att sjukdomen oftare börjar på den icke-dominanta kroppshalvan.
Van der Hoorn och medarbetare har
nu gjort en omfattande metanalys av
relationen mellan “hänthet” och dominant
parkinsonsida. Hypotesen var att högerhänta oftare har mer parkinson-symtom
på höger sida och vänsterhänta mer
parkinsonsymtom på vänster sida.
Totalt sett penetrerade man 10
studier med 4405 assymetriska Parkinsonpatienter. Av de högerhänta patienterna hade 2413 (59,5 %) höger-dominant
och 1644 (40,5 %) vänster-dominant
parkinsonsymtomatologi. Av de vänster-
hänta patienterna hade 142 (40,8%)
höger-dominant och 206 (59,2 %) vänsterdominant parkinsonsymtomatologi. Odds
ratio var 2,13.
Resultaten bekräftar alltså hypotesen
att parkinsonsymtomen oftare börjar i
den dominanta kroppshalvan. Orsaken
till detta diskuteras. Den hypotes som
huvudsakligen framhålles, är att den
dominanta hjärnhalvan har en högre
metabolisk aktivitet och att excitatoriska
neurotransmittorer och dopaminmetaboliter kan medföra en ökad oxidativ
stress och därmed neurotoxicitet i denna
hjärnhalva.
KOMMENTAR Det faktum att Parkinsons sjukdom börjar assymetriskt är välkänt och hittills oförklarat. Att man nu
entydigt visat att sjukdomssymtomen oftare börjar och förblir mer uttalade på den dominanta kroppshalvan kan ge
ett viktigt bidrag till förståelsen av de patogenetiska mekanismerna bakom sjukdomen.
PO
8
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
Premotoriska symtom vid
multisystematrofi
Denna översiktsartikel visar att hos över 50 % av MSA-patienterna är icke-motoriska symtom
de första tecknen på sjukdomen.
Jecmenica-Lukic M, Poewe W, Tolosa E, et al. Premotor signs and symptoms of multiple system atrophy.
Lancet Neurol 2012;11:361-8
Pre-motoriska symtom har under senare
år rönt stort intresse i samband med
Parkinsons sjukdom. Här handlar det
bland annat om depression, anosmi,
REM-sleep behaviour disorder och förstoppning. Det kommer nu alltmer evidens för pre-motoriska symtom även vid
multisystematrofi. Det handlar bland
annat om autonom dysfunktion, andningsproblem och sömnstörningar, det
vill säga symtom som är vanliga vid fullt
utvecklad MSA, men som alltså kan
komma även mycket tidigt i förloppet.
Jecmenica-Lukic och medarbetare sammanfattar vad man vet kring detta i en
aktuell artikel i Lancet Neurology.
Autonoma symtom tycks föregå de
motoriska symtomen hos mellan 23 och
75 % av MSA-patienterna. Erektil dysfunktion har exempelvis rapporterats i
upp till 97 % av manliga MSA patienter,
och var det första symtomet hos 37–48
% av patienterna. Reducerad genital
känslighet har föreslagits vara en kvinnlig motsvarighet och 47 % av kvinnliga
patienter med MSA har rapporterats ha
detta symtom (jämfört med bara 4 % av
kvinnor med Parkinsons sjukdom). Även
inkontinens och patologiskt ökad resturin kan utgöra tidiga tecken på MSA.
Postural hypotension är mycket vanligt
vid MSA och kan förekomma tidigt i
sjukdomsutvecklingen - enligt en japansk
undersökning var ortostatism första
kliniska symtom på MSA hos cirka 9 %
av patienterna. Sett på en tidsaxel
kommer erektil dysfunktion vanligen
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
först, följt av inkontinens och sedan
ortostatism.
Respiratoriska symtom, såsom stridor, sömn-relaterade andningsstörningar
och respiratorisk insufficiens är en del
av symtomatologin hos många patienter
med MSA. Hos en del patienter kan
dessa vara de första symtomen på
sjukdomen, det gäller exempelvis stridor
(första symtom hos 4 % av patienterna
enligt en studie). Även obstruktiv
sömnapné och uttalade snarkning kan
förekomma som tidig-symtom. Central
sömnapné är ovanligare än obstruktiv
sömnapné men kan vara första symtom
på MSA hos enstaka patienter. Vid Parkinsons sjukdom är respiratoriska störningar ovanliga.
Urogenitala störningar och ortostatism är naturligtvis vanliga problem även
vid idiopatisk parkinsonsjukdom, men
här kommer dessa symtom nästan alltid
sent i förloppet. Vid MSA dyker dessa
problem ofta upp tidigt. Naturligtvis finns
det undantag, exempelvis parkinsonpatienter som får en tidig autonom dysfunktion, men detta är sällsynt. Vidare är de
urogenitala störningarna ofta mer
uttalade vid MSA; vid Parkinsons sjukdom
dominerar “urgency” och “frequency”
medan mer uttalad inkontinens är ovanlig. Vid MSA är en uttalad inkontinensproblematik inte ovanlig.
Även sömnstörningar är en integrerad
del av MSA; det gäller reducerad och
fragmenterad sömn, trötthet under
dagen, REM-sleep behaviour disorder
och sömn-relaterade andningsstörningar.
Den vanligaste av dessa är RBD (90-100
% av MSA patienter har detta). RBD kan,
liksom vid Parkinsons sjukdom, debutera
före de motoriska symtomen.
Hyposmi förekommer vid både MSA
och andra atypiska parkinsonsyndrom,
liksom vid Parkinsons sjukdom. Vid MSA
är hyposmin emellertid för det mesta av
ringa grad, vid Parkinson ofta mer uttalad.
KOMMENTAR Denna översiktsartikel
visar att hos över 50 % av MSApatienterna är icke -motoriska
symtom de första tecknen på sjukdomen. Det gäller till exempel erektil dysfunktion, urgency, nocturia,
postural yrsel, RBD och stridor. Det
krävs nu mer ingående prospektiva
undersökningar för att mer detaljerat
kartlägga denna tidig-symtomatologi,
också för att se om man på ett tidigt
stadium kan differentiera mellan
Parkinsons sjukdom och MSA, på
grundval av den pre-motoriska symtomprofilen.
