Transcript Ladda ner som PDF - Orionpharma Neurologi

NUMMER 2 – 2013 | ÅRGÅNG 26
neurologi
MOVEMENT DISORDERS
• Byte mellan Botox och Dysport
• Dopaminerga celler i terapin
• Biomarkör för Parkinsons sjukdom
• Diagnostik av neurodegenerativa sjukdomar
• Neurodegeneration och MPAN
• Baklofenpump utlöste status dystonicus
• Koffein ger risk för dyskinesier
EPILEPSI
• Lakosamid vid status epilepticus
• Epileptiska anfall vid demens
• Stimulering av trigeminusnerver vid epilepsi
• POLG-mutationer vid behandlingsresistens
• Angelmans syndrom
NEUROLOGI
• Kongresstips
BEROENDE
• Katekolaminers roll via HPA-axeln
• Cannabismissbruk förödande för hjärnan under
utveckling
• Vitaminisering av vetemjöl
Benjamin Rush (1746-1813) var en av grundarna av Amerikas förenta stater. Hans släkt
invandrade från England 1683. Rush var en
flitig mångsysslare. Nämnas kan hans engagemang mot slaveri, men framför allt var han
naturvetare. Han publicerade den första amerikanska läroboken i kemi. Sedermera blev han
1791 professor i medicinsk teori och praktik vid
University of Pennsylvania.
Som kuriosum kan nämnas att han 1794 blev
hedersmedlem vid Svenska Kungliga Vetenskapsakademin. Benjamin Rush var inte bara
biolog utan också en humanist. Han förfärades
över hur psykiskt sjuka människor behandlades
och skapade en sjukhusliknande “normal”
miljö för denna grupp individer. Än idag
hågkommes denna insats inom American
Psychiatric Association - hans porträtt finns
med i föreningens sigill.
Rush är den första vetenskapsman som klassat
alkoholism som en sjukdom. Han menade att
det var alkoholen som skapade sjukdomstillståndet, inte alkoholistens personliga egenskaper (etik och moral förpassades). Som ett led i
denna framsynta teori menade Rush att
behandlingen bör ske med kemiska medel som
dock ska vara mindre potenta än alkoholen.
Tidningen finns även på Internet: www.orionpharmaneurologi.se
NUMMER 2 – 2013
neurologi
MOVEMENT DISORDERS
Byte mellan Botox och Dysport: vilket ratio ger samma effekt? ..... 3
Utveckling av en terapi med dopaminerga celler: professor
Olle Lindvall från Lund är en av pionjärerna .................................. 4
Förstorad hyperekogen substantia nigra - en biomarkör för
Parkinsons sjukdom ...................................................................... 5
Strukturella hjärnförändringar i tidig fas av Parkinsons sjukdom .... 6
Biomarkörer bidrar till diagnostiken av neurodegenerativa
sjukdomar .................................................................................... 7
Neurodegeneration associerad till mitokondriellt
membranprotein (MPAN) ............................................................. 8
Baklofenpump med problem utlöste ett status dystonicus ............ 9
Interimdata från en stor open-labelstudie med Duodopa vid
avancerad parkinsonsjukdom ..................................................... 10
Koffeinkonsumtion och risk för dyskinesier i CALM-PD-studien ... 11
EPILEPSI
Behandling av refraktärt status epilepticus med lakosamid .......... 12
Hur vanligt är epileptiska anfall vid demens? ................................ 13
Kan epilepsi behandlas med stimulering av trigeminusnerver? ..... 14
POLG-mutationer bakom behandlingsresistent
epilepsi och leverskador ............................................................. 15
Angelmans syndrom ................................................................... 16
BEROENDE
Katekolaminers roll via HPA-axeln leder till såväl långsiktiga som
kortsiktiga konsekvenser vid hög alkoholkonsumtion ................... 17
Tungt och långt cannabismissbruk är förödande för
hjärnan under utveckling ............................................................ 18
Vitaminisering av vetemjöl till bröd räcker inte
vid alkoholberoende ................................................................... 19
NEUROLOGI
Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av:
Orion Pharma AB
Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 08 - 623 64 40
Telefax 08 - 623 64 80
E-post [email protected]
Den elektroniska versionen av tidningen
finner du på
www.orionpharmaneurologi.se
REDAKTÖR
Bengt Sternebring
Malmö
ANSVARIG UTGIVARE
Erika Törnvall Lydén,
Orion Pharma AB
REDAKTION
Lars Forsgren, Neurologkliniken,
Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken,
Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg
Per Odin, Neurologkliniken,
Bremerhaven och Lund
TRYCK Tryckfolket, Malmö 2013
ISSN 1401-940X
Artiklar med fullständigt författarnamn får
ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma),
medan artiklar med signatur får kopieras
fritt med angivande av källa. Tidskriften ges
ut i Sverige, Norge och Danmark
Valet av artiklar är fritt och personligt och
utgår från redaktionens egna intressen och
inriktningar. En gemensam målsättning är
dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt
som vetenskapligt intresse. Originalartiklar
kan beställas från närmaste universitetsbibliotek.
Kongresstips ............................................................................... 20
Bäste läsare!
Då blev det vår i alla fall! Och med sommaren stående inför dörren kommer som
vanligt årets andra nummer av Orion Pharma NEUROLOGI. Det är 26 år sedan tidskriften startade och många artiklar och kommentarer har det blivit genom åren.
Om du inte gömt och arkiverat alla nummer har du möjlighet att se det senaste
decenniets utgivningar på vår hemsida, en liten skattkammare som återspeglar
vad forskningen presenterat inom de olika ämnesområdena movement disorders
(som till för något år sedan bara omfattade Parkinsons sjukdom), epilepsi och
beroendesjukdomar.
Vi försöker hålla oss uppdaterade vad
beträffar kongresser, men kan missa
någon väsentlig – upptäcker du detta,
tveka inte att höra av dig så förmedlar vi
vidare via vår populära sista sida med just
– kongresser.
Trevlig sommar önskar redaktionen
2
Redaktionen
Lars Forsgren (LF)
Mårten Kyllerman (MK)
Per Odin (PO)
Bengt Sternebring (BS)
Omslagsbild: Benjamin Rush
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
Byte mellan Botox och Dysport:
vilket ratio ger samma effekt?
Användandet av botulinumtoxin för behandling av dystoni var ett fantastiskt tillskott som
ändrade livet för många med sjukdomen.
Rystedt A, Nyholm D, Naver H. Clinical experience of dose conversion ratios between 2 botulinum toxin products in
the treatment of cervical dystonia. Clin Neuropharm 2012;35;278-82
Användandet av botulinumtoxin för
behandling av dystoni var ett fantastiskt
tillskott som ändrade livet för många
med sjukdomen. Det innebar också en
förändring för neurologklinikerna i och
med att denna sjukdomsgrupp sedan
början av 1990-talet utgör en relativt
stor grupp som regelbundet ses på neuromottagningarna. Cervikal dystoni
(”torticollis”) är den vanligaste formen
av dystoni.
Botulinumtoxin finns som olika serotyper och det är typ A som främst används.
Det första tio åren fanns det ett enda
botulinumtoxin på marknaden, Botox.
Många som pratar om botulinumtoxin
idag använder uttrycket Botox men man
ska komma ihåg att Botox (Allergan) bara
är en av flera botulinumtoxiner som finns
tillgängliga på dagens marknad.
Vid millennieskiftet kom ett nytt
botulinumtoxin, Dysport (Ipsen). De
enheter som används för Botox och
Dysport skiljer sig åt och frågan om
ekvivalenta doser (doser med jämförbar
effekt) mellan produkterna har/är omde-
batterad. Konversionration mellan 1:1
till 1:6 (Botox:Dysport) har diskuterats.
Frågan är inte enbart av akademiskt
intresse utan även en viktig ekonomisk
fråga.
I en artikel från neurologkliniken i
Uppsala (som var den klinik i landet där
behandling med botulinumtoxin för
dystoni startade) redovisas erfarenheterna när man år 2000 bytte från Botox
till Dysport. Skälet till bytet var ekonomiskt. Med en förmodad konversionsratio på 1:3 skulle det bli billigare med
Dysport med då gällande priser.
