Transcript Ladda ner som PDF - Orionpharma Neurologi

NUMMER 3 – 2012 | ÅRGÅNG 25
neurologi
•
•
•
•
•
•
MOVEMENT DISORDERS
Luktförmågan vid Parkinsons sjukdom
Retts syndrom vs autism
Elektrodens lokalisation avgörande
Parkinsonkongress i Dublin
Parkinsons sjukdom och alkohol
Dystoni
•
•
•
•
EPILEPSI
Epilepsi och psykiatrisk komorbiditet
Ketogen kost mot epilepsi?
Epilepsi i barndomen
Dyslexi och cerebrala heterotopier
NEUROLOGI
• Konferenstips
ARMA NEU
25 år
19
OGI
ORIO
PH
L
RO
N
BEROENDE
• Antipsykosmedel mot alkoholabstinens
• Sömnbesvär varar länge
• Långverkande naltrexon
88 – 2012
Asbjörn Fölling (1883–1973) anses vara
den mest ansedda medicinska vetenskapsman
som inte fått nobelpriset. Fölling är mannen
bakom upptäckten av den hereditära sjukdom
som sedermera fick hans namn: Föllings
sjukdom, eller mer vetenskapligt fenylketonuri
(PKU), vilken leder till mental retardation som
obehandlad leder till för tidig död.
Fölling började som kemist, fortsatte medicinska studier och avhandling vid universitetet i
Kristiania. Han etablerade sig i Oslo med
första professuren 1932 i näringsforskning,
sedan följde en professur i fysiologi 1935 och
1953 blev han professor i biokemi och chef
för Centrallaboratoriet vid Rikshospitalet i
Oslo.
Innan han fokuserade på sitt vetenskapliga
arbete i Norge gjorde Fölling flera studieresor
av skiftande slag till Danmark, England, USA
och Österrike.
Diagnostiseringen och behandlingen av PKU
är naturligtvis Föllings stora livsgärning som
räddat tusentals människoliv, men icke att
förglömma är också hans insats att vidga
vyerna kring kunskapen om att psykiatrisk
sjukdom kan ha kemiskt ursprung.
ORIO
ARMA NEU
25 år
19
OGI
NUMMER 3 – 2012
PH
L
RO
N
Tidningen finns även på Internet: www.orionpharma.se/OPN
88 – 2012
neurologi
MOVEMENT DISORDERS
Luktförmåga kopplat till kognition och psykos vid
Parkinsons sjukdom ...................................................................... 3
Handstereotypiers karaktär differentierar patienter med
Retts syndrom från patienter med autism ..................................... 4
Lokalisationen av elektroden inom nucleus subthalamicus är
avgörande för effekten vid djupelektrodstimulering ...................... 5
Kongress i Dublin om Parkinsons sjukdom och
andra rörelsestörningar ................................................................ 6
Psykos vid Parkinsons sjukdom utan demens ................................ 8
Påverkar alkoholkonsumtionen risken att utveckla
Parkinsons sjukdom? .................................................................... 9
Dystoni: åtta viktiga frågor i diagnostiken ................................... 10
EPILEPSI
Epilepsi och psykiatrisk komorbiditet ...........................................
Ketogen kost mot epilepsi ...........................................................
Holländsk studie om epilepsi i barndomen ..................................
Topiramat påverkar risken för valproatorsakad encefalopati .........
Periventrikulära nodulära heterotopier och dyslexi och epilepsi ....
12
13
14
15
16
Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av:
Orion Pharma AB
Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 020-49 83 60
Telefax 08-623 64 80
E-post [email protected]
Den elektroniska versionen av tidningen
finner du på www.orionpharma.se/OPN
REDAKTÖR
Bengt Sternebring,
Beroendecentrum, Malmö
Psykiatri Skåne
ANSVARIG UTGIVARE
Erika Törnvall Lydén,
Orion Pharma AB
REDAKTION
Lars Forsgren, Neurologkliniken,
Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken,
Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg
Per Odin, Neurologkliniken,
Bremerhaven och Lund
TRYCK Tryckfolket, Malmö, 2012
ISSN 1401-940X
BEROENDE
Atypiska antipsykotiska läkemedel mot alkoholabstinens ............. 17
Långdragna sömnbesvär vid alkoholberoende ska behandlas....... 18
Långverkande naltrexon vid heroinberoende ............................... 19
NEUROLOGI
Konferenstips .............................................................................. 20
Bäste läsare av ORION PHARMA NEUROLOGI
Nummer 3 av årets utgivningar sker i såväl pappersformat som i en nätversion.
Under sommarmånaderna har redaktionen plockat ut några godbitar ur de vetenskapliga publikationerna inom områdena movement disorders, epilepsi och beroendesjukdomar. Därtill kommer en rapport från parkinsonkonferensen i Dublin.
Artiklar med fullständigt författarnamn får
ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma),
medan artiklar med signatur får kopieras
fritt med angivande av källa. Tidskriften ges
ut i Sverige, Norge och Danmark.
Valet av artiklar är fritt och personligt och
utgår från redaktionens egna intressen och
inriktningar. En gemensam målsättning är
dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt
som vetenskapligt intresse. Originalartiklar
kan beställas från närmaste universitetsbibliotek.
OrionPharma Neurologi är inne på sin 25:e årgång. Genom åren har vi gjort några
läsar-enkäter och nu är det dags igen. Med hjälp av dina svar kan vi få vägledning
om vad du som läsare tycker om tidningen och hur den läses. Du hittar enkäten
mitt i tidningen. Vi är mycket tacksamma om du kan ge oss några minuter för att
svara på frågorna. Alla inkomna svar belönas med en Trisslott.
Genom åren har det blivit många berömdheter på vårt omslag. Det har blivit ett
riktigt populärt inslag - en bild och en kort-kort presentation av en person som
gjort något berömvärt inom våra tre områden. I samband med 25-årsjubileet har
vi sammanställt alla “gubbar och gummor” på ett USB-minne, som också innehåller alla utgåvor av OPN.
Kontakta Britt-Marie Hagert (tel 08-623
6473) eller e-mail britt-marie.hagert@
orionpharma.com på Orion Pharma om
du är intresserad av att ha hela samlingen.
Redaktionen
Lars Forsgren (LF)
Mårten Kyllerman (MK)
Per Odin (PO)
Bengt Sternebring (BS)
2
Omslagsbild: Asbjörn Fölling
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
Luktförmåga kopplat till kognition
och psykos vid Parkinsons sjukdom
Denna studie visar att sämre luktförmåga var relaterad till ökad förekomst av psykotiska
symtom (illusioner eller hallucinationer) samt sämre exekutiva funktioner och korttidsminne.
Morley JF, Weintraub D, Mamikonyan E, et al. Olfactory dysfunction is associated with neuropsychiatric manifestations in Parkinson’s Disease. Mov Disord 2011;26:2051-7
Det är sedan länge känt att flertalet
med Parkinsons sjukdom har stört
luktsinne, som hos många har funnits
i flera år innan de första motoriska
symtomen manifesteras. Under det
senaste decenniet har icke-motoriska
symtom vid sjukdomen uppmärksammats alltmer. Finns det någon koppling
mellan störd luktfunktion och andra
symtom vid Parkinsons sjukdom, motoriska och icke-motoriska? Detta belyses
i en studie utgående från två neurologiska kliniker i USA.
Studien baseras på 248 patienter
med Parkinsons sjukdom enligt diagnostiska kriterier (Gelb possible eller probable Parkinson). Det är en tvärsnittsstudie
där deltagarna hade en medelålder på
64 år och 75 % var män. Den genomsnittliga sjukdomsdurationen var nästan
sju år. Den genomsnittliga utbildningslängden var 16 år och 5 % var rökare.
Lukten testades med ett kommersiellt tillgängligt luktbatteri (UPSIT). Diverse
psykiatriska instrument användes för
att bedöma depression (Geriatric Depression Scale-15, Inventory of Depression
Symptomatology), ångest (SAI), apati
(Apathy Scale) och psykos (Parkinson’s
Psychosis Rating Scale). Förekomst av
illusioner och hallucinationer bedömdes
som psykos. Global kognitiv funktion
bedömdes med Minimental test (MMSE),
korttidsminne med HVLT-R, exekutiva
funktioner med Tower of London och
Stroops inhibitionstest, samt uppmärksamhet med digit span i WAIS.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
Baserat på luktförmågan enligt UPSIT
dikotomiserades patienterna i två lika
stora grupper, en med bättre och en med
sämre luktförmåga. Gruppen med sämre
luktförmåga var äldre och i större
utsträckning män. Andelen rökare och
utbildningslängd skilde sig inte åt mellan
grupperna. Gruppen med sämre luktförmåga hade också sjukdomen i ett mer
avancerat stadium (enligt Hoehn-Yahr
skalan), sämre motorisk funktion (enligt
UPDRS-III skalan), och stod på högre
L-dopa doser. Sjukdomsdurationen skilde
sig inte mellan grupperna.