En målsättning är att så tidigt
som möjligt kunna diagnostisera
MSA, för att i en framtid tidigt kunna
erbjuda adekvata neuroprotektiva
åtgärder, om och när sådana har
utvecklats.
PO
9
MOVEMENT DISORDERS
Glycin-encephalopati
Glycin-encephalopati är en medfödd, recessivt ärftlig störning i metabolismen
Hennermann JB, Berger JM, Grieben U, et al. Prediction of long-term outcome in glycine encephalopathy:
a clinical survey. J Inherit Metab Dis 2012;35:253-61
Klinik och biokemi studerades hos 45
barn med encephalopati och störning i
metabolismen av glycin. Alla hade olika
förlopp. Vanligaste var debut under den
första levnadsveckan (85 %) medan
resten (15 %) hade insjuknade när som
helst under det första levnadsåret. En
viss psykomotorisk utveckling kunde ses
hos 19 % av dem som insjuknat neonatalt och hos 50 % av dem som insjuknat
senare. Koncentrationen av glycin i likvor
och blod gav ingen ledning till hur svår
sjukdomen var. Däremot indikerade tidig
spasticitet, täta hickningar, ett EEG med
burst-suppression eller hypsarrytmi,
mikrocefali och hjärnmissbildning med
t. ex. corpus callosum agenesi ett svårt
förlopp.
En mildare form karakteriserades i
stället av hyperaktivitet och choreiform
dyskinesi.
KOMMENTAR Glycin-encephalopati har oftast betecknats med nonketotisk
hyperglycinemi (NKH) och är en medfödd, recessivt ärftlig störning i metabolismen med an stark ökning av glycin i alla kroppens vävnader.
Typiskt är ett neonatalt insjuknande med ökande passivitet, rörelsearmod,
hypotonus och myoklonier med ibland letala attacker av apné. Hickandet
beskrivs ofta som ett symtom. Likvor-plasmakvoten av glycin är förhöjd och
diagnosen kan bekräftas med enzymundersökning av leverbiopsi. Man känner
till att mutationer av någon av 3 gener kan föra en störning i nedbrytningen
av glycin och dessa kan analyseras på prov från patienter. För närvarande
saknas effektiv behandling, men patienter med en restaktivitet av det skadade
enzymet kan få ett lindrigare förlopp om man ger natriumbensoat, sänker
glycinnivåerna, ger NMDA-receptorantagonister och carnitin.
Valproat ska undvikas efter som det ökar glycinnivåerna. Rossi et al beskriver ett par typiska fall av tidig myoklon encephalopati med sjukdomen (Rossi
S et al.; Pediatr Neurol 2009;41:371-374).
MK
Prenumerera på nät-OPN!
Anmäl dig på www.orionpharma.se
10
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
GBA-mutationer är en vanlig
orsak till familjär Parkinsons
sjukdom
En fransk forskargrupp har nu undersökt styrkan av GBA-mutationer som riskfaktor för
insjuknande i Parkinsons sjukdom.
Anheim M, Elbaz A, Lesage S, et al. Penetrance of Parkinson disease in glucocerebrosidase gene mutation
carriers. Neurology 2012;78:417-20
Det är sedan länge känt att mutationer
i genen som kodar för det lysosomala
enzymet glucocerebrosidas (GBA; kallas
också glykosylceramidas) ger Gauchers
sjukdom när mutationer ärvs från bägge
föräldrarna, d.v.s. recessiv nedärvning.
Förekomst av parkinsonistiska symtom
hos en del personer med Gauchers
sjukdom och ökad förekomst av Parkinsons sjukdom i Gaucher-släkter har lett
till studier som gjort att man nu betraktar en GBA-mutation, som finns i enkel
uppsättning (ärvd från ena föräldern),
som en riskfaktor för Parkinsons sjukdom.
En fransk forskargrupp har nu undersökt styrkan av GBA-mutationer som
riskfaktor för insjuknande i Parkinsons
sjukdom – alltså hur stor penetransen
att få Parkinsons sjukdom är hos muta-
tionsbärare. Patienterna rekryterades
genom the French Parkinson Disease
Genetic Study Group. Totalt fanns 525
släkter med mer än en släkting med
Parkinsons sjukdom. Bland de 525
probanderna i dessa släkter var 24
personer bärare av minst en GBAmutation (4,6 %). Alla GBA exoner sekvenserades.
De 24 probanderna med GBAmutationer hade 256 förstagradssläktingar och av dessa hade 43 (16,8 %)
Parkinsons sjukdom. Av dessa 43 testades 32 släktingar för GBA-mutationer
och hos 26 fann man GBA-mutationer
(10 med N370S mutation, 5 med L444P
mutation och 11 med andra mutationer).
Bland de 213 förstagradssläktingarna
som inte hade Parkinsons sjukdom
KOMMENTAR Majoriteten av släktingar med Parkinsons sjukdom bar på en
GBA-mutation och en stor andel (31/71 = 44 %) som inte hade sjukdomen
var mutationsbärare, vilket gör författarnas konklusion att GBA är en dominant
gen med reducerad penetrans för Parkinsons sjukdom rimlig. Penetransen
av GBA-mutationer för uppkomsten av Parkinsons sjukdom är ungefär densamma som för LRRK2 G2019S mutationen som anses som en dominant
gen för Parkinsons sjukdom.
Hur GBA-mutationer orsakar Parkinsons sjukdom är okänt. En tänkbar
mekanism som nyligen lanserats är att GBA-mutationer genom minskad
aktivitet av enzymet glucocerebrosidas i lysosomer ger en ökad mängd glykosylceramid i lysosomer. Denna ökning stabiliserar den toxiska formen av
proteinet alfa-synuclein (oligomerer) som i sin tur minskar transporten av
glucocerebrosidas så att halten av enzymet blir ännu lägre i lysosomerna, och
därmed ökar halten oligomerer ännu mer. Därigenom har cellen fått en
självgående positiv feedback loop som till slut kan ge patologiska nivåer av
toxiskt alfa-synuclein som skadar cellen (Mazzulli JR et al. Cell 2011;146:3752).