Patienter som fått minst 4 injektionstillfällen med Botox följt av minst 4
injektionstillfällen med Dysport inkluderades. Totalt 129 patienter med cervikal
dystoni identifierades i journalsystemet
och av dessa exkluderades 54 (20 som
tidigt inte uppvisade effekt av behandlingen, 19 som aldrig fick Dysport, 14
som fått färre än fyra injektioner av båda
medlen).
Det konversionratio (median) som
användes på de återstående 75 patien-
terna var 1:2,3 (Botox:Dysport) vid
bytestillfället. Vid de kommande tre
behandlingarna var ratiot 1:2,1. Effekten
efter bytet uppfattades likvärdig med
den tidigare behandlingen hos 79 %,
bättre hos 16 % och sämre hos 5 %.
Biverkningar noterades hos 5,3 % innan
bytet och hos 24 % efter bytet.
Vid uppföljning av 53 patienter 6,5
Botox används ofta som
synonym till botulinumtoxin,
men man ska komma ihåg
att Botox (Allergan) bara är
en av flera botulinumtoxiner
som finns tillgängliga på
dagens marknad.
å
ft b
t t (22 fä
fö t med
dd
år efter
bytet
färre jä
jämfört
den
tidiga uppföljningen: 7 flyttat, 7 som inte
längre hade effekt av Dysport, 2 döda,
2 som fått annan behandling) var ratiot
1:1,7. Biverkningar rapporterades hos
11,3% med smärta som vanligaste
symtom.
KOMMENTAR Studien visar att ett ratio Botox:Dysport på cirka 1:2 ger likvärdig effekt med möjligen lite mer biverkningar
för Dysport. Eftersom det inte är en kontrollerad studie med standardiserade frågor är det inte säkert att det är en reell
skillnad i förekomst av biverkningar mellan preparaten vid det angivna konversionsratiot. Erfarenheten från Umeå är
också att ratiot 1:2 ger ungefär samma effekt och biverkningsförekomst för läkemedlen.
Den koncentration av Dysport som användes initialt i Uppsala var 200U/ml och numera används 100U/ml. Skälet
till den lägre koncentrationen anges vara minskad sannolikhet för molekylär aggregering av läkemedlet, vilket leder
till ökad tillgänglighet.
Det hade varit intressant att veta vad som hände med de 7 som inte längre hade effekt av Dysport. Fick de prova
Botox igen, eller fick de operativ behandling eller ingen fortsatt behandling?
LF
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
3
MOVEMENT DISORDERS
Utveckling av en terapi med
dopaminerga celler: professor
Olle Lindvall från Lund är en av
pionjärerna
En utmärkt artikel som ger en översikt över den aktuella situationen för cellterapi vid
Parkinsons sjukdom.
Lindvall O. Developing dopaminergic cell therapy for Parkinson´s disease – Give up or move forward?
Mov Disord 2013;28:268-73
Professor Olle Lindvall vid Lunds universitet är en av pioniärerna vad gäller
försöken att utveckla en terapi baserad
på att ersätta skadade dopaminerga
celler med nya celler vid Parkinsons
sjukdom. I en aktuell översiktsartikel i
Movement Disorders summerar han vad
vi hittills lärt oss kring dessa metoder
och diskuterar huruvida det är tillrådligt
att fortsätta denna forskningslinje och
vilka mål man i så fall bör prioritera.
Olle Lindvall konstaterar att det nu
har gått 3 decennier sedan man började
testa celltransplantation vid Parkinsons
sjukdom. Först försökte man med katekolaminproducerande binjuremärgsceller, vilket inte var så effektivt. Ett par år
senare började man använda dopamincellrika transplantat från fetal ventral
mesencephalon, vilka injiceras i striatum
med stereotaktisk neurokirurgisk teknik.
Med denna metod fick man goda effekter, åtminstone hos en del patienter i
öppna studier. Däremot var två amerikanska sham-kontrollerade studier till
stor del negativa, vilket ledde till att de
kliniska försöken stått still i ett 10-tal
år. De amerikanska studierna visade
även på en möjlig biverkan av transplantationerna, nämligen dyskinesier. Nu har
celltransplantationsteknikerna vidareutvecklats i pre-kliniska studier, och
frågan är om och hur man bäst fortsätter utvecklingen mot klinisk terapi.
Olle Lindvall summerar vad vi lärt
oss av försöken så här långt; att transplantaten kan överleva och bli morfologiskt integrerade i den parkinsonsjuka
4
hjärnan, att transplantaten återställer
den striatala dopamin-frisättningen och
att de blir funktionellt integrerade i den
nya hjärnan.
Författaren diskuterar kring de vanligaste argumenten mot att fortsätta
med celltransplantation, nämligen:
1. Att cellterapi aldrig kan ge klinisk
konkurrenskraftig effekt eftersom kontrollerade studier varit väsentligen
negativa: Bästa motargument tycks här
vara att det finns mycket plausibla förklaringar till varför de kontrollerade
studierna blev negativa, samtidigt som
det finns ett antal patienter i öppna
studier som haft en mycket uttalad god
effekt av tranplantationen under lång
tid.
2. Att cellterapi inte kan bli konkurrenskraftig eftersom parkinsonsjukdomen drabbar flera andra transmittorsystem och inte bara det dopaminerga
nigro-striatala systemet. Lindvalls
invändning mot detta senare argument
är att även om man inte får en effekt på
en rad icke-motoriska symtom, så är en
förbättring av de motoriska funktionerna
som håller sig över lång tid av tillräckligt
värde för att motivera metodens användning.
3. Att cellterapi inte är användbar på
grund av att den kan ge dyskinesiutveckling. Mot detta kan man invända
att man nu lärt sig mycket genom prekliniska studier kring hur man kan undvika dessa dyskinesier, respektive hur
de kan behandlas om de dyker upp.
4. Att cellterapi inte är användbar
eftersom de transplanterade celler också
får parkinsonpatologi: Mot detta anför
Lindvall det faktum att bara ett fåtal av
de transplanterade cellerna drabbas och
först efter mycket lång tid, likaså att man
hos flera patienter trots denna utveckling
har kunnat visa en god klinisk effekt av
transplantaten under lång tid.
Författaren kommer till slutsatsen
att cellterapiförsöken bör fortsätta och
anger det viktigaste målen:
1. Att utveckla metodik för att producera stora mängder dopaminerga
neuron under mer standardiserade
betingelser.
2. Att sträva mot en bättre och mer
reproducerbar effekt av transplantaten.
3. Att minimera risken för biverkningar, i första hand tumörutveckling
och utveckling av dyskinesier.
KOMMENTAR Artikeln ger en utmärkt
översikt av den aktuella situationen
för cellterapi vid Parkinsons sjukdom
och stakar ut vägen för hur utvecklingen skulle kunna fortsätta. Framför allt de mycket goda effekter som
setts hos enskilda patienter visar på
metodens potential och motiverar
fortsatt forskning, som får ske i en
translationell interaktion mellan
pre-klinisk forskning och kliniska
studier.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
Förstorad hyperekogen substantia
nigra – en biomarkör för Parkinsons
sjukdom
Under de senaste åren har ett antal riskfaktorer påvisats som ibland kan detekteras i den
pre-motoriska fasen av sjukdomen.
Berg D, Behnke S, Seppi K, et al. Enlarged hyperechogenic substantia nigra as a risk marker for Parkinson´s
disease. Mov Disord 2013;28:216-19
Det finns alltmer hållpunkter för att
sjukdomsprocessen vid Parkinsons
sjukdom startar flera år eller till och
med årtionden före de första klinisktmotoriska symtomen. Under senaste
åren har ett antal riskfaktorer påvisats
som ibland kan detekteras i denna premotoriska fas av sjukdomen. Det handlar om både genetiska, fysiologiska,
kliniska och imaging faktorer. Tanken
är att man i en framtid ska kunna identifiera en riskgrupp avseende Parkinsons
sjukdom så att man potentiellt skulle
kunna behandla tidigt med terapi som
bromsar eller stoppar sjukdomsprocessen.