De flesta psykiatriska funktioner
(depression, ångest, apati) var inte
relaterade till luktförmågan. Däremot
var psykotiska symtom signifikant vanligare i gruppen med sämre luktförmåga
(30 %) jämfört med gruppen med bättre
luktfunktion (12 %). Vid jämförelse av
kognitiva funktioner presterade gruppen
med sämre luktförmåga signifikant sämre
på alla tester. Vid undersökning av faktorers oberoende effekt fann man att
sämre luktförmåga tillsammans med
ålder och hög L-dopa medicinering var
relaterat till psykos (gränsvärdessignifikans). Sämre exekutiv funktion (enligt
Tower of London) och kortidsminne var
signifikant associerat med sämre luktförmåga och mer avancerad sjukdom
(enligt Hoehn och Yahr). Sämre korttidsminne var också kopplat till längre
sjukdomsduration.
Den kliniska
tillämpningen av
fynden är svår.
KOMMENTAR Denna studie visar att
sämre luktförmåga var relaterad till
ökad förekomst av psykotiska
symtom (illusioner eller hallucinationer) samt sämre exekutiva funktioner
och korttidsminne. Studien är sjukhusbaserad och bygger på en selekterad patientpopulation som är yngre
(medelåldern vid första motoriska
symtomen är cirka 57 år) och består
av en större andel män än vad som
gäller för den allmänna populationen
med Parkinsons sjukdom. Därför
återstår det att se om resultaten
kommer att vara reproducerbara i
andra studier. En del av fynden torde
dock stå sig med tanke på det stora
antalet patienter som ingick.
Den kliniska tillämpningen av
fynden är svår. Flertalet (minst 80 %)
av parkinsonpatienter har dålig
luktförmåga. Alla dessa kommer
inte att få psykotiska symtom och
utveckla kognitiv dysfunktion, åtminstone på kort sikt. Å andra sidan
kanske man säga att om man har
normal luktförmåga så är risken för
ovanstående utveckling liten.
LF
3
MOVEMENT DISORDERS
Handstereotypiers karaktär
differentierar patienter med Retts
syndrom från patienter med autism
Ett fint exempel på hur man fortfarande med kombination av nogrann klinisk observation och
gedigen erfarenhet kan differentiera komplexa kliniska sjukdomsbilder.
Goldman S, Temudo T. Hand stereotypies distinguish Rett syndrome from autism disorder.
Mov Disord 2012;27:1060-2
Retts Syndrom (RTT) och Autism (AD) är
2 sporadiska neurologiska utvecklingsstörningar som förekommer hos barn.
75-95% av RTT fallen är kopplade till
MECP2 gen mutation, medan AD har en
mer komplex polygenetisk bakgrund.
Speciellt hos svårare sjuka barn finns
Att skilja de två sjukdomstillstånden är
viktigt,
inte minst eftersom
prognosen skiljer
ordentligt.
det stora överlappningar i symptomatologin, inklusive bristande social integrering, svårighet att kommunicera, irritabilitet och ångest. Ett typiskt symtom
vid RTT är “hand-tvättnings” stereotypier.
Men RTT kan även ha många andra
stereotypier, och även i detta avseende
finns det överlappningar med symtomatologin vid AD. Även AD har ofta handstereotypier. Att skilja de 2 sjukdomstillstånden är viktigt, inte minst eftersom
prognosen skiljer ordentligt; RTT har
4
dålig långtidsprognos, medan AD´s
prognos är mindre dramatisk.
Författarna till den här refererade
artikeln har detaljstuderat den kliniska
symtomatologin hos 20 barn med säkerställd RTT och 20 barn med säkerställd
AD. Tre experter bedömde video-inspelningar av barnen och man har fokuserat
handstereotypierna. Man utvecklade ett
scoring system som omfattade typ av
handrörelse, handposition, lateralitet
och komplexitet.
Alla barn visade mer än en typ av
handstereotypi, varvid RTT barnen hade
betydligt större variabilitet avseende
stereotypierna. Man fann att handrörelserna vid RTT var mer kontinuerliga, vid
AD intermittenta. Vid RTT hölls händerna
nära kroppen, vid AD hölls händerna
borta från kroppen. Stereotypierna vid
RTT var mer proximala, vid AD mer distala.
Vid RTT hade patienten ofta något objekt
Andreas Rett
i handen, vid AD i regel ej. Vid AD tittade
patienten på sin hand, vid RTT ej.
Författarna summerar att man hittat
uttalade skillnader i fenomenologin av
handstereotypier vid dessa båda sjukdomstillstånd, skillnader som kan vara
av värde i den kliniska differentialdiagnostiken.
KOMMENTAR Den föreliggande artikeln är ett fint exempel på hur man fortfarande med kombination av noggrann klinisk observation och gedigen
erfarenhet kan differentiera komplexa kliniska sjukdomsbilder. Numera kan
man visserligen med hög säkerhet diagnostisera RTT med humangenetisk
metodik. Trots detta är det självfallet av värde att redan från klinisk bild kunna
differentiera sjukdomsbilderna. Genetisk diagnostik erbjuds inte överallt och
är inte alltid finansierbar.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
Lokalisationen av elektroden
inom nucleus subthalamicus är
avgörande för effekten vid
djupelektrodstimulering
Elektrodplaceringen är av yttersta vikt för resultatet och denna studie ger viktiga data om
exakt målområde.
Wodarg F, Herzog J, Reese R, et al. Stimulation site within the MRI-defined STN predicts postoperative
motor outcome. Mov Disord 2012;27:874-9
Högfrekvens-stimulation av Nucleus
Subthalamicus (STN) har sedan de första
försöken med denna metod 1993
utvecklad sig till en standardterapi vid
avancerad Parkinsons sjukdom. Genomsnittligen halveras symtombördan i “off”
och patienterna får en avsevärt bättre
hälso-relaterad livskvalitet. Ett huvudproblem med metoden är att det finns
en stor spridning avseende graden av
effekt, så att en del patienter inte får
den förväntade graden av förbättring.
Man har hittat kopplingar mellan sämre
terapiresultat och faktorer som högre
ålder, längre sjukdomstid och sämre
preoperativt svar på L-dopa. Men utöver
detta har det funnits indikationer på att
den exakta elektrodplaceringen inom
Nucleus Subthalamicus kan ha betydelse.
I den föreliggande artikeln har Jens
Volkmann och medarbetare undersökt
förhållandet mellan elektrodplacering
och effekt. Med hjälp av en T2-vägd
MRT-undersökning har man bestämt
positionen av den aktiva elektroden inom
den MRT-definierade STN. Man gjorde
detta hos 30 patienter som alla hade
bilateral STN-stimulation. Retrospektivt
definierade man de individuella gränserna
av STN och bestämde exakt var i STN
den aktiva elektroden var placerad.
Av de variabler som undersöktes var
de facto placeringen av den aktiva elektroden inom STN den enda som hade
signifikant betydelse för resultatet av
behandlingen, mätt i form av förbättring
av UPDRS-III. Man hittade ingen korrelation mellan slutresultat och andra faktorer som till exempel ålder, sjukdomslängd, hur svåra symtom patienten har,
respektive preoperativ effekt av L-dopa.
En lateral placering av elektroden
inom STN ledde till bättre effekt, lägre
stimulationsparametrar och mindre behov
av postoperativ dopaminerg terapi. En
medial placering av elektroden ledde till
sämre effekt. Vidare visade det sig att
en anterolateral placering hade ytterligare
bättre effekt jämfört med en posterolateral placering. Biverkningar i form av
kontraktioner och dysartri kom visserligen vid en lägre spänning vid lateralt
läge jämfört med medialt läge, men
stimulationen var också effektivare vid
en lägre spänning, så att man totalt sett
hade ett acceptabelt terapeutiskt fönster. Lateraliteten av stimulationselektroden förklarade totalt 30% av variansen
i klinisk effekt.
Resultaten talar för att T2-vägd MRT
bör spela en stor roll när man kalkylerar
optimal elektrodplacering pre-operativt.
Författarna framhåller emellertid att
mikroelektrodavledning och teststimulation också spelar en viktig roll för en
korrekt placering av elektroderna.
KOMMENTAR Djupelektrodstimulering i Nucleus Subthalamicus har visat sig ha mycket omfattande effekter avseende
motorisk symtomatologi och livskvalitet, när den används hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom. Alltsedan
metoden etablerades har emellertid ett huvudproblem varit att olika patienter fått väldigt olika grad av förbättring.
Den föreliggande artikeln, från en av de världsledande grupperna inom detta område, visar att elektrodplaceringen
är av yttersta vikt för resultatet och ger viktiga data om exakt målområde. Detta är ytterst viktiga informationer, med
relevans för alla som arbetar med djupelektrodstimulering vid Parkinsons sjukdom.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
5
MOVEMENT DISORDERS
Kongress i Dublin
om Parkinsons sjukdom
och andra rörelsestörningar
KONGRESS Lars Forsgren
Den årliga internationella kongressen som organiseras av the Movement Disorder
Society (MDS) hölls i år hölls för sextonde gången, och platsen för årets kongress var
Dublin. Undertecknad deltog i ett endags förmöte om dystoni som anordnades av ett
nätverk för dystoniforskning. Ett fyraårigt stöd utgår från EU för att skapa ett nätverk
som tillsammans utvecklar dystoniforskningen. Nätverket leds av professor Alberto
Albanese från Milano och detta var nätverkets första möte, med deltagare från många
europeiska länder, inklusive de skandinaviska. Dagen för mötet var Bloomsday. Bloomsday firas den 16 juni varje år i Dublin till minne av författaren James Joyce. Namnet och
dagen anspelar på Joyce klassiska roman Ulysses som beskriver en dag, den 16 juni
1904, i romanfiguren Leopold Blooms liv.