LF
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
testades 71 personer och 31 av dessa
bar på GBA-mutationer.
Parkinsonsjukdomen debuterade
hos släktingarna med GBA-mutationer
före 51 års ålder hos 35 %, mellan 51
och 60 år hos 39 %, och efter 60 år hos
27 %. Med antagandet att det räcker
med en GBA-mutation i enkel uppsättning för att få Parkinsons sjukdom (från
ena föräldern; dominant nedärvning) så
uppskattades penetransen till 8 % vid
50 år, 14 % vid 60 år, 21 % vid 70 år och
30 % vid 80 år. Det var ingen skillnad i
penetransen för de olika GBA-mutationerna.
Författarna tycker att den relativt
höga penetransen av Parkinsons sjukdom
hos GBA-mutationsbärare gör att GBA
bör betraktas som dominant gen med
reducerad penetrans för uppkomst av
sjukdomen.
11
MOVEMENT DISORDERS
Medicinsk omvårdnad vid svåra
flerfunktionshinder
Ölund A-K. Medicinsk omvårdnad vid svåra flerfunktionshinder. Handbok.
Gothia Förlag, Stockholm 2012. ISBN 978 91 7205 778 4
BOK På knappt 200 sidor ges en
lättläst handledning i hur rätten till
god vård skall utformas för funktionshindrade barn och ungdomar
med de allra största behoven. Det
är de som har de mest omfattande
funktionsnedsättningarna och som
det inte går att kompensera för
genom åtgärder i miljön utan är helt
beroende av andra personer.
Det har skett en snabb kunskapsutveckling inom flera områden av betydelse
- kommunikation, nutrition, behandling
av spasticitet, smärta, sömnsvårigheter,
epilepsi, omvårdnadsteknik och stöd.
För att möta behoven behövs tillgång
till ett flerprofessionellt team. Frågorna
kan röra sig om hur man kan hantera
allt från andning, nutrition, tarm- och
blåsfunktion, kramper och sömn till
relationer, psykologi och ekonomi. Tyngdpunkten i denna bok är lagd på medicinska åtgärder och boken vänder sig
till såväl medlemmar i det professionella
vårdteamet som till anhöriga och varför
inte till personal vid försäkringskassa
och kommunalt samhällsstöd.
Handboken är försedd med en omfattande litteratur och referenslista.
MK
Flerhandikappade barn
Lindblom M, Westerberg B. Multihandikapp. Annedalskliniken/Renströmska – en tjugofemårig epok.
ISBN 987 91 633 9636 6. Lindblom & Lindblom 2011
BOK Det finns ett behov av pediatrisk långtidssjukvård. En lätt bortglömd liten fraktion av de barn som
föds varje år har så omfattande
funktionshinder att pappor och
mammor inte kan räcka till. Längst
ut på vårdträdet märker de först
effekterna av besparingar och
obotliga skador av asfyxi, gulsot, encefaliter, missbildningar, fortskridande
sjukdom, tumörer, skador. Familjernas
liv hade skadeskjutits och byggdes upp
på nytt. Bidraget man gav var avancerad
medicinsk omvårdnad, palliativ vård,
hemskolning av nyfödda barn med skador,
medicinsk korttidsvård, växelvård, mycket
gemenskap, trygghet. I barnklinikens
Verkligheten är ju drastiskt annorlunda för en liten,
men extremt omsorgskrävande grupp.
rationaliseringar i vården.
Har man ingen röst märks man inte.
1976-2001 vårdades 315 svårt
funktionshindrade - flerhandikappade barn och ungdomar i en unik, ständigt
ifrågasatt vårdform ansluten till barn- och
ungdomskliniken i Göteborg. “Långvård
för barn. Den borde inte finnas, men
barnen finns”. Barnens hjärnor hade fått
12
ständiga sängbrist fick man en rofylld
plats med hög medicinsk kompetens för
de barn som hade störst behov av en
helhetsvård. Den vård som annars sönderhackats av täta akutbesök och
behandlingar utan långtidsplanering.
1986 kom den nya omsorgslagen.
Frejdigt menande lagstiftarna att utvecklingsstörda barn skulle växa upp tillsam-
mans med andra, hos sin familj och
själva kunna bestämma över sitt liv.
Verkligheten är ju drastiskt annorlunda
för en liten, men extremt omsorgskrävande grupp. Begreppet pediatrisk
långtidssjukvård går inte väl samman
med den förhärskande vårdideologin.
Kanske tiden mognar för en ny diskussion om hur vi bäst skall ta hand om
dessa våra minsta? Då är den här lilla
skriften på femtiotalet sidor en god
erfarenhetsbas att utgå från. Då har
ingen levat förgäves.
MK
.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
EPILEPSI
Retigabin - ett nytt epilepsiläkemedel
Jämfört med tidigare antiepileptika har den nya substansen en helt ny verkningsmekanism.
French JA, Abou-Khalil BW, Leroy RF, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ezogabine
(retigabine) in partial epilepsy. Neurology 2011;76:1555-63
Under de senaste 20 åren har vi fått
tillgänglighet till en rad nya läkemedel
för behandling av epilepsi. Detta har
väckt förväntningar på en bättre tillvaro
eftersom många som behandlas med
äldre epilepsiläkemedel har biverkningar
eller en otillräcklig effekt – cirka 30 %
har fortsatta anfall trots behandling.
Ytterligare ett nytt antiepileptiskt läkemedel har nyligen blivit tillgängligt och
frågan är i vilken mån det kan förbättra
livet för personer med epilepsi.
RESTORE 1 är en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie av
läkemedlet retigabin som tilläggsbehandling hos vuxna med terapiresistent
fokal epilepsi med eller utan sekundärt
generaliserade anfall. Studien genomfördes som en multicenterstudie med
deltagande kliniker från Nord- och SydAmerika. Terapiresistens definierades
som fortsatta fokala anfall trots behandling i adekvata doser med minst två
antiepileptiska läkemedel var för sig eller
i kombination.