En sådan riskmarkör är en hyperekogenicitet hos substantia nigra, när
patienten undersöks med transkraniellt
ultraljud. En sådan hyperekogenicitet
ses hos över 90 % av alla parkinsonpatienter och endast cirka 10 % av en frisk
kontrollpopulation. Här redovisar författarna data kring hur användbar metoden
är för pre-motorisk diagnostik. Man har
gjort en prospektiv longitudinell observationsstudie i 3 centra. 1847 personer
som var symtomfria avseende Parkinson
vid inklusionen följdes i 5 år. 1271
patienter var kvar i studien vid 5-års
uppföljningen.
Under de 5 åren hann 21 personer
utveckla Parkinsons sjukdom. Hos 4
av dessa 21 personer, kunde man inte
undersöka substantia nigra tillräckligt
bra på grund av otillräcklig storlek hos
skallbensfönstret. 14 av de 17 parkinsonpatienter (77,8 %) som kunde
undersökas hade hyperekogen substantia nigra. Detta ska jämföras med att
17,5 % av dem som inte utvecklat
Parkinsons sjukdom hade hyperekogen
substantia nigra. De personer som hade
hyperekogen substantia nigra vid inklusionen visade sig sålunda ha 20,6 gånger
högre risk att utveckla Parkinsons
sjukdom. Sensitiviteten var 82,4 % och
specificiteten 82,5 %. ”Positive pre-
dictive value” (chansen att få Parkinsons
sjukdom om man har hyperekogenicitet)
var 6,5 % och ”negative predictive value”
(chansen att inte få Parkinsons sjukdom
om man inte hade hyperekogenicitet)
var 99,7 %. 11 patienter hade utvecklat
Parkinsons sjukdom inom 3 år och 10
ytterligare mellan tredje och femte årets
undersökning.
Författarna anser att resultaten
pekar mot att metoden skulle kunna
vara användbar för att identifiera en
riskpopulation. Detta stärks också av
det faktum att det finns en stark korrelation mellan hyperekogenicitet och
andra markörer för Parkinsons sjukdom,
som hyposmi, depression, REM-sömnbeteendestörning, minimala motorsymtom och patologisk FluoroDopa-PET.
Den föreliggande studien visar att
hyperekogenicitet ökar risken för Parkinsons sjukdom mer än någon annan
markör (utom PET).
KOMMENTAR Idén att använda transkraniellt ultraljud i parkinsondiagnostik kommer ursprunligen från Tyskland (den
numera avlidna professor Becker utvecklade metoden). Metoden har fått väldigt olika användningsgrad. I Tyskland
och en del andra länder används den i rutindiagnostik av Parkinsons sjukdom i ett stort antal parkinsoncentra.
En fördel med metoden är att den är relativt billig, snabb att genomföra och helt ofarlig. Bland nackdelarna kan
nämnas att metoden inte kan genomföras hos alla individer (hos cirka 8 % är det inte möjligt att få tillräckligt bra bild)
och att den kräver skolning och erfarenhet hos den som undersöker. Därtill att sensitivitet och specificitet är lägre än
exempelvis DAT-Scan-SPECT.
Den föreliggande undersökningens resultat pekar på att transkraniellt ultraljud skulle kunna ingå som ett steg i
identifierandet av riskpopulationer avseende Parkinsons sjukdom; Man kunde exempelvis tänka sig att man i ett första
steg avgränsar riskpopulationer med exempelvis en enkät kring kända pre-motoriska symtom, sedan undersöker den
så selekterade populationen med transkraniellt ultraljud, varpå man kunde ytterligare avgränsa dem med risk för
Parkinson med en DAT-Scan-SPECT. Det pågår emellertid en intensiv forskning på biomarkörområdet, så det är möjligt
att man hittar ännu mer specifika och praktiska markörer under kommande år.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
5
MOVEMENT DISORDERS
Strukturella hjärnförändringar i tidig
fas av Parkinsons sjukdom
Här presenteras för första gången en longitudinell MR-studie på patienter med Parkinsons
sjukdom i tidig fas.
Ibarretxe-Bilbao N, Junque C, Segura B, et al. Progression of cortical thinning in early Parkinson’s disease.
Mov Disord 2012;27;1746-53
Det finns många studier som undersökt
förekomsten av strukturella hjärnförändringar vid Parkinsons sjukdom. Gemensamt för dessa är att de är tvärsnittsstudier och många studier inkluderar
patienter i avancerad sjukdomsfas. Nu
har för första gången publicerats en
longitudinell MR-studie på patienter med
Parkinsons sjukdom i tidig fas. Studien
kommer från Barcelona.
Patienterna rekryterades från en
universitetsklinik som har en mottagning
som specialiserat sig på rörelsestörningar. Totalt deltog 24 patienter. För
deltagande krävdes en parkinsondiagnos
baserad på internationella kriterier
(UKPDSBB), maximalt stadium två i
svårighetsgrad av sjukdomen enligt
Hoehn-Yahr, och maximalt 5-års sjukdomsduration. Man fick inte delta om
man uppvisade demenstecken, svår
depression eller visuella hallucinationer.
Friska kontroller utgjordes av patienternas make/maka eller vänner, och var
matchade för ålder, kön och utbildnings-
nivå. Uppföljning skedde efter 3 år (31-40
månader) och då deltog 16 patienter
och 15 kontroller.
Patienter och kontroller undersöktes
vid baseline och vid uppföljningen med
neuropsykologiska tester, och med MRkamera. MR-kameran hade en fältstyrka
på 3 tesla och högupplösande tredimensionella T1-viktade bilder skapades,
baserade på bilder insamlade med
saggitala snitt. Kortikal tjocklek och
volymer av subkortikala strukturer analyserades med programmet FreeSurfer.
Dessutom gjordes en voxel-baserad
morfometrisk analys av hela hjärnan.
Patienterna hade en genomsnittsålder på 56 år vid baseline, med en
genomsnittlig sjukdomstid på 3 år
(medeldebutålder 53 år). Majoriteten
var män, 75 %. Genomsnittlig UPDRS III
summa vid baseline var 15 poäng, med
dopaminerg medicinering.
Vid baseline fanns inga signifikanta
morfometriska skillnader mellan patienter och kontroller, vare sig i kortikal
tjocklek, mängd grå substans (i hela
hjärnan, kortikalt och subkortikalt) eller
ventrikelvolymer. I den longitudinella
uppföljningen fann man en signifikant
förtunning av kortex hos patienter jämfört
med kontroller och denna var mest
uttalad i övre delen av temporalloben
och bakre delen av mellersta frontala
gyrus. Den totala hjärnvolymen, den
totala mängden grå substans, och amygdalas storlek minskade mer hos patienterna än hos kontrollerna (signifikanta
skillnader) under den treåriga uppföljningsperioden.
De neuropsykologiska testerna visade
vid baseline sämre prestation i en del
test i patientgruppen, men ingen skillnad
i försämring över tid sågs mellan grupperna. Inga samband fanns mellan
morfometri och resultat på kognitiva test
(förutom förändring över tid mellan Stroop
ord och total volym grå substans).
KOMMENTAR Med teknik som ger detaljerad morfometrisk information fann man under en så kort tid som 3 år att
patienter med Parkinsons sjukdom i tidig sjukdomsfas uppvisar atrofi av specifika hjärnområden, jämfört med kontroller. Studien är dock liten och behöver reproduceras för att man ska känna sig säker på fynden. Cirka en tredjedel av
fallen och kontrollerna deltog inte i uppföljningen vilket är en ytterligare svaghet. Ingen analys av bortfallet redovisas.
Slutligen undrar man över hur generaliserbara resultaten är eftersom den undersökta gruppen var yngre än de flesta
som drabbas av Parkinsons sjukdom.
LF
6
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
Biomarkörer bidrar till diagnostiken
av neurodegenerativa sjukdomar
I den aktuella studien undersöktes en kontrollgrupp och ett stort antal personer med olika
neurodegenerativa sjukdomar.