Programmet var fullpackat av intressanta
föreläsningar och workshops från åtta
på morgonen till långt inpå kvällarna.
Över 5000 registrerade deltagare från
alla kontinenter och 82 länder fanns på
plats vilket uppgavs vara rekord för en
MDS-kongress.
Neurotrofa faktorer
En översikt över behandling av Parkinsons
sjukdom (PS) med neurotrofa faktorer
hölls av Warren Olanow från New York.
De celler man försöker rädda med neurotrofa faktorer är dopaminerga celler,
eller mera specifikt, dopaminerga celler
som börjar svikta i sin funktion. Problem
som tidigt uppmärksammades vid
behandling med neurotrofa faktorer var
att dessa inte kan ta sig över blodhjärnbarriären samt risken att utveckla
tumörer. I en tidig studie gavs GDNF
intraventrikulärt. Denna studie gav inte
önskade effekter och dessutom många
biverkningar. Studier där man infunderat
GDNF direkt i hjärnan, i putamen, visade
i två öppna studier publicerade 2003
och 2005 lovande resultat. Men, en
6
större dubbel-blind studie publicerad
2006 visade ingen signifikant skillnad
mot placebo och dessutom fann man
att 50 % utvecklade antikroppar mot
GDNF.
Den strategi som idag mest används
för tillförsel av neurotrofa faktorer i
hjärnan är via virus som innehåller en
gen som kodar för en neurotrof faktor.
bröts hade en subgrupp behandlats i 18
månader och för dessa sågs en betydande förbättring i primära och sekundära
endpoints. Biverkningarna var beskedliga.
Man kan således ännu inte avfärda
denna metod och en ny studie pågår. I
den nya studien (CERE-120) så tillför
man fyra gånger mer NRTN till putamen
och dessutom ges NTN direkt till sub-
En svaghet med alla ovanstående behandlingar
är att de endast stöder
dopaminerga cellers funktion.
Den virusvektor som har använts är ett
adenovirus, AAV2. Neurturin (NRTN) är
en neurotrof faktor som tillhör GDNFfamiljen.
En öppen studie med AAV2-NRTN
som sprutats in i putamen på sex patienter visade lovande resultat. Men även
här visade en efterföljande dubbelblindstudie ingen förbättring jämfört med
placebogruppen (grupp med shamkirurgi) efter 12 månader. När blindningen
stantia nigra. Skälet till att även tillföra
NRTN till substantia nigra är otillräcklig
retrograd transport av NRTN från putamen till substantia nigra, där de degenererande cellkropparna finns och där
den genreparerande processen tros äga
rum. Inkluderingen av patienter till studien
är avslutad och resultat väntas nästa
år.
En svaghet med alla ovanstående
behandlingar är att de endast stöder
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
dopminerga cellers funktion. Idag vet
man att många svåra icke-motoriska
symtom vid PS beror på sviktande funktion hos andra nervceller än dopaminceller.
Det allra senaste är studier där man
ger små molekyler som kan passera
blod-hjärnbarriären och uppreglera flera
faktorer som är viktiga för cellers funktion. Lovande resultat finns på djurmodeller av PS. En studie på patienter med
PD (CONFIDENT-PD) använder en peptid
(PYM50028) och resultat väntas under
2013. Med detta medel har man sett
positiva effekter på djur även om det
getts 16 veckor efter att djuret fått ett
neurotoxin.
Nya administrationsvägar
David Grosset från Skottland höll en
föreläsning med titeln ”Making dopamine
treatments better: Still flogging a dead
horse?” Hans svar var att dopaminerg
behandling är den mest effektiva behandling vi har idag mot PS och kommer att
förbli så under lång tid. Utveckling av
dopaminerg behandling pågår, bland
annat nya administrationssätt. En inhalationsberedning av L-dopa (CVT-301)
och en inhalationsberedning av apomorfin är under utprovning. Med inhalation
fås ett snabbt tillslag av effekten, vilket
många patienter med PS i avancerad
fas har behov av.
Genetiska nyheter
Det troligen mest centrala proteinet i
patogenensen av PS är alfa-synuclein.
De mutationer i alfa-synucleingenen som
man känner till sedan flera år är tre olika
mutationer med utbyte av ett baspar
(missense mutationer) samt en dubblering eller tripplering av den normala
genen. Således kan både ett förändrat
protein och för mycket av det normala
proteinet vara orsak till PS. En ny alfasynucleinmutation (H50Q) har nu upptäckts av en grupp i London (Proukakis
C et al). Upptäckten gjordes på analys
av hjärnvävnad från en patient med
obduktionsverifierad sporadisk PS och
en mitokondriellcomplex I defekt i substantianigra. Mutationen sitter i ett
område som kan vara viktig för kopparbindning.
Mennoniter är personer som tillhör
en frikyrklig rörelse som bland annat
förespråkar vuxendop och pacifism.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
Molly Malone, Dublin. Foto Sternebring
Rörelsen finns i många länder, bland
annat i Tyskland, USA och Kanada. I en
kanadensisk mennonitisk släkt med flera
fall med PS och en autosomal dominant
nedärvning undersöktes DNA på 57
personer (Vilarino-Giell C et al; AppelCresswell S et al). Hos 16/57 fann man
en mutation i DNAJ-genen och 11 av
dessa hade typisk klinik tydande på PS
och god effekt av L-dopa, inklusive
L-doparelaterade motoriska komplikationer. PET-undersökning visade fynd
förenliga med PS. Medeldebutåldern var
67 år.
DNAJ har såvitt jag förstår en roll
som molekylär chaperon (också kallad
heat chock proteins). Molekylära chaperoner är proteiner som engageras i
veckning av proteiner och omhändertagande av felveckade proteiner. DNAJ går
även under beteckningen Hsp40. Fyndet
av en DNAJ mutation kopplad till PS gör
att vi får ett första humant genetiskt
fynd som direkt stöder teorin att PS kan
bero på felveckning av proteiner, alternativt bristande omhändertagande av
felveckade proteiner.
LF
7
MOVEMENT DISORDERS
Psykos vid Parkinsons sjukdom
utan demens
Flera undersökningar visar att psykotiska symtom tillhör de symtom som mest påverkar
patient, anhöriga och hälsoekonomi vid Parkinsons sjukdom.
Lee AH, Weintraub D. Psychosis in Parkinson´s disease without dementia: common and comorbid with other
non-motor symptoms. Mov Disord 2012;27:858-63
Icke-motoriska symtom och i synnerhet
psykiatriska symtom är mycket vanliga
vid Parkinsons sjukdom. Punktprevalensen för depression ligger mellan 20 och
40 %, för demens mellan 20 och 30 %
samt för psykos mellan 15 och 30 %. Den
kumulativa prevalensen är åtskilligt högre.
En nyare studie visar att 60 % av patienterna har hallucinationer eller illusioner
under loppet av en 10-årsperiod.
Förekomsten av hallucinationer har
visats öka belastningen för anhöriga och
är den viktigaste riskfaktorn för behov
av sjukhemsvård. Den dopaminerga
terapin är en viktig orsak bakom de
psykotiska symtomen, men även demens,
psykiatrisk co-morbiditet och sömnstörningar spelar en viktig roll.
Demens och psykos korrelerar starkt,
men psykos förekommer också utan
demens. Kunskapen kring psykos hos
icke-dementa är relativt begränsad.
Syftet med den aktuella studien var att
undersöka hur vanligt det är med psykossymtom hos icke-dementa, liksom vilka
andra kliniska faktorer som är associerade med psykos i dessa patientgrupper.
Författarna undersökte 191 ickedementa parkinsonpatienter från två
movement disorder centra avseende
neuropsykiatriska komplikationer. Patienterna genomgick en detaljerad neurologisk och neuropsykiatrisk bedömning.
“Parkinson Psychosis Rating Scale”
användes för att bedömma hallucinationer, illusioner samt lätta psykossymtom
(illusioner och felidentifiering av personer).
Psykotiska symtom förelåg hos 21,5
% av patienterna. Visuella hallucinationer
var vanligast (13,6 %), följt av auditativa
hallucinationer (6,8 %), illusioner eller
felidentifiering av person (7,3 %) samt
paranoida ideer (4,7 %). Hos patienter
med två psykotiska symtom, förekom
hallucinationer och illusioner eller felidentifiering av personer oftast tillsammans (3,1 %). Visuella och auditativa
hallucinationer förekom samtidigt hos
1,6 % av patienterna.
Mer avancerat Hoehn & Yahr stadium,
längre sjukdomshistoria och högre UPDRS
III (motor) score korrelerade med ökad
risk för psykotiska symtom. Intressant
nog visade ålder och dopaminerg terapi
ingen korrelation med förekomst av
psykossymtom (skillnad gentemot när
psykossymtom förekommer hos dementa
parkinsonpatienter). Avseende ickemotoriska symtom hittade man en
association mellan psykos och depression, ångest, trötthet under dagen samt
REM sleep behaviour disorder (RBD).