Totalt 306 randomiserades till
antingen behandling med retigabin i
dosen 1200 mg per dag (400 mg x 3)
eller placebo. Efter en prospektiv observationstid på 8 veckor (baseline) titrerades läkemedlet upp från 300 mg per
dag, med ökning av dosen med 150 mg
per vecka, tills man i sjätte veckan nådde
måldosen 1200 mg per dag. Under sjunde
veckan var en reduktion på 150 mg per
dag, ner till 1050 mg per dag, möjlig för
deltagare med besvärande biverkningar.
Efter upptitreringsfasen fortsatte behandlingen med måldosen i 12 veckor.
Två primära effektmått (endpoints)
användes, dels den %uella minskningen
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
av anfall mellan baseline och behandlingstiden (alla 18 veckor inkluderande
upptitreringsfasen) enligt amerikanska
läkemedelsmyndighetens krav, och dels
andelen som minst 50 % reduktion av
anfallen vid samma jämförelse enligt
europeiska myndighetens krav. Båda
effektmåtten visade en tydlig antiepileptisk effekt av retigabin. Medianreduktionen av fokala anfall var 44,3 % i
gruppen som fick retigabin att jämföra
med 17,5 % för placebogruppen
(p<0,001) och minst 50 % anfallsreduktion sågs hos 44,4 % och 17,8 % i motsvarande grupper (p<0,001). Skillnaden
blir ännu större om jämförelsen enbart
baseras på de tolv veckor när behandling
gavs med måldosen (medianreduktion
54,5 % vs 18,9 %; andel med 50 %
anfallsreduktion 55,5 % vs 22,6 %).
Behandlingen avbröts p.g.a. biverkningar hos 27 % på retigabin och 8 % på
placebo. Yrsel, slöhet, trötthet, konfusion,
dysartri, urinvägsinfektioner, ataxi och
dimsyn var de mest frekventa biverkningarna som var vanligare i retigabingruppen.
KOMMENTAR Utvärdering av nya
läkemedel av epilepsi har visat att
de inte är effektivare än äldre läkemedel, men har oftast färre biverkningar. Den refererade studien visar
en lovande effekt av retigabin och
läkemedlet kommer kanske att bli
ett väsentligt tillskott i behandlingen
av personer med svår epilepsi. I
jämförelse med placebo gav retigabin 11 % fler anfallsfria dagar. Var
tjugonde person med retigabin var
helt anfallsfria under hela måldosfasen på 1200 mg per dag.
Biverkningarna var många men
fanns framförallt under den forcerade
upptitreringsfasen. Det är sannolikt
att långsammare upptitrering och
lägre måldoser kommer att ge betydligt färre biverkningar.
Retigabin har en helt ny verkningsmekanism jämfört med tidigare
antiepileptika. Läkemedlet förlänger
öppningen av en spänningsberoende
kaliumjonkanal, som gör att den
hyperpolariserade fasen av aktionspotentialen förstärks och därigenom
försvårar möjligheten för nya epileptiska urladdningar.
LF
13
EPILEPSI
Epilepsikirurgi
– hur går det på längre sikt?
Denna studie bekräftar tidigare arbeten, att operationer i temporalloben ger bättre
resultat än operationer utanför temporalloben.
de Tisi J, Bell GS, Peacock JL, et al. The long-term outcome of adult epilepsy surgery, patterns of seizure remission,
and relapse: a cohort study. Lancet 2011;378:1388-95
Mellan en tredjedel och en fjärdedel av
alla som får epilepsi kommer trots försök
med flera antiepileptiska läkemedel att
fortsätta få epileptiska anfall. För en del
av dessa med farmakologiskt svårbehandlad epilepsi kan epilepsikirurgisk
behandling vara ett alternativ. Förutsättningen är att det epileptiska fokuset kan
lokaliseras och att detta sitter i ett
område av hjärnan som går att ta bort.
Många rapporter finns om den goda
effekten av epilepsikirurgi på kort sikt,
men färre har rapporterat effekterna
över flera år. En sådan studie har nyligen
publicerats baserad på brittiska erfarenheter.
Studien baseras på 615 av de 649
personer med epilepsi som opererades
vid the National Hospital for Neurology
and Neurosurgery i London mellan 1990
och 2008. Uppföljningsdata saknades
för 34 personer, oftast därför att de
flyttat från landet och inte kunde spåras.
Två neurokirurger svarade för över 90 %
av operationerna. Patienternas ålder vid
operation var mellan 16 till 63 år. De
hade haft epilepsi i knappt 21 år (median)
och 328 var kvinnor och 287 män. Uppföljningstiden varierade från 1-19 år med
en mediantid på 8 år.
Operationerna dominerades av främre
temporallobsresektioner (81 %, 497 st),
följt av resektion av enbart lesionen
(lesionektomi) i temporalloben (7 %, 40
st), eller områden utanför temporalloben
(7 %, 40 st). Hos övriga gjordes lobresektioner av andra delar än temporalloben (3 %, 20 st), hemisfärektomi (2 %,
11 st), och de återstående sju patienterna
(1 %) klassades som palliativa (callosotomier, subpiala transsektioner).
Ungefär hälften (49 %, 95 % CI: 45-53
%) var helt anfallsfria 2 år postoperativt
(överlevnadsanalys med Cox metod), 39
% efter 5 år (35-43 %), och 37 % efter
tio år (33-41 %). Gruppen med anfallsfrihet eller enbart fokala anfall utan medvetandepåverkan var 63 %, 52 % och
47 % efter 2, 5 respektive 10 år.
Bäst långtidsprognos med total
anfallsfrihet tio år efter operationen sågs
vid operationer i temporalloben (lesionektomi 45 %, främre lobresektion 38
%) följt av extratemporala lesionektomier
(28 %). Den bättre prognosen av temporala operationer kontra övriga var statistiskt signifikant (p=0,02). Övriga
grupper var för små för att kunna utvärdera anfallsfriheten efter 10 år.