Hall S, Öhrfelt A, Constantinescu R, et al. Accuracy of a panel of 5 cerebrospinal fluid biomarkers in the differential
diagnosis of patients with dementia and/or parkinsonian disorders. Arch Neurol 2012;69:1445-52.
Diagnostik av neurodegenerativa sjukdomar kan i många fall vara svårt. Dels
kan det finnas svårigheter att korrekt
särskilja olika former av demenssjukdomar, och dels kan det vara problematiskt
att korrekt diagnostisera olika former
av parkinsonism. Många forskargrupper
undersöker om olika biomarkörer kan
bidra till förbättrad diagnostik av
neurodegenerativa sjukdomar. En nyligen
publicerad svensk studie visar att analys
av biomarkörer i cerebrospinalvätska
kan bidra i diagnostiken av demenssjukdomar och parkinsonism.
Cerebrospinalvätska från 453 personer (Skånes universitetssjukhus och
Sahlgrenska universitetssjukhuset)
analyserades vid neurokemiska laboratoriet i Mölndal. Proverna kom från 107
friska kontrollpersoner, 123 personer
med Parkinsons sjukdom (PD) varav 33
med parkinson demens (PDD), 105 från
personer med atypisk parkinsonism
varav 48 med multipel systematrofi
(MSA), 45 med progressiv supranukleär
paralys (PSP), och 12 med corticobasal
degeneration (CBD). Övriga grupper var
45 personer med Alzheimers sjukdom
(AD) och 70 med demens med Lewykroppar (DLB). Studien är en tvärsnittsstudie.
De 5 biomarkörer som analyserades
var alfasynuklein (asyn), beta-amyloid
1-42 (Abeta), totalt och fosforylerat
tauprotein (T-tau och P-tau), samt neurofilament (NFL). NFL analyserade med
ELISA och övriga proteiner med en
multiplexmetod (Luminex). I analysen av
a-syn exkluderades cirka 10 % av proverna p.g.a. högt innehåll av hemoglobin.
Multivariat diskriminantanalys med
alla 5 biomarkörerna visade att AD kunde
skiljas från övriga demenssjukdomar
(DLB och PDD) med sensitivitet på 90
% och en specificitet på 81 %. T-tau och
a-syn var de proteiner som främst bidrog
till diagnostiken. PD kunde skiljas från
atypiska former av parkin-sonism (MSA,
PSP, CBD) med en sen-sitivitet på 85 %
och en specificitet på 92 %. NFL ensamt
gav ungefär samma diagnostiska bidrag
som användande av all 5 biomarkörerna.
NLF-nivåerna var positivt korrelerade
till svårighetsgraden (enligt Hoehn-Yahr
skalan) av PD och PSP och svårighetsgraden av demens (enligt MMSE) vid AD.
NFL-nivåerna var inte kopplade till durationen av dessa sjukdomar. Det innebär
att NFL är ett uttryck för svårighetsgraden av dessa sjukdomar och inte ett
uttryck för sjukdomsdurationen. NLF och
a-syn-nivåerna steg med åldern hos
friska kontroller och PD.
KOMMENTAR Tidigare studier har identifierat kombinationer av olika biomarkörer som särskiljer personer med AD
från friska personer men den kliniska betydelsen av detta är begränsat. Några studier har också visat att NFL kan ha
viss betydelse för att skilja PD från andra former av parkinsonism. I den aktuella studien undersöktes en kontrollgrupp
och ett stort antal personer med olika neurodegenerativa sjukdomar.
Resultaten visar att analys av biomarkörer i cerebrospinalvätska kan ge ett gott stöd i differentialdiagnostiken, till
ett betydligt lägre pris än vad det kostar att använda olika nuklearmedicinska metoder. Eftersom patienternas sjukdomsduration inte redovisades är det svårt att uttala sig om hur tidigt i sjukdomsförloppet dessa fynd manifesteras.
Man kan förmoda att de flesta patienter hade många års sjukdomsduration.
Behovet av förbättrad diagnostik gäller främst den tidiga fasen av sjukdomarna och prospektiva biomarkörstudier
i tidigt sjukdomsförlopp är önskvärda.
LF
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
7
MOVEMENT DISORDERS
Neurodegeneration associerad
till mitokondriellt membranprotein
(MPAN)
MPAN börjar före 11-års ålder med en tilltagande spasticitet i benen, generaliserad dystoni,
mental tillbakagång, opticusatrofi och en axonal motorisk neuropati.
Schulte EC, Claussen MC, Haack JA, et al. Mitochondrial membrane protein associated neurodegeneration: a novel
variant of neurodegeneration with brain iron accumulation Mov Disord 2013;28:224-7
Hogarth P, Gregory A, Kruer MC, et al. New NBIA subtype: genetic, pathologic, and radiographic features of MPAN.
Neurology 2013;80:268-75
MPAN (neurodegeneration associerad
till mitokondriellt membranprotein) är en
nyligen beskriven variant till PKAN
(pantothenat-associerad neurodegeneration, tidigare kallad Hallervorden-Spatz
sjukdom). MPAN börjar före 11-års ålder
med en tilltagande spasticitet i benen,
generaliserad dystoni, mental tillbakagång, opticusatrofi och en axonal motorisk neuropati. MR visar tecken till
järninlagring i basala ganglier, men den
typiska ”eye-of-the-tiger” bilden, som är
typisk för PKAN saknas vid MPAN.
Hogarth och medarbetare som gick
igenom 161 individer med järninlagring
i basala ganglier fann den karakteristiska
mutationen för MPAN hos 23 individer.
Neuropatologiska fynd
Neuropatologiskt såg man en utbredd
förlust av neuron, en omfattande järninlagring och en förekomst av sferoider
och Lewy-kroppar.
Den diagnostiska genen vid MPAN
rapporterades allra först av Hartig (Hartig
MB, Lusu A, Haack T et al: Absence of
an orphan mitochondrial protein cl9orf12,
causes a distinct clinical subtype of
neurodegeneration with brain iron
accumulation, Am J Hum Genet 2011;
89:543-50) och visade sig koda för ett
mitokondriellt membranprotein.
8
KOMMENTAR Barn och ungdomar med en långsamt fortskridande och svårtolkad sjukdomsbild med förlust av mentala och motoriska funktioner engagerar oss starkt både mänskligt och professionellt. Gruppen barn och unga
vuxna med extrapyramidala symtom och konkreta undersökningsfynd från
de basala ganglierna är heterogen, men det är nu möjligt i åtminstone hälften
av fallen att ge en underbyggd diagnos.
För närvarande kan man klara ut 9 olika genetiskt definierade tillstånd:
PKAN med PANK2 mutationer utgör 35-50 % och är recessivt nedärvd, PLAN
(infantil neuroaxonal dystrofi, Seitelberger) med recessiv PLA2G6 mutation
utgör 20 %, MPAN med C19orf12 mutation är likaså recessivt nedärvd och
utgör 6-10 %. De 6 övriga beskrivna är definitivt ovanliga, bland dem neuroferritinopati (dominant nedärvd) och aceruloplasmi. Inlagring av järn förekommer
också vi andra neurologiska tillstånd t.ex. Friedreichs ataxi, Huntingtons
sjukdom och Parkinson.
En stor del av det kliniska arbetet med dessa patienter är att nå fram till
diagnos. Även om det är sällan diagnosen kan leda till en botande behandling
är ändå en diagnos av största betydelse för föräldrar, anhöriga, läkare och
vårdpersonal. Energin som slukas av osäkerhet och ångest kan ges ett bättre
och mera konstruktivt utlopp. Kanske en krävande diagnostik till och med
kan visa sig ekonomiskt lönsam genom att dyrbar utlandsvård kan undvikas
tack vare en hög professionell kompetens på hemmaplan.
Behandlingen av dystoni hos barn och unga är krävande och i den ingår
trihexifenidyl peroralt, bensodiazepiner, baklofen intratekalt, botulinumtoxin,
djup hjärnstimulering (DBS) och alla habiliteringens stödåtgärder.
MK
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
Baklofenpump med problem utlöste
ett status dystonicus
En intratekal baklofenpump fick ett potentiellt livshotande status dystonicus p.g.a.
komplikation med katetern.