Risken att ha psykotiska symtom var 5
gånger högre hos patienter som hade
depression eller störningar i sömn/
vakenhets-reglering.
Författarna drar slutsatsen att psykotiska symtom är vanliga också hos
parkinsonpatienter utan demens. Vidare
att psykossymtom här korrelerar med
flera andra icke-motoriska symtom. Man
rekommenderar att alla parkinsonpatienter regelbundet screenas för psykossymtom (och andra icke-motoriska
symtom). Resultaten tyder på att det kan
finnas gemensamma orsaker bakom
perceptionsstörningar, sinnesstämning,
sömn-vakenhetskontroll och uppseglande
kognitiva störningar vid Parkinsons
sjukdom.
KOMMENTAR Flera undersökningar visar att psykotiska symtom tillhör de symtom som mest påverkar patient, anhöriga och hälsoekonomi vid Parkinsons sjukdom. Att dessa symtom ofta förekommer hos patienter med kognitiv störning
är för de flesta klart. Här pekar författarna på att även icke-dementa patienter ofta har dessa problem. Artikeln visar
på hur viktigt det är att screena för psykotiska och andra icke-motoriska symtom, hos alla parkinsonpatienter.
Detta för att kunna behandla effektivt och därmed förbättra patienternas livssituation.
PO
8
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
Påverkar alkoholkonsumtion risken
att utveckla Parkinsons sjukdom?
Detta är en värdefull pusselbit inte minst i förståelsen av inflytandet av rökning och
kaffedrickande på risken för Parkinsons sjukdom.
Palacios N, Gao X, O’Reilly E, et al. Alcohol and risk of Parkinson´s disease in a large prospective cohort of men
and women. Mov Disord 2012;27:980-7
Rökning och kaffedrickande - två beroendebeteenden - har i flera studier visat
sig vara “skyddsfaktorer” för Parkinsons
sjukdom. Den statistiska risken att
insjukna i Parkinsons sjukdom är alltså
lägre hos personer som röker och dricker
kaffe. Orsakerna bakom detta är ännu
inte helt klarlagda. Det skulle kunna
handla om att parkinsonpatienter genom
exempelvis personlighetsegenskaper är
mindre benägna att utveckla ett beroende. I så fall ligger det nära till hands
att även risken för alkoholberoende skulle
vara lägre. En annan mekanism vore att
det finns någon neuroprotektiv effekt
hos de substanster som intas (nikotin
och koffein diskuteras). Om det skulle
finnas sådana egenskaper i alkoholhaltiga drycker är mer oklart (flavonoider
har diskuterats). För att differentiera
dessa möjligheter och för att förbättra
kunskapen kring beroende-beteende
och Parkinsons sjukdom beslutade sig
Palacios et al att genomföra den aktuella
undersökningen.
Några tidigare studier har antytt att
även alkoholintag skulle kunna vara en
protektiv faktor vad gäller parkinsoninsjuknande. Detta är emellertid mindre
väl belagt. I den här refererade artikeln
har författarna undersökt detta samband
närmare. De har prospektivt följt 132 403
deltagare i “Cancer Prevention Study II
Nutrition Cohort”. I denna population
har man tidigare påvisat ett negativt
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
samband mellan rökning respektive
kaffedrickande och Parkinsons sjukdom.
Alkoholkonsumtionen monitorerades
vid baseline. 605 fall av Parkinsons
sjukdom (389 män och 216 kvinnor)
detekterades av behandlande läkare,
respektive över journalhandlingar. Relativ risk för Parkinsons sjukdom beräknades efter justering för ålder, rökning
och andra riskfaktorer. Den relativa
risken för män som konsumerade 30 g
eller mer per dag jämfört med helnyktra
var 1,29. För kvinnor var den relativa
risken för dem som konsumerade 15 g
eller mer per dag jämfört med helnyktra
0,77. Dessa skillnader var icke signifikanta. Man tittade också separat på
intaget av olika typer av alkoholhaltiga
drycker. Inte heller vad gäller konsumtion
av öl, vin eller sprit, hittade man korrelation med risk för Parkinsons sjukdom
(relativ risk var 1,01 för öl, 1,02 för vin
och 0,99 för sprit om man studerade
10 g ökat intag/dag).
Författarna drar slutsatsen att det
inte verkar finnas någon koppling mellan
alkoholkonsumtion och risk för Parkinsons sjukdom, vare sig i form av skyddseffekt eller i form av riskökning. Vad
man däremot kunde påvisa var en successiv minskning av alkoholkonsumtionen som började 2-3 år före diagnos och
fortsatte efter det att diagnosen har
ställts. Detta skulle kunna hänga samman
med försämring i fysisk, emotionell och
social funktion och ökande oro över
allmänt hälsotillstånd.
Resultaten talar emot att personer
på väg att utveckla Parkinsons sjukdom
skulle ha en allmän aversion mot substanser som kan leda till ett beroendebeteende.
KOMMENTAR Denna undersökning
har framför allt fördelen av att vara
mycket stor och att ha en prospektiv
design. En mindre svaghet är att
uppgifterna om hur mycket alkohol
patienten konsumerar kommer från
patienten själv.
Totalt sett ger undersökningen
ett mycket trovärdigt intryck och det
finns anledning att tro att slutsatserna
är riktiga - att det inte finns någon
korrelation mellan alkoholkonsumtion och risken att utveckla Parkinsons sjukdom. Detta är en värdefull
pusselbit inte minst i förståelsen av
inflytandet av rökning och kaffedrickande på risken för Parkinsons sjukdom. Det talar för att man snarast
bör söka efter protektiva egenskaper
som förklaring till effekten av dessa
substanser.
PO
9
MOVEMENT DISORDERS
Dystoni: Åtta viktiga frågor
i diagnostiken
Även om de allra flesta läkare inom neurospecialiteter inte dagligen möter patienter med
dystoni är tillståndet så pass vanligt att det leder till återkommande bryderier om vilket
dystont syndrom den aktuella patienten har.
Bertram KL, Williams DR. Diagnosis of dystonic syndromes – a new eight-question approach.
Nat Rev Neurol 2012;8:275-83
Dystoni kan vara både ett symtom och
ett syndrom. Även om de allra flesta
läkare inom neurospecialiteter inte
dagligen möter patienter med dystoni
är tillståndet så pass vanligt att det
leder till återkommande bryderier om
vilket dystont syndrom den aktuella
patienten har. För att underlätta det
diagnostiska tänkandet har två neurologer från Australien nyligen publicerat en artikel hur man på ett strukturerat sätt kan vägledas mot en
korrekt diagnos genom att ställa sig
åtta frågor.
Den första
Den första och mest fundamentala frågan
är om patientens rörelsestörning kan
klassificeras som dystoni. Dystona
rörelser är återkommande repetitiva
rörelser som oftast har en vridande
karaktär och ger felställning av en
kroppsdel. Rörelserna kan vara lång-
För att underlätta det diagnostiska tänkandet har två neurologer från Australien nyligen publicerat en artikel hur man på ett
strukturerat sätt kan vägledas mot en korrekt diagnos genom
att ställa sig åtta frågor.
samma eller snabba och variera, men
har för den enskilda patienten ett stereotypt grundmönster. Koreatiska rörelser är vridande komplexa rörelser som
inte har dystonins stereotypa karaktär.
Typiskt för vissa med dystoni är sensoriska tricks (geste antagoniste) där
patienten med en frivillig rörelse tillfälligt
kan lindra dystonin – t.ex. bli rakare i
nacken genom att beröra ena kinden
med ett finger.
Den andra
Den andra frågan är om dystonin är
övergående, episodisk. Det finns några
få ovanliga episodiska dystonitillstånd.
Paroxysmala dystonier/dyskinesier kan
10
utlösas av fysisk aktivitet, alkohol, koffein eller trötthet. Brist på GLUT-1 protein
ger minskad CSF/serum-glukoskvot och
kan ge övergående dystoni. Metabola
störningar och strukturella lesioner
sekundärt till stroke eller MS finns också
beskrivet som orsaker till episodisk
dystoni.
Den tredje
d
Den tredje frågan, debutålder, och den
fjärde frågan, utbredning av symtomen,
hänger ihop. Dystoni kan debutera i alla
åldrar. Vid debut i barn- och ungdomsålder (medelålder 11 år) är dystonin
oftast utbredd, generaliserad och börjar
i benen. Vid debut hos vuxna är dystonin
mer begränsad, fokal. Medelåldern vid
debut av cervikaldystoni och skrivkramp
är 40 år, och 55 år för blefarospasm och
oromandibulärdystoni.
Den fjärde
Generaliserad dystoni kan bero på en
mutation i TOR1A (DYT1) genen och
debuten är före 27-års ålder, vilket inne-
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
MOVEMENT DISORDERS
bär att mutationsanalys bara bör utföras
om patienten är yngre än 30 år. Doparesponsivdystoni debuterar vanligen före
15-års ålder men finns beskrivet upp till
40-årsåldern. Denna form är fluktuerande
och förbättras av sömn. En låg dos levodopa ger mycket god effekt. Sjukdomen
orsakas av mutationer i GCH1-genen
(GTP cyclohydrolas) och är då dominant,
eller av mutationer i tyrosinhydroxylasgenen och är då recessiv.