Ju längre tid anfall pågick desto
mindre sannolikhet att personen blev
anfallsfri – och omvänt – ju längre tid
med anfallsfrihet desto mindre sannolikhet att få framtida anfall. Ändring i
anfallssituationen såg hos ungefär 10
procent varje år, antingen så att personer
med anfall blev anfallsfria eller anfallsfria
personer fick anfall. Hos 18 personer
som haft anfall 2-12 år postoperativt
medförde insättandet av nya antiepileptiska läkemedel att de blev anfallsfria.
Slutligen, drygt en fjärdedel av de
opererade (28 %) hade långvarig anfallsfrihet och hade slutat med antiepileptisk
behandling vid senaste uppföljningen.
Nitton patienter dog under uppföljningstiden (5 dödsfall var epilepsirelaterade)
vilket betraktas som lågt i jämförelse
med grupper med svår epilepsi.
KOMMENTAR Denna studie bekräftar vad många andra studier visat, nämligen att operationer i temporalloben ger
bättre resultat än operationer utanför temporalloben, och att ju längre tid man befinner sig i en situation med eller
utan anfall desto större sannolikhet att man förblir i denna situation. Men, uppmuntrande var att trots lång tid med
anfall så kan introduktion av nya antiepileptiska läkemedel leda till anfallsfrihet.
Med beaktande av att de opererade hade farmakologiskt svårbehandlad epilepsi är resultaten goda, men man
noterar dock att majoriteten fortsätter med någon typ av anfall med allt vad detta betyder för körkort, trygghet mm.
Behovet av nya och mer effektiva behandlingar av epilepsi, farmakologiska eller kirurgiska, är uppenbar.
LF
14
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
EPILEPSI
Plötslig död vid epilepsi. Är anfallen
eller behandlingen orsaken?
Rapporter om att polyterapi kan öka risken för plötslig död kan måhända ha
hämmat benägenheten att prova nya antiepileptika och kombinera dessa med
befintliga antiepileptika.
Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, et al. Do antiepileptic drugs or generalized tonic-clonic seizure frequency
increase SUDEP risk? A combined analysis. Epilepsia 2012;53:249-52
Plötslig oväntad död vid epilepsi (sudden
unexpected death in epilepsy; SUDEP)
är en ovanlig men djupt tragisk händelse.
Diagnosen SUDEP ställs vid ett plötslig
och oväntat dödsfall hos en person med
epilepsi (d.v.s. en person med mer än
ett epileptisk anfall under senaste fem
åren), där utredningen inte finner någon
förklaring till dödsfallet.
Riskfaktorer som i tidigare studier
associerats med ökad risk för SUDEP är
frekvensen av generaliserade toniskkloniska anfall, samt behandling med
flera olika typer av antiepileptiska läkemedel. Finns det en samvariation mellan
anfallsfrekvens och läkemedelsbehandling som kan påverka värderingen av
dessa riskfaktorers betydelse?
För att ta reda på detta kombinerades
data från tre fall-kontrollstudier som
hade uppgifter om frekvensen av generaliserade tonisk-kloniska anfall och
läkemedelsbehandling. De tre studierna
var genomförda i England, Sverige och
USA. Den årliga anfallsfrekvensen av
tonisk-kloniska anfall grupperades som
0,1-2,3 eller fler (eller okänt). De antiepileptika som undersöktes var fenytoin,
karbamazepin, valproat och ”övriga
antiepileptika”, i monoterapi och polyterapi.
Av de 215 SUDEP fallen var 65 %
från England, 26 % från Sverige och 9
% från USA. Jämförelse gjordes mot 827
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
kontroller med epilepsi. Fall och kontroller med känd hjärtsjukdom exkluderades.
Logistisk regressionsanalys användes
för värdering av anfallsfrekvensen och
den antiepileptiska behandlingen.
I en första analys fann man att såväl
den årliga anfallsfrekvensen av toniskkloniska anfall som polyterapi med
antiepileptiska läkemedel ökade risken
för SUDEP. Den ökade risken vid polyterapi gällde behandling med alla antiepileptika, d.v.s. fenytoin eller karbamazepin eller valproat eller ”övrigt” antiepileptiskt läkemedel i kombination med
ytterligare ett antiepileptiskt läkemedel.
När analys av antiepileptiska läkemedels betydelse för SUDEP gjordes
med beaktande av anfallsfrekvensen
var inte längre polyterapi en riskfaktor
för SUDEP. Frekvensen av generaliserade
tonisk-kloniska anfall kvarstod som en
stark riskfaktor för SUDEP. Risken för
SUDEP var ökad 6 gånger vid 1-2 anfall
per år, och 16 gånger vid 3 eller fler anfall
per år, jämfört med inga tonisk-kloniska
anfall.
I en separat analys av risken för
SUDEP av lamotrigin, baserad på de
engelska och amerikanska studierna
fann man samma sak som för övriga
antiepileptika, d.v.s. den ökade SUDEP
förekomsten med lamotrigin i polyterapibehandling försvann när hänsyn togs
till anfallsfrekvensen.
KOMMENTAR Personer med svårbehandlad epilepsi behandlas i regel
med två eller flera antiepileptiska
läkemedel, d.v.s. med polyterapi.
Rapporter om att polyterapi kan öka
risken för SUDEP kan måhända ha
hämmat benägenheten att prova nya
antiepileptika och kombinera dessa
med befintliga antiepileptika.
Denna studie talar entydigt för
att risken för SUDEP inte är relaterad
till polyterapi utan till frekvensen av
tonisk-kloniska anfall. Konsekvensen
bör bli ökad frimodighet att använda
hela den farmakologiska terapiarsenalen (och överväga epilepsikirurgi)
för att förhindra ”stora anfall”, särskilt
i åldersgruppen med högst risk för
SUDEP, d.v.s. ungdomar och yngre
vuxna.
LF
15
EPILEPSI
Mortaliteten åtta år efter status
epileptikus hos barn
De barn som inte hade någon föregående neurologisk avvikelse hade inte någon ökad
mortalitet under uppföljningstiden.