Specchio N, Carotenuto A, Trivisano M, et al. Prolonged episode of dystonia and dyskinesia resembling status
epilepticus following acute intrathecal baclofen withdrawal. Epilepsy Behav 2011;21:321-3
Coffey TJ, Edgar TS, Francisco GE, et al. Abrupt withdrawal from intrathecal baclofen: recognition and management
of a potentially life-threatening syndrome. Arch Phys Med Rehabil 2002;83:735-41
En 10-åring med spastisk tetraplegi och
intratekal baklofenpump fick ett potentiellt livshotande status dystonicus p.g.a.
komplikation med katetern. Med en smygande start ökade en allmän sjukdomsbild
med aptitlöshet, tal- och sväljningssvårigheter, sömnstörning, tilltagande hypertonus, dystoni och dyskinesi. Det hela kulminerade efter en kort tid med ett tonisktkloniskt anfall, medvetslöshet, opistotonus
och koreatiska rörelser, hypertermi, takycardi och blodtrycksstegring. Video-EEG
visade att detta inte var ett status epilepticus. Det rörde sig om en livshotande akut
dystoni – ett status dystonicus.
KOMMENTAR Det är känt att en plötsligt avbruten tillförsel av baklofen inom
1-3 dagar kan ge en allvarlig, livshotande abstinensbild som påminner om
malign hypertermi eller malignt neuroleptikasyndrom. I väntan på att få igång
baklofenpumpen kan hög dos bensodiazepin i infusion och dantrolen infusion,
för att lätta på muskelspasmen, vara livsräddande.
Vid det här laget har vi rätt många barn, ungdomar och vuxna som behandlas med intratekal baklofenpump för spasticitet och dystoni. På de enheter
som sköter pumparna är riskerna väl kända och det gäller att hela tiden ha
handlingsplanerna för akuta komplikationer klara och lätt tillgängliga.
Dessutom måste ju den som är närmast patienten till vardags - anhöriga
och personal - kunna snabbt förstå att det kan vara fara å färde och handla
därefter.
MK
Vet du att
tidigare utgivna artiklar finns bara
några knapptryckningar från dig på
www.orionpharma.se/opn.
Med sökmotorn kan du enkelt söka
bland samtliga artiklar som publicerats
i tidningen sedan år 2000.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
9
MOVEMENT DISORDERS
Interimdata från en stor
open-labelstudie med Duodopa vid
avancerad parkinsonsjukdom
Denna studie bekräftar att Duodopa är en mycket effektiv terapi när den sätts in vid
avancerad Parkinsons sjukdom.
Fernandez HH, Vanaqunas A, Odin P, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson´s disease
open-label study: Interim results. Parkinsonism Relat Disord 2013;19:339-45
Levodopa-karbidopa intestinal gel, eller
Duodopa, är som bekant en produkt och
en terapi som till stor del utvecklats i
Uppsala, inte minst av professorerna
Sten-Magnus Aquilonius och Krister
Nyström. Duodopa är levodopa-karbidopa
i form av en viskös gel och denna gel
pumpas in via ett katetersystem anslutet till en portabel pump. Flera studier
har kunnat visa på mer stabila plasmakoncentrationer av L-dopa när substansen ges på detta sätt jämfört med
peroral terapi.
Flera mindre studier har också kunnat
demonstrera att detta leder till reduktion
av ”off”-tid, reduktion av tid med dyskinesier och ökning av god ”on”-tid, när
patienten byter från optimal peroral
terapi till Duodopa. Man har även sett
positiva effekter på flera icke-motoriska
symtom, liksom på hälso-relaterad livskvalitet, HrQoL.
En svaghet i dokumentationen har
varit att de flesta studier hittills varit
relativt små. Detta ändras i och med
den här redovisade artikeln.
Fernandez och hans forskargrupp
redovisar interimresultat från en stor
prospektiv open-label multicenter studie
över 54 veckor, där patienter med motoriska fluktuationer trots optimerad
peroral terapi sätts över på Duodopa.
Analysen genomfördes när 192 patienter hade inkluderats. Genomsnittlig
sjukdomstid var 12,4 år och ålder 64,1
år. Genomsnittlig tid på Duodopa vid
analysen var 256,7 dagar. 69 patienter
hade fullföljt alla 54 veckor, 99 pågick
och 24 hade avbrutit studien. ”Off”-tid
vid baseline var 6,7 timmar/dag. ”Off”tiden reducerades med genomsnittligen
3,9 timmar/dag och tiden i god ”on” (”on”
utan störande dyskinesier) ökade med
genomsnittligen 4,6 timmar per dag efter
12-veckors behandling. Denna effekt
tycktes också stå sig till 54 veckor; de
patienter som hade fullföljt hade en
”off”- tid reduktion med 4,6 timmar/dag
och en ökning av god ”on”-tid med 5,3
timmar/dag. Även tid med besvärande
dyskinesier förbättrades, från 1,5 timmar/
dag vid baseline till 0,9 timmar/dag vid
12 veckor och 1,0 timmar/dag vid 54
veckor. Därtill sågs signifikanta förbättringar avseende motorisk symtomatologi
(UPDRS III) i ”on”, hälso-relaterad livskvalitet (PDQ-39 SI, EQ-5D SI, EQ-VAS)
och CGI.
87,5 % rapporterade minst en biverkan och 31,3 % allvarliga biverkningar.
De vanligaste biverkningarna var
buksmärtor (30,7 %), komplikation vid
anläggning PEG (21,4 %) och smärta i
samband med proceduren (17,7 %). 5
fall av polyneuropati registrerades. 12,5
% av patienterna avbröt behandlingen
och 7,3 % gjorde detta på grund av
biverkningar. 4 patienter dog (2,1 %),
men det fanns inga samband med
Duodopa-behandlingen.
Författarna konkluderar att denna
studie bekräftar resultaten av de mindre
studier som finns och visar på en betydande förbättring av den motoriska
symtomatologin när Duodopa sätts in
vid avancerad parkinsonsjukdom. Problemen vid behandlingen relaterar huvudsakligen till PEG, katetersystem och
pumpar.
KOMMENTAR Denna studie bekräftar att Duodopa är en mycket effektiv terapi när den sätts in vid avancerad Parkinsons sjukdom. Graden av förbättring av den motoriska symptomatologin torde vara likvärdig med de effekter man ser
vid djupelektrodstimulering, STN-DBS.
Vad gäller biverkningar och komplikationer blir det åter tydligt att hög kompetens vid etablerandet av PEG och
duodenal-sond är av vikt – här inträffar de flesta komplikationer och många av dessa kan sannolikt undvikas om
gastroenterologen har god erfarenhet. Totalt har man tagit in 422 patienter i den aktuella studien och analysen av hela
studien pågår för närvarande.
Denna studie har kompletterats med en randomiserad kontrollerad double-blind double-dummy studie som jämför
Duodopa med peroral L-dopa terapi, vilken kommer att publiceras separat.
PO
10
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
Koffeinkonsumtion och risk för
dyskinesier i CALM-PD-studien
Denna studie stödjer hypotesen att kroniskt intag av koffein tidigt i sjukdomsförloppet
minskar risken för utveckling av dyskinesier inducerade av L-dopaterapi.
Wills AM, Eberly S, Tennis M, et al. Caffeine consumption and risk of dyskinesia in CALM-PD.
Mov Disord 2013;28:380-3
Adenosine A2A receptorer kan spela en
roll i utvecklingen av dyskinesier vid
dopaminerg terapi. I försök i apa och
råtta har man kunnat hämma utvecklingen av L-dopa-inducerade dyskinesier
genom att parallellt ge antagonister mot
A2A-receptorer. Hos patienter med
dyskinesier har man kunnat visa på högre
expression av A2A-receptorer. När man
givit A2A-antagonister till patienter med
dyskinesier har det emellertid snarast
något ökat frekvensen dyskinesi. Däremot har ingen hittills undersökt om A2A
antagonister kan motverka att dyskinesier uppstår.