Oromandibulär dystoni hos äldre kan
bero på neuroleptika, eller ett postanoxiskt fenomen. Det finns också beskrivet
hos tandlösa. Debut hos yngre är i regel
orsakat av neuroakantocytos (begär
blodutstryk och fråga efter akantocyter),
mer sällan vid Lesch-Nyan eller PANK
syndromen. MRT av hjärnan kan visa
typiska förändringar för PANK, och MRT
är även indicerat vid alla former av
hemidystoni eftersom det nästan alltid
beror på en lesion i kontralaterala delen
av hjärnan. Vid debut av dystoni i benen
hos en vuxen bör genetiskt orsakad
parkinsonism övervägas − 40 % av
patienter med PARK2 debuterar med
dystoni i benen.
Den femte
Den femte frågan är: finns andra rörelsestörningar? Myoklonier och dystoni
ses vid syndromet hereditär myoklondystoni som i 60% beror på en mutation
i sarkoglykangenen (SGCE). Dystonin är
fokal och sjukdomssymtomen lindras av
alkohol. Dystoni kan även vara ett symtom
vid parkinsonism, Huntingtons korea,
cerbral pares, och sekundärt till diverse
intrakraniella lesioner.
beskrivet ända upp till
60-årsåldern. Diagnosen ställs genom blod
och urinprover. Klassiskt är lågt ceruloplasmin i serum och
hög urinutsöndring av
koppar. I osäkra fall
kan leverbiopsi behövas för diagnosen.
Som tumregel anges
att undersökning av
ceruloplasmin i serum
och koppar i serum
och urin ska göras på
alla som debuterar
med dy stoni före
30-års ålder, och bör övervägas hos alla
upp till 50-års ålder som förutom dystonin har tecken på störd leverfunktion
Den åttonde
Åttonde och sista frågan: behöver man
leta efter sällsynta tillstånd? Förutom
att man bör ha WS i åtanke bör man
fundera över en del ovanliga tillstånd
om dystonin debuterar plötsligt, om det
är ett progredierande dystonisyndrom,
eller om det finns andra symtom än
dystoni. Dessa kännetecken ses vid
diverse metabola störningar och neuroacantocytos. Metabola störningar
debuterar oftast i barn- och ungdomsåldrar. Neuroacantocytos debuterar
oftast i 30-50-årsåldern.
KOMMENTAR Barn- och vuxenneurologi kännetecknas bland annat av
att vi har en stor mängd av ovanliga
tillstånd som tillsammantagna utgör
en betydande andel av sjukdomspanoramat. Detta gör att diagnostiken
många gånger är svår men samtidigt
utmanande och spännande.
Dystoni är tillstånd som kan sägas
vara halvvanligt/halvovanligt! Cirka
4000 personer i Sverige uppskattas
ha dystoni. Vanligast är fokal cervikal
dystoni, men alla de sällsyntheter
som nämnts ovan torde finnas i vårt
land.
Förhoppningsvis ger den refererade artikeln en struktur i tänkandet
som underlättar diagnostiken nästa
gång en patient med dystoni dyker
upp på mottagningen.
LF
Den sjätte
Sjätte frågan: behövs neuroradiologi?
Hos många fall behövs det inte men MRT
av hjärnan kan ge diagnostisk vägledning
vid sekundära dystonier (blödningar,
infarkter, kärlmissbildningar, tumörer)
och för flera dystona syndrom som
debuterar i barn-ungdomsår.
Den sjunde
Sjunde frågan: är det Wilsons sjukdom
(WS)? WS är en recessiv sjukdom som
är ovanlig men som man ska känna till
eftersom den leder till döden om den
inte behandlas. WS kan uppvisa en stor
klinisk variation med levercirrhos, psykiatriska och neurologiska symtom.
Debuten är vanligen i tonåren men finns
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
11
EPILEPSI
Epilepsi och psykiatrisk komorbiditet
En stor studie av epilepsi och psykiatrisk komorbiditet har genomförts i England.
Rai D, Kerr MP, McManus S, et al. Epilepsy and psychiatric comorbidity: a nationally representative
population-based study. Epilepsia 2012;53:1095-103
En stor andel av personer med epilepsi
har också andra sjukdomar och funktionsstörningar. Ökad förekomst av olika
psykiska sjukdomar hos personer med
epilepsi har beskrivits i en del tidigare
studier, men dessa studier har ofta varit
små, bestått av personer som inte är
representativa för den stora epilepsipopulationen, och saknat en kontrollpopulation att jämföra med.
En stor studie (The Adult Psychiatric
Morbidity Survey) av epilepsi och psykiatrisk komorbiditet har genomförts i
Ångest och social fobi
(och depression) är
potentiellt åtgärdbara
tillstånd som därför
bör ges särskild
uppmärksamhet.
England, där man försökt undvika ovan
nämnda brister. Deltagare var personer
som var 16 år och äldre boende i privata
hushåll. Ett stratifierat urval baserat på
socioekonomiska faktorer (yrke och
bilägande) i 519 postnummerområden
gjordes och från dessa valdes slumpmässigt 28 adresser i varje område ut,
d.v.s. totalt 14532 adresser varur en
person slumpmässigt valdes. Av de totalt
14532 individer som identifierats accepterade 7461 (57 %) att delta. På samtliga
deltagare insamlades demografiska/
socioekonomiska data. En diagnostisk
screening för en rad psykiatriska och
neurologiska tillstånd och annan soma-
12
tisk komorbiditet samt allmänt hälsotillstånd genomfördes också. I en andra
fas gjordes mer detaljerade intervjuer
med diagnostiska formulär.
Personer som uppgav att de hade
epilepsi och att denna diagnos ställts
av en läkare erhöll diagnosen epilepsi.
Enligt samma principer ställdes diagnosen migrän, kronisk huvudvärk, astma
och diabetes. Psykiatriska diagnoser
ställdes med hjälp av strukturerade
intervjuer (CIS-R, the revised Clinical
Interview Schedule) och diagnostiska
formulär för autism, psykoser, ätstörningar, ADHD och posttraumatisk stress.
Totalt 101 personer identifierades
med epilepsi diagnostiserad av en läkare,
och för 94 av dessa fanns tillräckligt
med data för fortsatta analyser. I jämförelse med personer utan epilepsi och
med hänsyn till möjliga konfounders
(socioekonomiska faktorer och annan
somatisk komorbiditet) fann man följande
psykiatriska tillstånd vara signifikant
vanligare i epilepsipopulationen: social
fobi, agorafobi, generaliserat ångesttillstånd samt depression. Med undantag
av social fobi uppvisade också personer
med migrän en ökad förekomst av dessa
sjukdomar jämfört med befolkningen i
stort. Personer med astma eller diabetes
hade ingen eller låg överrepresentation
av ovanstående psykiska sjukdomar
jämfört med den allmänna befolkningen.
Epilepsigruppen hade också en signifikant
överrepresentation av autism och ätstörningar jämfört med normalbefolkningen.
Dessa associationer fanns inte för astma,
diabetes eller migrän.
KOMMENTAR Det vanligaste komorbida tillståndet vid epilepsi – förståndshandikapp – finns inte nämnt
i denna studie, vilket är förståeligt
eftersom studien identifierade sina
fall från privata hushåll och inte från
institutioner eller särskilda boenden.
En del av personerna med epilepsi
och autism torde dock även vara
förståndshandikappade.
En ökad förekomst av depression
vid epilepsi har rapporterats av flera
andra studier. Det nya i denna studie
är påvisandet av den påtagligt ökade
förekomsten av ångesttillstånd och
social fobi vid epilepsi, och att detta
inte kan förklaras av socioekonomiska faktorer. Ångest och social
fobi (och depression) är potentiellt
åtgärdbara tillstånd, som därför bör
ges särskild uppmärksamhet vid
epilepsipatienters sjukvårdskontakt.
En svaghet
En svaghet med studien är identifieringen av personerna med epilepsi.
Man kan inte utesluta att en andel
av dessa har något annat än epilepsi.
Personer med psykogena anfall och/
eller abstinensanfall kan ha inkluderats i epilepsigruppen.
Dessutom vet vi inte hur många
i epilepsigruppen som inte längre
har epilepsi och slutat med medicinering sedan lång tid tillbaka.
LF
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
EPILEPSI
Ketogen kost mot epilepsi?
Det är inte lätt att genomföra en behandling med ketogen kost, men lyckas det är det
intressant att effekten är lika bra som ett anti-epileptiskt läkemedel.
Thammongkol S, Vears DF, Bicknell L, et al. Efficacy of the ketogenic diet: Which epilepsies respond?
Epilepsia 2012;53:e55-e59
61 barn med en medianålder på 4,8 år
som hade olika typer av epilepsi ställdes
på ketogen diet. Den genomsnittliga,
dagliga anfallsfrekvensen under en
28-dagars period, 3 månader efter start
jämfördes med en lika lång utgångsperiod med ordinarie diet.