Pujar SS, Neville BG, Scott RC, et al. Death within 8 years after childhood convulsive status epilepticus:
a population-based study. Brain 2011;134(Pt 10):2819-27
I en prospektiv, befolkningsbaserad studie
från London undersöktes mortaliteten 8 år
efter ett status epilepticus (SE) hos barn.
Mortaliteteten i SE var 11 %, 7 barn avled inom
30 dagar och 16 senare, vilket var 46 gånger
högre än bland barn i allmänhet och var koncentrerad till dem med tidigare neurologisk
avvikelse. De barn som inte hade någon föregående neurologisk avvikelse hade inte någon
ökad mortalitet under uppföljningstiden.
Långdragna feberkramper och idiopatisk epilepsi medförde ingen ökad mortalitet. Dödsfallen inträffade i 25 % i anslutning till anfall eller
SE, i övriga fall som en effekt till det bakomliggande tillståndet.
KOMMENTAR Författarna summerar att det finns en hög mortalitetsrisk inom 8 år hos barn med SE, men att de flesta dödsfallen inte är
relaterade till det epileptiska anfallet. Den stora riskfaktorn är den
bakomliggande neurologiska skadan. Slutsatserna stämmer väl med
klinisk erfarenhet och andra studier. Därför är det av stor vikt att ta
med patientens grundtillstånd i riskbedömningen när ett barn behandlas för SE.
Epilepsin får man då betrakta som en komplicerande och riskfylld
komplikation till barnets dominerande funktionshinder. Det är samtidigt lugnande att SE hos barn utan andra komplicerande faktorer
har en påtagligt god livsprognos. Akut är alltid akut och epileptiska
anfall kan vara tecken på en akut sjukdom i nervsystemet t. ex. en
infektion, elektrolytrubbning eller metabol störning.
MK
Vet du att
tidigare utgivna artiklar finns bara
några knapptryckningar från dig på
www.orionpharma.se/opn.
Med sökmotorn kan du enkelt söka
bland samtliga artiklar som publicerats
i tidningen sedan år 2000.
16
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
BEROENDE
Samband mellan leverfunktion och
hjärnatrofi hos alkoholberoende
Höga GGT-värden korrelerar med minskad hjärnvolym hos patienter med alkoholberoende.
Ett enkelt leverprov kan indikera en allvarlig hjärnskada.
Chen C-H, Walker J, Momenan R, et al. Relationship betweem liver function and brain shrinkage in patients
with alcohol dependence. Alcohol: Clin Exp Res 2012;36:625-32
Det finns forskningsrapporter som menar
att oxidativ stress är en viktig orsak till
alkoholinducerad såväl hjärnatrofi som
levertoxicitet. Bakgrunden till den här
refererade studien är ett försök att
bekräfta denna hypotes. Huvudparametrarna var leverfunktionen via GGT och
hjärnatrofin via MRI hos de 124 alkoholberoende patienterna (3 veckor efter
avslutad debauche) som inkluderades
och jämfördes med 111 kontroller. Patientmaterialet var synnerligen noga utvalt
med genomtänkta exklusionskriterier.
Alla patier var knutna till National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism
(NIAAA).
Det sammanfattande resultatet
visade på en lägre hjärnvolym och atrofi
även efter korrelation till kön, ålder etc.
Därtill framkom att ju högre levervärdet
GGT var desto bättre visade korrelationen
till hjärnatrofi. Hos de friska (kontrollgruppen) fanns ingen korrelation alls.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
KOMMENTAR Många studier har genom åren visat att vid alkoholberoende
förekommer en strukturell förändring av hjärnan när det gäller såväl grå som
vit substans och det gäller även en generell hjärnatrofi. Intressant är att det
finns ett par rapporter som visat att förändringarna är mer uttalade hos kvinnor (bl.a. Mann, 2005). Studierna är inte konklusiva.
Orsaken till dessa hjärnförändringar i samband med beroendesjukdomen
är höljda i dunkel även om det finns ett flertal teorier. Den nu mest omhuldade
är att den oxidativa stress, som etanolmetabolismen utvecklar, ligger till viss
del bakom neurodegenerationen. Oxidativ stress har också utpekats som
bakomliggande orsak till den alkoholinducerade leverskadan. Här går sålunda
pusselbitarna ihop, åtminstone rent teoretiskt.
Detta är den första studien som visat signifikant samband mellan leverfunktion och hjärnatrofi. Intressant fynd var att av samtliga variabler, var det
hos kvinnor endast levervärdena (GGT och ASAT) som korrelerade signifikant
med hjärnatrofin.
Det finns andra agens som leder till skadad hjärna, exempelvis den dåliga
nutrion (tiaminbrist) som föreligger i ett stort antal fall vid alkoholberoende.
Man kontrollerade i denna studie för detta och det förekom ingen tiaminbrist
hos någon i patientgruppen. Resonemanget avslutas med att forskargruppen
utesluter malnutrition som orsak till sambandet mellan leverskada och hjärnatrofi.
En liten anmärkning må dock göras: MRI gjordes 3 veckor efter avslutad
alkoholperiod, vilket är lite lång tid eftersom det finns teoretisk möjlighet att
framför allt hjärnvolymen delvis då hunnit återhämta sig. Det finns läkemedel
som också kan ge skador på såväl lever som hjärna, men någon rapport om
tidigare farmakologisk behandling framgår inte av artikeln.
Budskapet till den kliniska verkligheten är sålunda att GGT hos alkoholberoende reflekterar svårighetsgraden av den oxidativa stress, som leder till
utveckling av den toxiska effekten på hjärnan. Ett enkelt leverprov kan indikera
allvarlig hjärnskada.
BS
17
BEROENDE
Alkoholinducerad cirrhos leder
till osteoporos
Diez-Ruiz A, Garcia-Saura PL, Garcia-Ruiz P, et al. Bone mineral density, bone turnover markers and
cytokines in alcohol-induced cirrhosis. Alcohol Alcohol 2010;45:427-30
Syftet med studien är att utvärdera kopplingen mellan de tre markörena sTNFR55 (soluble tumour factor receptor), neopterin, sIL-2R (soluble interleukin 2
receptor) och utvecklingen av osteoporos hos patienter med alkoholrelaterad
cirrhos.