Författarna till föreliggande artikel
har därför beslutat sig för att undersöka
om kaffekonsumtion (koffein är en
ospecifik adenosin A2A antagonist)
påverkar uppkomsten av dyskinesier.
Man gjorde detta i en studie som var
avsedd att jämföra effekten av pramipexol-behandling och L-dopa behandling avseende utveckling av motoriska
komplikationer inklusive dyskinesier
(CALM-PD). I denna studie angav patienterna hur mycket kaffe de konsumerade.
För patienter som konsumerade över
12 ounces (354 ml) kaffe per dag var
risken (adjusted hazard ratio) att utveckla
dyskinesier 0,61 jämfört med patienter
som konsumerade mindre än 4 ounces
(118 ml). För patienter som drack 4-12
ounces var risken däremellan, 0,73.
Författarna drar slutsaten att resultaten tycks stödja hypotesen att kroniskt
intag av koffein tidigt i sjukdomsförloppet minskar risken för utveckling av
dyskinesier inducerade av L-dopa terapi.
Det verkar därmed som A2A antagonister inte har en direkt anti-dyskinetisk
effekt, utan iställer motverkar utveckling
av dyskinesier på längre sikt.
Författarna betonar att studien har
svagheten att den är observationell och
enbart är designad för att undersöka
sambandet mellan koffein-förbrukning
och tidpunkten då patienterna fick
dyskinesier. Man kan exempelvis inte
utesluta att andra faktorer som korrelerade med koffeinkonsumtionen kunde
ha effekt på risken för dyskinesier,
exempelvis skillnader i genetisk bakgrund, koffeinintolerans, diet eller andra
omgivningsfaktorer. Man konstaterar
emellertid att resultaten passar till prekliniska data, vilket gör dem mer trovärdiga. Därför anser man att studiens
resultat talar för att man bör genomföra
randomiserade, kontrollerade studier
där A2A-antagonister ges tidigt i sjukdomsförloppet, parallellt med eller till
och med före man börjar med L-dopa
terapi.
KOMMENTAR A2A-antagonister kommer att registreras för indikation Parkinsons sjukdom i relativt nära framtid. Flera
varianter prövas i kliniska studier. Dessa läkemedel tycks ha en symtomatisk anti-parkinsoneffekt och reducera ”off”tid. Det har också diskuterats om de kan ha neuroprotektiva effekter. Det är ännu inte helt entydigt om och hur det
påverkar dyskinesier. Den aktuella studien är ett fint exempel på hur man kan använda data från befintliga studier för
att få preliminär information om farmakologiska effekter.
Om man kan visa att A2A-antagonister motverkar uppkomsten av dyskinesier är detta naturligtvis en viktig information för användningen av dessa läkemedel.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
11
EPILEPSI
Behandling av refraktärt status
epilepticus med lakosamid
Status epilepticus är ett allvarligt tillstånd som är förenad med hög morbiditet och mortalitet.
Sutter R, Marsch S, Ruegg S. Safety and efficacy of intravenous lacosamide for adjunctive treatment of refractory
status epilepticus: a comparative cohort study. CNS Drugs 2013; March 27 Epub ahead of print
Status epilepticus är ett allvarligt tillstånd
som är förenad med hög morbiditet och
mortalitet. Aggressiv behandling för att
snabbt bryta anfallet är viktigt. Tillgängliga antiepileptiska läkemedel är dock
ibland otillräckliga för att få stopp på
anfallen. Erfarenheten av ett relativt nytt
antiepileptiskt läkemedel, lakosamid
(säljs under namnet Vimpat) i behandling
av svåra former av status epilepticus
redovisas nu i en studie från universitetssjukhuset i Basel i Schweiz.
Under 7-års tid behandlades 260
patienter för status epilepticus. Av dessa
hade 111 patienter (43 %) refraktärt
status epilepticus (RSE). RSE definierades som status epilepticus där anfallen
inte kunde kontrolleras med första linjens
(bensodiazepiner) och andra linjens
behandling (antingen fenytoin eller valproat intravenöst ensamt eller i kombination, eller levetiracetam). Patienterna
identifierades retrospektivt via sjukhusets
diagnosregister. Lakosamid introducerades som RSE-behandling i april 2009.
Inga patienter med RSE hade före denna
tidpunkt behandlats med lakosamid och
alla patienter med RSE efter denna
tidpunkt behandlades med lakosamid.
Inga övriga förändringar i behandlingen
av RSE gjordes under studietiden 2005
till 2011 förutom införande av kontinuerlig video-EEG monitorering ett halvår
innan behandlingen med lakosamid
introducerades. De primära effektmåtten
var durationen av status epilepticus,
anfallskontroll och mortalitet.
Totalt 59 patienter med RSE fick
lakosamid intravenöst och 52 patienter
med RSE behandlades inte med läkemedlet. I jämförelsen mellan grupperna
exkluderades 25 patienter med hypoxiskischemisk encefalopati med motiveringen
att detta är en grupp med stora irrever-
sibla hjärnskador och dålig prognos.
Jämförelsen gäller därför 45 patienter
med och 41 patienter utan lakosamid.
Grupperna skiljde sig inte åt i antalet
antiepileptiska läkemedel som användes,
i durationen av anfallen, i anfallens
svårighetsgrad eller i orsakerna till status
epilepticus.
Multivariatanalys visade en lägre
mortalitet i gruppen som behandlades
med lakosamid (OR 0,34; 95 % CI 0,10,0; p = 0,035; 20 % avlidna vs 39 %
avlidna i gruppen utan lakosamid).
Anfallsdurationen var i genomsnitt 87
minuter i gruppen med lakosamid och
134 minuter i den andra gruppen. Denna
skillnad var inte statistiskt signifikant.
Inga biverkningar relaterade till lakosamid noterades.
KOMMENTAR Behandlingsstudier på personer med status epilepticus är svåra att genomföra, särskilt av RSE där vi
endast har icke-randomiserade observationsstudier att tillgå. Även om den aktuella studien har sina svagheter (retrospektiv och inte randomiserad studie), samt behandlingsgrupper som skiljde sig åt i tillgången av video-EEG monitorering) är studien p.g.a. sin storlek intressant och antyder att lakosamid kan vara värdefullt i behandlingen av RSE.
Vi får hoppas att nya studier kommer och där man även undersöker andra doser av lakosamid än de 200 mg x 2
iv som användes i denna studie. Det finns publikationer där man inlett behandlingen med en bolusdos på 400 mg iv,
vilket möjligen kan var ännu effektivare.
LF
Nästa nummer av Orion Pharma NEUROLOGI
kommer i slutet av oktober 2013!
12
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
EPILEPSI
Hur vanligt är epileptiska anfall
vid demens?
Styrkan med denna studie är dess storlek med över 10000 patienter och motsvarande
kontroller. Svagheterna är diagnosernas validitet.
Imfeld P, Bodmer M, Schuerch M, et al. Seizures in patients with Alzheimer’s disease or vascular dementia:
a population-based nested case-control analysis. Epilepsia 2013;54;700-7
Med en åldrande befolkning stiger antalet dementa personer. Demenssjukdomar
kan också yttra sig på annat sätt än
kognitiv svikt. Från tidigare studier vet
vi att många dementa personer kommer
att drabbas av epileptiska anfall. Dessa
studier baserar sig främst på små studiepopulationer. I en stor studie från
Storbritannien presenteras nu uppgifter
om risken att drabbas av epileptiska
anfall vid Alzheimers sjukdom och vid
vaskulär demens, jämfört med personer
som inte har dessa sjukdomar. En möjlig
ökad risk för epileptiska anfall orsakad
av läkemedel som används mot demens
gör att man också försöker uppskatta
en eventuell sådan riskökning.
Studien baseras på forskningsdatabas i Storbritannien som utgår från
distriktsläkarmottagningar. I denna
databas (General Practice Research
Database; GPRD) finns uppgifter om
cirka 7 miljoner patienter som är representativa för landets befolkning med
avseende på kön, ålder, medicinska
diagnoser, sjukhusvistelser mm. Studiepopulationen utgjordes av personer som
var 65 år och äldre och som fick en
diagnos Alzheimers sjukdom eller vaskulär demens mellan åren 1998-2008,
och en jämförelse gjordes mot matchade
(kön, ålder och antal år i databasen)
demensfria kontroller. Personer med
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
epileptiska anfall före diagnosen Alzheimers sjukdom eller vaskulär demens,
och kontroller med anfall före matchningsdatum, exkluderades. Även personer med HIV/AIDS, alkoholism, drogmissbruk, MS, ALS och Downs syndrom
exkluderades.