En reduktion av anfallen med >50
% räknades som en positiv effekt
(responder). Efter 3 månader hade 48%
en positiv effekt (var responders) och 2
blev helt anfallsfria. Vid 6 månader var
42 % responders, vid 12 månader 35 %
och vid 24 månader 14 %.
Majoriteten av dem med migrerande
epilepsi som spädbarn, absensepilepsi,
fokal epilepsi utan känd etiologi, epilepsi
med myoklona-atoniska anfall och Dravet
syndrom var responders. Barn med
utvecklingsrubbning av hjärnan som
lissencephali, perisylviärt syndrom och
hypoxisk-ischemisk hjärnskada svarade
bra. Eventuella bieffekter kommenteras
inte.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
KOMMENTAR Det börjar komma resultat från flera serier, som visar förbättringar av epilepsin i samma storleksordning. Den här studien skiljer sig genom
att den tar upp resultaten hos barn och unga med olika typer av etiologi och
epileptiska syndrom. Den ketogena dieten tycks åstadkomma en generell
anfallslindring vid de flesta typer. Man höll sig till proportionerna 2:1 eller 4:1
mellan fett till kolhydrater och protein. Dieten och behandlingen var strikt
kontrollerad av dietist och kunnig epileptolog, bland annat så att ketonuri
uppstod. Ketonkroppar fungerar som energisubstrat för hjärnan. Sannolikt är
det inte enbart en förbättrad energitillförsel till hjärnan som ligger bakom
effekterna. Men, en del betyder det säkert.
Jag har själv frapperats av den goda effekten på epilepsi av en förbättrad
nutrition med gastrostomi hos utvecklingsstörda barn med t. ex. Retts syndrom.
Ingen skall tro att det är någon lätt sak att genomföra en säker behandling
med ketogen kost, men det är intressant att behandlingen i stort tycks ha
samma grad av effekt som en lovande ny medicin mot epilepsi skulle ha.
MK
13
EPILEPSI
Holländsk studie om epilepsi i
barndomen
En slutsats man kan dra är att det krävs en hög grad av kompetens, tillgänglighet,
kontinuerlighet och konsekvens för att sköta själva problemet med epileptiska anfall.
Geerts A, Brouwer O, Stroink H, et al. Onset of intractability and its course over time: The Dutch study of epilepsy
in childhood. Epilepsia 2012;53:741-51
Epilepsi diagnostiserades hos 453 barn
i åldern 1 mån till 16 år. 413 av dem
följdes upp under 15 år. Barnens epilepsi
hade behandlats på ett väl koordinerat
sätt på fyra olika holländska centra
(Groningen, Rotterdam, Nijmegen, Haag).
Terapiresistens definierades som
pågående anfall under minst 3 månader
på en period av ett år trots tillräcklig
behandling. 12,1 % av alla hade minst
en sådan terapiresistent period under
15-års tid och 8,5 % hade det under det
senaste året. Resistenta perioder var
vanligast om epilepsin hade en avlägset
(närmast förstått som ospecifik) symtomatisk etiologi 22,6 %, därnäst en
kryptogen etiologi 17,0 % och minst
vanligt en idiopatisk etiologi 4,3 %.
Den kumulativa risken för att råka
ut för en period av terapiresistens var
6,1 % och i medeltal varade en sådan
episod 3,3 år. Ungefär lika många hade
en terapiresistent period under de första
5 åren som de som hade fått ett återfall
efter flera års kontroll. Genomgående
var inte medicinering till någon stor hjälp
i att förebygga eller stoppa en period av
anfall.
14
KOMMENTAR Det här är en rapport från den holländska studien av barnepilepsi. Författarna betecknar den som en pragmatisk studie bedriven av erfarna
läkare med epilepsi hos barn som en del av sin kliniska verksamhet. Därigenom har den likheter med en svensk situation.
Det faktum att bara två medel och inte tre ingår i definitionen av resistens
menar man inte har påverkat resultatet om man jämför med litteraturen.
Perioderna av resistens har sannolikt i hög grad med nervsystemets mognad
- eller grad av omognad om man så vill - att göra.
Man kan instämma i att det finns en stor och svårbedömd variation i
debutålder, förlopp och varaktighet av behandlingsresistens hos barn med
epilepsi, men de som har en svår epilepsi under de första fem åren har en
stor risk för fortsatta anfall. Riskfaktorer i denna grupp var i den holländska
studien desamma som man funnit i andra undersökningar: låg ålder vid
anfallsdebut, avlägset symtomatisk etiologi (alltså inte direkt fokal), typ av
epilepsi och mental retardation. Detta närmar sig rätt mycket den verklighet
vi ser på våra kliniker.
En slutsats man kan dra är att det krävs en hög grad av kompetens, tillgänglighet, kontinuerlighet och konsekvens för att sköta själva problemet
med epileptiska anfall.
En annan slutsats man kan dra är att en lika stor eller större insats måste
till för att hantera barnets anpassning i vardagslivet - familj, dagis, skola och
kompisar i balans med andra medicinska och funktionella behov.
Frågan är hur vi bäst skall möta behoven, som är omfattande och långvariga, i vår slimmade sjukvårdsapparat, som mer vill syssla med en snabb
sjukdomshantering än en uthållig sjukvård av bästa klass.
MK
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
EPILEPSI
Topiramat påverkar risken för
valproatorsakad encefalopati
Alla läkare som använder valproat i sin behandlingsarsenal bör känna till risken för utveckling
av encefalopati.
Noh Y, Kim DW, Chu K, et al. Topiramate increases the risk of valproic acid-induced encephalopathy.
Epilepsia 2012; jun 2012 e-pub ahead of press.
Under det senaste decenniet har grav
hjärnpåverkan – encefalopati – orsakad
av valproat uppmärksammats. Några få
fall i litteraturen har rapporterat att
samtidig behandling med topiramat kan
öka risken för encefalopati vid samtidig
behandling med valproat. Större studier
har dock saknats.
I en nyligen publicerad studie från
Syd-Korea rapporteras i vilken utsträckning samtidig behandling med topiramat
kan bidra till encefalopati relaterat till
valproat. Studien baseras på 8732 vuxna
personer (16 år och äldre) som behandlats med valproat vid Söuls universitetssjukhus mellan 2005 och 2009. Bland
dessa fanns 1236 personer som behandlades med både valproat och topiramat.
Personer med andra potentiella orsaker
till encefalopati (t.ex. leversjukdom,
njursjukdom, behandling med vissa
antibiotika) exkluderades. Diagnosen
encefalopati ställdes om patienten var
stuporös och hade en encefalopatisk
EEG-bild.
Elva personer med valproatassocierad encefalopati identifierades, vilket
motsvarar 0,13 % av alla som behandlats
med valproat. Sju av dessa behandlades
med både valproat och topiramat, vilket
motsvarar 0,57 % av alla med denna
behandlingskombination. Odds ratio för
encefalopati av kombinationsbehandling
med valproat och topiramat jämfört med
valproat utan topiramat var 10,2 (95 %
konfidensintervall 3,0-35; p<0,001).
Grupperna med och utan kombinationsbehandling skilde sig inte signifikant åt
i könsfördelning, antal antiepileptiska
läkemedel, serumnivåer av ammonium
och valproat, valproatdos, och behandlingstid med valproat. Däremot skilde
sig grupperna åt i ålder. Gruppen på
kombinationsbehandling var yngre
(medelålder 41 år; 9 % över 66 år) än
gruppen med valproat utan topiramat
(medelålder 49 år; 22 % över 66 år).
Mediantiden mellan en förändrad
behandling med valproat eller topiramat
och debuten av encefalopati var 18
dagar. I tre fall översteg intervallet ett
år: 13 månader efter insättning av valproat, samt 15 månader och tre år efter
tillägg med topiramat. I samtliga fall med
encefalopati sattes valproat ut och
patienten återgick till sitt habituella
tillstånd.
KOMMENTAR Alla läkare som använder valproat i sin behandlingsarsenal bör känna till risken för utveckling av encefalopati. Den refererade studien pekar på att man särskilt bör beakta denna möjlighet vid samtidig behandling med
topiramat.
Är risken så stor vid samtidig behandling med läkemedlen så att man bör avstå från denna kombination? Knappast,
eftersom 99,43% på kombinationsbehandling valproat och topiramat inte utvecklade encefalopati.
LF
Prenumerera på nät-OPN
Anmäl dig på
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
www.orionpharma.se
15
EPILEPSI
Periventrikulära nodulära
heterotopier och dyslexi och epilepsi
Att dyslexi kan vara förbundet med multipla cerebrala heterotopier, då öar av grå
celler under fosterutvecklingen inte migrerat till korrekt position i kortex
visades redan 1985 av Galaburda.
Felker MV, Walker LM, Sokol DK, et al. Early cognitive and behavioral problems in children with nodular
heterotopia. Epilepsy Behav. 2011;22:523-6
Periventrikulära nodulära heterotopier
(PNH) upptäcks vid MR-undersökning av
hjärnan och är trots normalt IQ förenade
med dyslexi och epilepsi. Tio barn med
PNH undersöktes varav 3 inte hade
epilepsi. Jämförelse med matchade
kontroller visade att barnen med PNH
presterade sämre i läsning (reading
fluency), anpassningsförmåga och beteendevariabler än kontrollerna.