I studien inkluderades 33 patienter och 25 friska kontrollpersoner. Patienter
med sjukdomstillstånd som kan påverka bensjukdom exkluderades liksom
patienter med pågående läkemedelsbehandling som påverkar immunsystem
och metabolismen för salter. Osteoporos definierades enligt WHO-kriterierna.
Det visade sig att patienter med cirrhos hade sänkt bentäthet (BMD) vid
samtliga mätställen. sTNF-R55 var signifikant högre för patienter med såväl
cirrhos som osteoporos, ej hos patienter med enbart cirrhos. Samma gällde för
sIL-2R.
KOMMENTAR Svårartade leversjukdomar som cirrhos anses vara riskfaktorer för utvecklingen av osteoporos, men patogenesen för denna är fortfarande okänd när det gäller patienter med alkoholbetingad cirrhos. Allmänt
är det flera faktorer som kan ligga bakom cirrhosbetingad osteoporos:
inaktivitet, rökning, dålig kosthållning, D-vitaminbrist, bruk av läkemedel
som kortikoider. Andra faktorer som påverkar levern hos alkoholberoende,
inklusive etanolets egen toxicitet är immunologiska förändringar och en
ökad produktion av cytokiner.
I studien framkom inga säkra resultat som stödjer neoptin som en
prognostisk markör för cirrhos eller benmasseförändringar. Däremot talar
mycket för att den aktivering som leder till minskning av benmassan kan
vidmakthållas av den aktivering av immunologiska cellförändringar. Benförlusten kan bero inte enbart på minskad osteoblastaktivitet utan även på
en ökad aktivitet av osteoklaster, något som synliggörs i den höga benomsättningen. Sammantaget kan dessa förändringar i sin tur påverka andra
systemmanifestationer vid cirrhos, som exempelvis förlust av benmassa.
BS
18
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
BEROENDE
Baklofens effekt vid alkoholberoende
är dosrelaterad
Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, et al. Dose-response effect of baclofen in reducing daily alcohol intake in
alcohol dependence: secondary analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Alcohol Alcohol 2011;46:312-7
Ameisen O. Baclofen: What’s in a word? A world of difference. Alcohol Alcohol 2011;46:503-04
Baklofen har testats mot alkoholberoende
under de senaste decennierna. Det är en
gamma-aminosyra (GABA) B-receptoragonist, som för närvarande har indikationen
spasticitet. I djurstudier har visats att
baklofen påverkar flera mekanismer vid
alkoholsug och alkoholintag. På människa
är det också visat på effekt jämfört med
placebo och att substansen är tämligen fri
från allvarliga biverkningar och att det finns
inget som talar för att den är beroendeframkallande.
Den här refererade studien redovisar
en analys och bearbetning av en tidigare
publicerad studie (Addolorato G, Leddio L.
Curr Pharm Des 2010;16:2113-7). Nu
fördjupade sig gruppen på den dagliga
konsumtionen under hela studieperioden
istället för en genomsnittlig allmän reducering under den period som patienten deltog
i.
Studien omfattade 12 veckor och
patierna fördelades dubbel-blint och randomiserat i 3 grupper: 10 mg x 2, 20 mg x
2 samt placebo. Alla hade diagnosen alkoholberoende enligt DSM IV. Samtliga
patienter erhöll, förutom den testsubstansen, en strukturerad samtalsterapi och alla
rekommenderades delta i AA-möten.
Av 94 möjliga patienter återstod 42
efter kontroll av inklusions- och exklusionskriterierna.
Resultatet blev att 10-milligramsgruppen reducerade sitt alkoholintag med 53
% jämfört med placebogruppen och 20-milligramsgruppen reducerade sitt alkoholintag med 68 %. Båda gruppernas minskade
alkoholintag hade en statistisk signifikans
på p<0,0001. Båda administrationsdoserna
var således effektiva jämfört med placebo;
den högre dosen överträffade den lägre.
Inga patienter avbröt studien på grund
av biverkningar. Ingen patient upplevde
beroendeframkallande effekter av baklofen.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2012
KOMMENTAR Det är bra länge sedan det hände något inom de farmakologiska behandlingsmöjligheterna vid alkoholbeoende. Först hade vi under
lång tid disulfiram (tillsammans med calciumcarbimid, som sedan många
år försvunnit från marknaden) innan akamprosat och naltrexon introducerades. Akamprosat är av franskt ursprung och introducerades i Europa för
mer än 20 år sedan, i USA dock först 2005. Naltrexon togs från början
fram som ett medel mot heroinberoende och marknadsfördes 1974, dock
föga framgångsrikt. Efter universitetsforskning utan industristöd hittades
positiva effekter mot alkoholberoende och 1995 godkände FDA i USA
preparatet för indikationen alkoholberoende.
Under senare år har det dock publicerats åtskilliga vetenskapliga
arbeten med substanser som förhoppningsvis skulle ge goda resultat mot
beroendet av alkohol. Den som hittills kommit längst är topiramat, men
har inte indikationen alkoholberoende än. Det finns mycket som talar för
att detta är ett kommande farmakon i branschen. Ett annat preparat som
också visat sig forskningsmässigt ha viss framgång är baklofen. Sedan
mitten av 2000-talet har det skett klinisk forskning kring denna substans
med mestadels positivt utfall, men det finns också publicerade data som
inte alls stödjer någon effekt. Det är som alltid svårt att jämföra studier
som har olika inklusionskriterier, vilket är fallet med de hittills framlagda
rapporterna.
Addolorato och hans forskargrupp liksom Ameisen med sin är övertygade om baklofens positiva effekt vid alkoholberoende. Ameisen (Ameisen
O. High-dose baclofen for suppression of alcohol dependence. Alcohol Clin
Exp Res 2011;35:845) menar till och med att med rätt (hög) dygnsdos på
270 mg kan man få ett totalt alkoholstopp à la disulfiram. Detta förutsade
han i en artikel redan 2005. Ur säkerhetssynpunkt är det en dos som ligger
under 300 mg/dag, som är etablerad och säker dos enligt farmakologiska
studier. Doserna vid alkoholberoende är således måttliga och inom ramarna
för säkerhet med låg biverkningsfrekvens.