Bland 6932 personer med Alzheimers
sjukdom (medelålder 80,7 år) hade 97
fått epileptiska anfall efter demensdiagnosen, motsvarande en årlig incidens
på 560 per 100000 personår (95 % CI
4,6-6,9). Bland 4205 med vaskulär
demens (medelålder 82,2 år) hade 55
fått epileptiska anfall motsvarande en
incidens på 750 per 100000 (95 % CI
5,7-9,7). Motsvarande för de demensfria
kontrollerna var 28 med nydebuterade
anfall, vilket innebär 80 per 100000
personår (95 % CI 0,6-1,1). Det innebär
en riskökning på drygt 7 gånger för
Alzheimers sjukdom och drygt 9 gånger
för vaskulär demens jämfört med kontrollgruppen. I Alzheimergruppen skilde
sig inte risken för anfall åt mellan de
som behandlades och inte behandlades
med antidemensmediciner. I gruppen
med vaskulär demens fanns en tendens
till ökad risk för anfall ju kortare tid som
gått efter strokeinsjuknandet, medan
det omvända sågs vid Alzheimers sjukdom, d.v.s. en ökad tendens till insjuknande i anfall ju längre sjukdomen varat.
KOMMENTAR Styrkan med denna
studie är dess storlek med över
10000 patienter och motsvarande
kontroller. Svagheten är diagnosernas
validitet. I ett urval försökte man
uppskatta detta och fann att diagnoserna kunde konfirmeras i 79 %
av Alzheimerfallen och hos 74 % med
diagnosen vaskulär demens. Den
största osäkerheten gäller diagnosen
av epileptiska anfall. Hur säker är
denna? Man försöker uppskatta detta
genom att som säkra fall med epilepsi/epileptiska anfall betrakta de
som fått antiepileptisk medicinering
inom 90 dagar från att diagnosen
epilepsi eller epileptiskt anfall ställts.
Det känns som en tveksam metod.
Många äldre har labilt blodtryck
som gör det möjligt att en del förväxlats med konvulsivt synkope. Vi vet
inte heller hur stor andel som hade
solitära eller upprepade anfall och
andelen med provocerade eller
oprovocerade epileptiska anfall.
Studien konfirmerar att vid två
vanliga former av demens finns en
riskökning för epileptiska anfall
jämfört med normalbefolkningen,
samt en antydan att mediciner som
används mot Alzheimerdemens inte
ger en ökad risk för epileptiska anfall.
LF
13
EPILEPSI
Kan epilepsi behandlas med
stimulering av trigeminusnerver?
Metoden har för- och nackdelar, men den springande punkten är dock hur effektiv
behandlingen är.
DeGiorgio CM, Soss J, Cook IA, et al. Randomized controlled trial of trigeminal nerve stimulation for
drug-resistant epilepsy. Neurology 2013;80;786-91
Under senare år har flera studier rapporterats där man undersöker effekter
av metoder där hjärnan stimuleras på
olika sätt. Det är förståeligt att man
undersöker andra metoder än de gängse
farmakologiska där dagens behandlingsalternativ ger otillfredsställande resultat
hos en stor andel. Stimulering av kranialnerver kan vara en lämplig metod att
nå stora delar av cortex. Sedan många
år används stimulering av vagusnerven
vid behandling av svår epilepsi. I en
aktuell artikel rapporteras nu en mindre
studie från USA där man undersöker
effekten av stimulering av trigeminusnerven.
Stimuleringen sker transkutant med
en elektrod som klistras på pannan och
stimulerar trigeminusnervens innervation
bilateralt på pannan via ophtalmicagrenar inklusive nervus supratrochlearis.
Studien är en dubbelblind randomiserad
undersökning av effekten hos personer
mellan 18-70 år med svårbehandlad
fokal epilepsi. För deltagande krävdes
minst två fokala komplexa anfall eller
sekundärt generaliserade tonisk-kloniska
anfall per månad i minst två konsekutiva
månader. Vidare krävdes att man provat
minst två antiepileptiska läkemedel och
inte hade ändrat den aktuella behandlingen med antiepileptika under senaste
månaden. Personer som tidigare behandlats med någon form av nervstimulering
fick inte delta.
De primära undersökningsutfallen i
studien var förändring i anfallsfrekvens,
andelen med minst 50 % reduktion av
anfallsfrekvensen jämfört med baseline,
samt tid till fjärde anfallet. Femtio personer deltog, 25 randomiserades till
behandlingsgruppen. Dessa fick högfrekvent stimulering med 120 Hz. Kontrollgruppens 25 personer fick lågfrekvent
stimulering på 2 Hz. Vid studiens start
hade behandlingsgruppen i genomsnitt
8,7 anfall och kontrollgruppen 4,8 anfall,
per månad. Deltagarna hade i genomsnitt
provat drygt 3 antiepileptiska läkemedel
och de hade haft sin epilepsi i cirka 22
år. Baselineperioden var 6 veckor följd
av 18 veckors behandlingsperiod. Nitton
kontroller och 23 behandlade fullföljde
studien. Det vanligaste bortfallet var
bristande effekt i kontrollgruppen.
Sett över hela 18-veckorsperioden
sågs en minst 50 % anfallsreduktion hos
30 % i behandlingsgruppen, och hos 21
% i kontrollgruppen. Denna skillnad var
inte signifikant (p = 0,31). Andelen med
minst 50 % anfallsreduktion steg i den
behandlade gruppen från 18 % efter 6
veckor till 36 % efter 12 veckor och 41
% efter 18 veckor, vilket innebär en
signifikant förbättring över tid (p = 0,01).
Den vanligaste biverkan var hudirritation
(12 %). Inga allvarliga biverkningar noterades.
KOMMENTAR En fördel med metoden är att den inte är invasiv, till skillnad från vagusnervstimulering. Nackdelen kan
förutom hudirritation orsakad av elektroderna, vara kosmetiska om elektroderna på pannan är framträdande. Den
springande punkten är dock hur effektiv behandlingen är. Studien lyckades inte visa en signifikant skillnad mellan
grupperna. Detta kan bero på att man inkluderade personer med låg anfallsfrekvens jämfört med många andra studier
där man vanligen kräver minst fyra anfall per månad. Studien hade också få deltagare, flera avhopp i kontrollgruppen,
och skillnader i anfallsfrekvens mellan grupperna under baseline, vilka alla är faktorer som kan ha bidragit till att
skillnader inte upptäcktes.
Även om studien inte visade signifikanta skillnader mellan grupperna antyder resultaten att behandlingen kan vara
effektiv efter flera månaders stimulering. Därför planeras en ny studie, som dels är större och där man kommer att
ändra stimuleringsparametrarna för kontrollgruppen, eftersom man i den här refererade studien inte kan utesluta att
även kontrollernas stimulering hade en antikonvulsiv effekt.
LF
14
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
EPILEPSI
POLG-mutationer bakom
behandlingsresistent epilepsi
och leverskador
Symtombilden vid olika mitokondriella defekter ger brokiga symtom.
Uusimaa J, Gowda V, McShane A, et al. Prospective study of POLG mutations presenting in children with
intractable epilepsy-prevalence and clinical features. Epilepsia 2013;Feb 28 Epub ahead of print
Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, et al. Polymerase Y gene POLG determinates the risk of sodium valproateinduced liver toxicity. Hepatology 2012;52:1791-6
I en studie från John Radcliffe Hospital
I Oxford undersökte Uusima et al ett
material av barn med en behandlingsresistent epilepsi utan känd orsak.