Studien visar att funktionella svårigheter kan förekomma även utan epilepsi
vid PNH.
16
KOMMENTAR Att dyslexi kan vara förbundet med multipla cerebrala heterotopier, då öar av grå celler under fosterutvecklingen inte migrerat till korrekt
position i kortex visades redan 1985 av Galaburda.
(Ann Neurol. 1985;18:222-33). Chang har tidigare rapporterat mycket
liknande resultat hos 10 patienter utan kontroller (Neurology 2005; 64: 799803). I en större serie omfattande 120 patienter med epilepsi och kortikala
missbildningar hade 16 PNH varav 8 utan andra malformationer. I denna
”rena” PNH-grupp fann man ett mönster av normal allmänbegåvning och
epileptiska anfall med debut mellan 10- och 20-års ålder. Anfallen blev aldrig
frekventa, var partiella och tenderade att minska med tiden (uppföljningstiden
var i medeltal 17,3 år).
Om PNH däremot var förenat med andra cerebrala malformationer var
utvecklingsstörning och tidig debut av epilepsi det vanliga mönstret. Epilepsin
in denna grupp var också betydligt allvarligare och blev ofta behandlingsresistent (4 av 8).
I det ursprungliga arbetet av Galaburda kunde man visa en koncentration
av dysgenesier till den dominanta hemisfärens temporallob, vilket förefaller
logiskt med tanke på de dominerande skrift-språkliga svårigheterna hos
patienterna. Nu för man fram PNH som en liknande grupp. Då får man förmoda
att de nodulära heterotopierna som är belägna subependymalt runt storhjärnans sidoventriklar är en sorts indikator på defekta uppkopplingar och nätverksbildningar i kritiska språkområden till vilka de heterotopa nervcellarna
med sina utskott aldrig nådde fram.
Referensartikeln till litteraturen om genetiska missbildningar av kortikal
utveckling publicerades av Guerrini och Marini 2006 (Exp Brain Res 2006;
173:322-333), som påpekar att X-bunden PNH huvudsakligen drabbar flickor/
kvinnor och ofta är förenad med en fokal epilepsi och kan visa mutationer i
filamingenen.
MK
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
BEROENDE
Atypiska antipsykotiska läkemedel
mot alkoholabstinens
Även om det finns en tänkbar klinisk användning enligt denna sammanställning, finns inte de
atypiska antipsykotiska läkemedlen i den kliniska vardagens behandlingsarsenal.
Uzbay TI. Atypical antipsychotic drugs and ethanol withdrawal syndrome: a review. Alcohol Alcohol 2012;47:33-41
Eftersom alkoholism och psykos har
närbesläktad neurokemi har syftet med
denna översikt varit att se om det finns
teoretisk och klinisk bakgrund till effekt
av atypiska antipsykotiska läkemedel
vid alkoholabstinens. Enligt många
publicerade arbeten finns det ett sam-
band mellan schizofreni och beroende,
några arbeten pekar på att schizofreni
är fyra gånger vanligare bland alkoholberoende än bland icke-missbrukare.
Mot denna bakgrund har författaren
ställt samman kunskap om de atypiska
antipsykotiska läkemedelen klozapin,
KOMMENTAR Tidigare publicerad forskning har visat att antipsykotiska
läkemedel med låg dopaminantagonism, som det klassiska klorpromazin,
har en dämpande effekt vid beroendesjukdom medan preparat med högre
dopaminantagonism (exempelvis haloperidol) har inte bara en sämre effekt
utan kan till och med öka intaget av den beroendeframkallande substansen.
De s.k. nya (atypiska) antipsykotiska läkemedlen har betydligt lägre
dopaminantagonism än de klassiska. Detta tillsammans med en ökad serotonineffekt ger den teoretiska bakgrunden till att dessa medlen kan ha en
dämpande effekt vid alkoholabstinens.
De gamla antipsykotiska läkemedlen har en högre biverkningsfrekvens
än de nya. Eftersom alkoholabstinensen i sig kan utveckla extrapyramidal
påverkan, kan denna förstärkas vid behandling med de gamla preparaten.
De atypiska har en betydligt lägre frekvens av extrapyramidala biverkningar.
Bakgrundsmaterialet ur en klinisk synvinkel är begränsad till djurstudier,
men författaren går nogsamt igenom den teoretiska bakgrunden och sammanlagt menar han att det finns fog för användningen av framför allt risperidon och quetiapin i abstinensbehandlingen vid alkoholberoende, men också
för psykospatienter med alkoholmissbruk.
Det är en välgjord och välformulerad sammanställning med tänkbar klinisk
användning, men idag finns inte de atypiska antipsykotiska läkemedlen i den
kliniska vardagens behandlingsarsenal. Vid svår abstinens kan haloperidol
vara ett alternativ till bensodiazepiner, som är basmedicineringen vid alkoholabstinens. I övrigt rekommenderas inte antipsykotiska läkemedel.
BS
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
olanzapin, risperidon, quetiapin och
ziprasidon. Studierna är gjorda på wistarråttor. Sedvanliga abstinenstecken
noterades och de respektive läkemedlens
dämpande effekt blev utslagsgivande
för resultatredovisningen.
Utfallet blev positivt för samtliga
substanser, men det fanns så pass stora
skillnader att en rankinglista kunde
fastställas: risperidon och quetiapin var
likvärda och bättre än ziprasidon, som
var snäppet bättre än klozapin som kom
före olanzapin. Sammanfattningsvis
menar författaren att samtliga substanser är användbara för att lindra alkoholabstinens. Dock är han tveksam till
klozapin beroende på dess risk för svåra
hämatologiska biverkningar.
TABELL
Hur ser en abstinent råtta ut?
Abstinenstecken hos
wistarråttan
- lokomotorhyperaktivitet
- stereotypiskt uppträdande
- tremor
- wet dogs shake
- styvnad svans
- onormal kroppsställning och
gång
- agiterat beteende
- audiogent utlöst kramp
17
BEROENDE
Långdragna sömnbesvär vid
alkoholberoende ska behandlas
Denna studie påvisar vikten av respekt för beroendepatienters långa period av
sömnstörningar, som är av en sådan dignitet att farmakologisk behandling behövs.
Perney P, Lehert P, Mason B. Sleep disturbance in alcoholism: proposal of a simple measurement, and result from
a 24-week randomized controlled study of alcohol-dependent patients assessing acamprosate efficacy.
Alcohol Alcohol 2012;47:133-9
Sömnproblem är ett välkänt problem i
samband med såväl den akuta som den
protraherade alkoholabstinensen. Sömnstudier har också visat att akamprosat
i akut skede förbättrar sömnproblematiken. Syftet med denna efteranalys var
att se huruvida akamprosat också har
en långtidseffekt på sömnen. Det finns
studier som menar att sömnstörningar
vid alkoholberoende kvarstår under lång
tid, någon studie påtalar sömnproblem
i mer än två år efter den akuta abstinensen.
I studien inkluderades 592 individer
som samtliga motsvarade diagnosen
alkoholberoende enligt DSM IV. Det var
292 som fullföljde 6-månadersuppföljningen. Sömnindexskalor följdes liksom
depressionsskalor. Av samtliga var det
69 % som vid baseline rapporterade
sömnstörningar.
Akamprosatgruppen, till skillnad från
placebogruppen, uppvisade tämligen
snabbt efter akuta abstinensen, positiva
resultat för förbättrad sömn.
KOMMENTAR Detta är en i efterhand konstruerad frågeställning och resultatet bygger på en tidigare genomförd studie
som hade till syfte att jämföra effekten för akamprosat med placebo på en grupp alkoholberoende. End-point var
alkoholfria dagar under en 6-månadersperiod (Mason BJ, et al J Psychiatr Res 2006). I denna studie liksom i flera andra
och i publicerade meta-analyser ger akamprosatbehandlingen en förbättrad möjlighet att bibehålla nykterheten efter
abstinensbehandlingen.
Det positiva resultatet som ses i akamprosatgruppen tillskrivs substansens reglerande effekt på glutamatsystemets
neuronala hyperexcitabilitet. Samma system påverkar sömnstörningen och sålunda den teoretiska bakgrunden till
akamprosats effekt på denna. Detta är sedan tidigare känt, så vad denna studie tillför är långtidseffekten av akamprosat på sömnen. Flera studier redovisar långvariga sömnproblem hos mer än 60 % av alkoholberoende patienter. I
denna studier var det 69 % som rapporterade sömnstörningar.
Denna studie påvisar vikten av respekt för beroendepatienters långa period av sömnstörningar, som är av en sådan
dignitet att farmakologisk behandling behövs. Dålig sömn är en mycket viktig faktor för återfalli missbruket. Här visar
det sig att en långsiktig behandling med akamprosat inte bara håller tillbaka återfallet utan också förbättrar sömnen,
något som också förbättrar möjligheten till fortsatt alkoholfrihet.