En viktig information är också att inget talar för att baklofen har några
beroendeframkallande mekanismer.
Några långtgående konklusioner går inte att göra eftersom materialet
är en sekundäranalys av en studie som visserligen hade ett upplägg som
inte motsäger denna ”omräkning”, men trots allt inte i grunden syftade på
detta analyssätt. Det är också en förhållandevis liten grupp individer som
ingick i denna trearmade undersökning.
Sammanfattning av de hittills publicerade studierna talar för att baklofen kan ha en god effekt på alkoholberoendet och är sannolikt dosresponsberoende. Det kommer att bli intressant att se uppföljningen av
Ameisen och hans forskargrupp beträffande total avhållsamhet till följd
av baklofenbehandling på patienter med svårt alkoholberoende.
BS
19
POSTTIDNING B
Kongresstips
28th CINP World Congress of
Neuropsychopharmacology
Stockholm, Sweden, June 3-7, 2012
www.cinp2012.com
30th Nordic Congress of Psychiatry
Tromsö, Norway, June 5-8, 2012
www.ncp2012.org
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease and Movement
Disorders
Dublin, Ireland, June 17-21, 2012
www.movementdisorders.org
Annual Scientific Meeting of Research Society on
Alcoholism RSA
San Francisco, USA, June 23-27, 2012
E-mail: [email protected]
www.rsoa.org
ISBRA 2012
Sapporo, Japan, Sep 8-12, 2012
www.isbra.com
16th Congress European Federation Neurological
Societies EFNS
Stockholm, Sweden, Sept 8-12, 2012
E-mail: [email protected]
www.efns.org
ISAM
Annual Meeting of the international society of
addiction medicine
Geneva, Switzerland, Sep 19-22, 2012
www.isamweb.org
10th European Congress on Epileptology
London, UK, Sep 30-Oct 4, 2012
www.epilepsylondon2012.org
25th Congress of The European College of
Neuropsychopharmacology ECNP
Vienna, Austria, Oct 12-17, 2012
www.ecnp.eu
14th Annual Meeting ISAM
International Society of Addiction Medicine
Geneva, Switzerland, Oct 14-18, 2012
www.isam2012.org
World Psychiatric Association International
Congress
Prag, Czech Republic, Oct 17-21, 2012
www.wpanet2012.org
56th ICAA International Conference on Alcohol
and Addiction
Montreal, Canada, Nov 12 - 16, 2012
www.icaa.ch
23rd Annual Meeting AAAP
American Academy of Addiction Psychiatry
Aventura, FL USA, Dec 2-9, 2012
www2.aaap.org
ISAM
Annual Meeting of the international society of
addiction medicine
Kuala Lumpur, Malaysia, 2013
www.isamweb.org
3rd World Parkinson Congress
Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013
www-worldpdcongress.org
Toxins 2012
Miami Beach, Florida, USA, December 5-8, 2012
http://www.neurotoxins.org/index.php/toxins-2012
26th Congress of The European College of
Neuropsychopharmacology ECNP
Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013
www.ecnp.eu
2013
25th EACD
European Academy of Childhood Disability
Newcastle, UK, Oct 10-12, 2013
www.eacd.org
American Academy of Neurology 2013
San Diego, USA, March 16-23, 2013
www.aan.com
81st American Association of Neurological
Surgeons AANS
New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013
[email protected]
APA 166th Annual Meeting 2013
San Francisco, USA, May 18-22, 2013
www.psych.org
25th EACD Annual Meeting
Newcastle, UK, May 19-June15, 2013
www.EACD2011.com
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease and Movement
Disorders
Sydney, Australia, June 16-20, 2013
www.movementdisorders.org
Annual Scientific Meeting of Research Society on
Alcoholism RSA
Orlando, USA, June 22-26, 2013
E-mail: [email protected]
www.rsoa.org
30th International Epilepsy Congress
Montreal, Canada, June 23-27, 2013
www.ilae.org
14th Congress of ESBRA
Warsaw, Poland, Sep 8-11, 2013
www.esbra.com
21st World Congress of Neurology
Vienna, Austria, Sep 21-27, 2013
www.vienna.convention.at
EPNS Congress 2013
European Paediatric Neurology Society
Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013
www.epns.info
67th Annual meeting American Epilepsy Society
(AES)
Washington, USA, Dec 6-10, 2013
www.aesnet.org
2014
XX Symposium Neuroradiologicum 2014
Istanbul, Turkey,
E-mail: info@ symposiumneuroradiologicum.org
Webb: symp-neuro2010istanbul.org
82nd American Association of Neurological
Surgeons AANS
San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014
[email protected]
45th Annual Medical-Scientific Conference
American Society of Addiction Medicine ASAM
Orlando, USA, Apr 10-13, 2014
www.asam.org
17th Congress of the European Federation of
Neurological Societies
Istanbul, Turkey, May 31 - June 3, 2014
www.efns.org
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease and Movement
Disorders
Stockholm, Sweden, June 8-12, 2014
www.movementdisorders.org
ISBRA/RSA
Annual Scientific Meeting of Research Society on
Alcoholism RSA
East Seattle, USA, June 21-25, 2014
www.isbra.com
www.rsoa.org
ISAM
Annual Meeting of the international society of
addiction medicine
Yokohama, Japan, 2014
www.isamweb.org
PH
ARMA NEU
L
RO
25 år
19
88 – 2012
OGI
Orion Pharma AB | Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 020–49 83 60 / 08–623 64 40 | Telefax 08–623 64 80
www.orionpharma.se | e-post [email protected]
N
18th European Congress of Physical and
Rehabilitation Medicine ESPRM
Thessaloniki, Greece, May 28-June 1, 2012
www.esprm2012.eu/en/
66th Annual Meeting American Epilepsy Society
San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, 2012
E-mail: [email protected]
www.aesnet.org
ORIO
2012