Rent allmänt kan vi än idag, mer än ett decennium sedan akamprosat och naltrexon introducerades som läkemedel vid alkoholberoende, konstatera att behandlingsinsatserna uteblir ofta, trots goda kliniska resultat. Det kan bero
på dåligt underbyggda kunskaper inom förskrivarkåren – för det kan väl inte vara ointresset för denna patientgrupps
väl och ve?
BS
18
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
BEROENDE
Långverkande naltrexon vid
heroinberoende
Detta kan vara början till en ny behandlingsstrategi.
Krupitsky E, Nunes V, Ling W, et al. Injectable extended-release naltrexone for opioid dependence: a double-blind,
placebo-controlled, multicentre randomised trial. Lancet 2011;377:1506-13
Bigelow GE, Preston KL, Schmittner J, et al. Opioid challenge evaluation of blockade by extended-release naltrexone
in opioid-abusing adults: dose-effects and time-course. Drug Alcohol Depend 2012;123:57-65
Mellan 2008 och 2009 genomfördes en dubbel-blind placebokontrollerad 24-veckors naltrexonstudie vid 13 olika
ryska beroendecentra på 250 heroinberoende patienter.
Syftet med undersökningen var att se effekt och säkerhet
vid en månatlig injektion av en slow-releaseberedning av
naltrexon (XR-NTX).
I första hand mättes en verifierad drogfrihet (urintest
och egenrapportering) under den 24 veckor långa behandlingstiden. I andra hand analyserades mjukdata som craving,
antal drogfria dagar, intag av andra opioider.
Det blev rejäla skillnader mellan behandlingsgruppen
och placebogruppen, framför allt i den viktigaste parametern
verifierad drogfrihet (p=0,0002) och craving (p<0,0001).
Två patienter i vardera gruppen avbröt till följd av lättare
biverkningar. I naltrexongruppen förekom inga dödsfall, inga
överdoser rapporterades eller avhopp till följd av svåra
biverkningar.
Författarna konkluderar att denna form av behandling
vid heroinberoende kan vara av värde för en stor gupp
patienter.
Kompletterande till den ryska mer omfattande studien,
publicerades 2012 en liten dos-effekt- och tidsstudie från
USA. Denna omfattade 27 icke beroende opioidmissbrukare
som randomiserades blint till en intramuskulär injektion av
XR-NTX med doserna 75, 150 eller 300 mg. Data konfirmerade den ryska studiens resultat. Omfattningen och varaktigheten av opioidblockeringen stod i direkt relation till dosen
av XR-NTX. Serumkoncentrationen av substansen var dosrelaterad och sjönk med tiden fram till dag 56 då den inte
längre gick att kvantifiera.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2012
KOMMENTAR Naltrexon har i USA funnits som oral farmakologisk behandling för opioidberoende sedan 1984 och
för alkoholberoende sedan 1994. Introduktion har sedan
skett i olika länder vid andra tidpunkter.
Nu har en injektionsberedning för kommersiellt bruk
tagits fram som har en förlängd verkningstid på sannolikt
minst en månad. Behandlingsindikationen är återfallsprevention efter opioidavgiftning.
Slow-release naltrexon finns som läkemedel i USA
under namnet Vivitrol, men det finns tveksamheter kring
användningen även om FDA (amerikanska motsvarigheten
till Läkemedelsverket) godkände läkemedlet för denna
indikation i oktober 2010; det finns egentligen bara den
ryska studien att tillgå om vi ser till omfattning och behandlingsinriktning. Den lilla amerikanska studien från 2012
presenterar data som går helt i samma riktning som den
ryska.
Behandlingen är mycket dyr: ungefär 1 000 dollars per
månad för en dos på 380 mg. Kostnaden har naturligtvis
gjort att det fortfarande (2012) är få som erhåller behandlingen. Enligt enstaka patientrapporter fungerar den dock
bra.
De kliniska fördelarna med naltrexonbehandlingen
måste framhållas. Det är framför allt intervallet mellan
administrationstillfällena - en gång i månaden, men också
att naltrexon är en kompetetiv opioidreceptorantagonist,
som inte ger någon eufori, sedering eller beroendeutveckling, till skillnad från buprenorfin och metadon, vilka båda
har dessa potentialer. Beredningen finns inte i Sverige och
kan ännu heller inte fås på licens.
BS
19
POSTTIDNING B
Kongresstips
14th Annual Meeting ISAM
International Society of Addiction Medicine
Geneva, Switzerland, Oct 14-18, 2012
www.isam2012.org
World Psychiatric Association
International Congress
Prag, Czech Republic, Oct 17-21, 2012
www.wpanet2012.org
56th ICAA International Conference on Alcohol
and Addiction
Montreal, Canada, Nov 12 - 16, 2012
www.icaa.ch
66th Annual Meeting American Epilepsy Society
San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, 2012
E-mail: [email protected]
www.aesnet.org
23rd Annual Meeting AAAP
American Academy of Addiction Psychiatry
Aventura, FL USA, Dec 2-9, 2012
www2.aaap.org
Toxins 2012
Miami Beach, Florida, USA, December 5-8, 2012
http://www.neurotoxins.org/index.php/toxins-2012
2013
American Academy of Neurology 2013
San Diego, USA, March 16-23, 2013
www.aan.com
81st American Association of Neurological
Surgeons AANS
New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013
[email protected]
APA 166th Annual Meeting 2013
San Francisco, USA, May 18-22, 2013
www.psych.org
25th EACD Annual Meeting
Newcastle, UK, May 19-June15, 2013
www.EACD2011.com
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease
and Movement Disorders
Sydney, Australia, June 16-20, 2013
www.movementdisorders.org
Annual Scientific Meeting of Research
Society on Alcoholism RSA
Orlando, USA, June 22-26, 2013
E-mail: [email protected]
www.rsoa.org
21st World Congress for Social Psychiatry
Lisbon, Spain, June 29-July 3, 2013
www.wasp2013.com
14th Congress of ESBRA
Warsaw, Poland, Sep 8-11, 2013
www.esbra.com
21st World Congress of Neurology
Vienna, Austria, Sep 21-27, 2013
www.vienna.convention.at
EPNS Congress 2013
European Paediatric Neurology Society
Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013
www.epns.info
ISAM
Annual Meeting of the International
Society of Addiction Medicine
Kuala Lumpur, Malaysia, 2013
www.isamweb.org
3rd World Parkinson Congress
Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013
www-worldpdcongress.org
26th Congress of The European College of
Neuropsychopharmacology ECNP
Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013
www.ecnp.eu
25th EACD
European Academy of Childhood Disability
Newcastle, UK, Oct 10-12, 2013
www.eacd.org
67th Annual meeting American
Epilepsy Society (AES)
Washington, USA, Dec 6-10, 2013
www.aesnet.org
17th Congress of the European Federation
of Neurological Societies
Istanbul, Turkey, May 31 - June 3, 2014
www.efns.org
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease
and Movement Disorders
Stockholm, Sweden, June 8-12, 2014
www.movementdisorders.org
ISBRA/RSA
Annual Scientific Meeting of
Research Society on Alcoholism RSA
East Seattle, USA, June 21-25, 2014
www.isbra.com
www.rsoa.org
17th Wordl Congress of Basic
and Clinical Pharmacology
Cape Town, South Africa, July 13-18, 2014
www.wcp2014.org
ISAM
Annual Meeting of the International
Society of Addiction Medicine
Yokohama, Japan, 2014
www.isamweb.org
APA 167th Annual Meeting 2014
American Psychiatric Association
San Francisco, USA, Oct 30-Nov 2, 2014
www.psych.org
68th Annual Meeting American
Epilepsy Society (AES)
San Antonio, USA, Dec 5-9, 2014
www.aesnet.org
2015
2014
Annual Scientific Meeting of
Research Society on Alcoholism RSA
San Antonio, USA, June 20-24, 2015
E-mail: [email protected]
www.rsoa.org
XX Symposium Neuroradiologicum 2014
Istanbul, Turkey,
E-mail: info@ symposiumneuroradiologicum.org
Webb: symp-neuro2010istanbul.org
APA 168th Annual Meeting 2015
American Psychiatric Association
Toroto, Canada, May 16-20, 2015
www.psych.org
82nd American Association of Neurological
Surgeons AANS
San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014
[email protected]
EPNS Congress 2015
European Paediatric Neurology Society
Vienna, Austria, 2015
www.epns.info
45th Annual Medical-Scientific Conference
American Society of Addiction Medicine ASAM
Orlando, USA, Apr 10-13, 2014
www.asam.org
69th Annual Meeting American
Epilepsy Society (AES)
Philadelphia, USA, Dec 4-8, 2015
www.aesnet.org
APA 167th Annual Meeting 2014
NewYork, USA, May 3-7, 2014
www.psych.org
PH
ARMA NEU
L
RO
25 år
19
88 – 2012
OGI
Orion Pharma AB | Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 020–49 83 60 / 08–623 64 40 | Telefax 08–623 64 80
www.orionpharma.se | e-post [email protected]
N
25th Congress of The European College of
Neuropsychopharmacology ECNP
Vienna, Austria, Oct 12-17, 2012
www.ecnp.eu
30th International Epilepsy Congress
Montreal, Canada, June 23-27, 2013
www.ilae.org
ORIO
2012