Barnen saknade dokumenterad leversjukdom eller tecken till prenatal stigmatisering. 213 blodprov analyserades
för de 3 vanligaste mutationerna i POLGgenen (som kodar för mitokondriellt polymeras gamma). Man hittade 5 patienter,
som slogs samman med 3 andra som
identifierats retrospektivt. 7 av de 8
patienterna hade antingen en förhöjd
laktatnivå i likvor (3) eller MR förändringar i hjärnan (4) vid debuten av den
resistenta epilepsisjukdomen. 3 utvecklade senare fulminant leversvikt och
avled, 2 av dessa hade aldrig fått valproat.
I Stewarts studie utnyttjades ett
amerikanskt nätverk för leverskador
för att prospektivt under 2004-2008
studera POLG-mutationer, leverskador
och medicinering med valproat. Heterozygota POLG-mutationer var starkt
associerade till leverskador associerade till medicinering med valproat.
KOMMENTAR POLG-mutationer påverkar bildningen av mitokondrier i cellen.
Antalet funktionella mitokondrier minskar, ända till ett syndrom med total
förlust, ett mitokondriellt ”depletion syndrome”. Alpers-Huttenlochers syndrom
med progressiv hjärn- och leverskada orsakas av mutationer i mitokondriellt
DNA-polymeras gamma.
Valproat kan fungera som ett mitokondrietoxin i dessa fall och utlösa ett
dramatiskt sjukdomsförlopp med terapiresistenta kramper, stigande leverenzymer, och en irreversibel hjärn- och leverskada. Det är av vikt att se att man
med observans på laktatnivåer och MR kan finna riskgruppen innan man
ordinerar valproat. Samtidigt visar den första studien att sjukdomens naturalförlopp, alltså även utan denna medicinering är kritiskt med en hög mortalitet.
Den andra studien talar för att i övrigt friska personer, som är heterozygota
för POLG-mutation löper en ökad risk att utveckla sjukdomen. Små barn med
svårbehandlad epilepsi utan känd orsak kan vara mitokondriella små bomber.
Särskilt denna grupp skall behandlas med största varsamhet.
Cellens ”elverk” , mitokondrien, har avgörande funktion i alla kroppens
celltyper och det är inte konstigt att symtombilden vid olika mitokondriella
defekter ger så brokiga symtom att sjukdomsbilderna närmast kaleidoskopiskt
kan gå in i varandra och debutera allt ifrån nyföddhet till vuxenliv.
MK
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
MUTATIONER I POLGGENEN HAR PÅVISATS I
FLERA ANDRA TILLSTÅND:
1. mtDNA depletionssyndrom av typen AlpersHuttenlocher (referaten
ovan).
2. mtDNA depletionssyndrom av typen MNGIE
(perifer neuropati, oftalmoplegi, malabsorption).
3. SANDO (sensorisk-ataktisk
neuropati, dysarti, oftalmoplegi) och SCAE (liknar
SANDO + huvudvärk av
migräntyp och epilepsi).
4. PEO (progressiv extern
oftalmoplegi) beskriven
som dominant ärftlig i en
stor svensk familj av PO
Lundberg och Atle Melberg, med intolerans mot
muskelansträngning
(Muscle Nerve 1996;
19:751-757).
5. PEO som ovan men autosomalt recessiv med
cardiomyopati och nedsatt
motilitet av tarmen.
6. Mera tveksam tycks ett
påstått samband med
manlig infertilitet och
azoospermi vara.
15
EPILEPSI
Angelmans syndrom
Inte bara epilepsin står i fokus utan det krävs en helhetsgrepp i omhändertagandet med flera
professioner inblandade.
Thibert RL, Larson AM, Hsieh DT, et al. Neurologic manifestations of Angelman syndrome.
Pediatr Neurol 2013;48:271-9
Guerrini R, Carrozzo R, Rinaldi R, et al. Angelman syndrome: etiology, clinical features, diagnosis, and
management of symptoms. Paediatr Drugs 2003;5:647-61
Angelmans syndrom orsakas av deletioner, mutationer och disomier i området 15q11.2-13-1. Epilepsi är vanligt
och uppvisar multipla anfallstyper
inkluderande nonkonvulsivt status
epileptikus. Det är ofta en påfallande
behandlingsresistens och flera olika
antiepileptiska mediciner används. EEG
visar deltavågor och rytmisk theta
blandat med epileptiform aktivitet.
Sömnrubbning är vanlig och praktiskt
taget alla visar ataxi eller tremor. Neu-
rokognitiva defekter ses alltid och typiskt
är att det expressiva talet är kraftigt
nedsatt.
Neuropsykiatriska drag som hyperaktivitet, utbrott av oro, aggressivitet
och självskadande beteende förekommer. Inte bara epilepsin står i fokus
utan det krävs ett helhetsgrepp i
omhändertagandet med flera professioner inblandade.
Harry Angelman
KOMMENTAR Eplepsin vid detta tillstånd kan innebära svårigheter. Hos det lilla barnet kan det vara svårt att inse att
episoder – ibland perioder – av försjunkenhet och initiativlöshet kan bero på ett non-konvulsivt status epileptikus, som
faktiskt kan behandlas. Små myoklona ryck hos det något äldre barnet kopplas ibland inte samman med epilepsi. I
småbarnsåldrarna kan ett oväntat och våldsamt toniskt anfall skrämma slag på närstående.
Behandlingen är ett stort kapitel i sin egen rätt. Thiberts artikel omnämner ordet bredspektrumantiepileptika. Man
kan undra vad det är. Möjligen framskymtar en amerikansk tradition, som känns litet främmande.
Praktisk erfarenhet har visat att valproat och levetiracetam ofta har funderat bra. Guerrini påpekar att karbamazepin och vigabatrin kan försämra epilepsin och bör undvikas.
All sedation är negativ och överbehandling är en risk. Även om barnet går igenom en lång period av bristande
anfallskontroll tycks det inte i längden spela någon roll för den psykomotoriska utvecklingen. Störningarna i barnets
omvärldsuppfattning under en period av oreglerade absenser och andra anfall är givetvis inte bra. I en del fall kan det
vara försvarligt att avstå från behandling. Med uppväxten tycks anfallssituationen förbättras spontant.
Angelmans syndrom har en intressant genetik, bl. a. genom att vara det första humana exemplet på imprinting. En
deletion, som orsak till syndromet har ett maternellt ursprung och om deletionen i stället har ett paternellt ursprung
uppstår i stället Prader-Willis syndrom. Vid disomi har man ingen maternell deletion, men väl en överdos av 15q med
paternellt ursprung. Angelmangenen betecknas med UBE3A och kan i mindre vanliga fall visa en punktmutation. Vid
denna och andra punktmutationer finns en upprepningsrisk, medan den vanliga orsaken, en deletion inte upprepas.
Konsensuskriterier för klinisk diagnos finns publicerade (Am J Med Genet 2006;140:413-8) och socialstyrelsens
sida om ovanliga sjukdomar ger viktig information och behandlingsanvisningar.
MK
16
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
BEROENDE
Katekolaminers roll via HPA-axeln
leder till såväl långsiktiga som
kortsiktiga konsekvenser vid hög
alkoholkonsumtion
Ny viktig forskning presenteras som komplement och uppföljning av tidigare
vetenskapliga rön.
Allen CD, Lee S, Koob GF, et al. Immediate and prolonged effects of alcohol exposure on the activity of the
hypothalamic-pituitary-adrenal axis in adult and adolescent rats. Brain Behav Immun 2011;(Suppl 1)25:S50-60
Det är ett välkänt faktum, och ingen ny
forskning motsäger detta, att alkohol
påverkar HPA-axeln via corticotropinreleasing factor (CRF). Dock finns det nu
en hypotes som menar att det också
finns flera modulerande faktorer som
spelar stor roll. Denna initierade översiktsartikel kompletterar tidigare kunskap
med senaste forskningsrönen inom detta
viktiga område.
Bakgrundsmaterialet är en mångfald
studier på gnagare.
En ny hypotes (resultaten är inte helt
konklusiva) föreligger beträffande alkoholens stimulerande påverkan på HPAaxeln, är att den åtminstone delvis förmedlas via frisättande av endogent
cytokinas. Flera forskningsrapporter
effekter - än så länge visat endast hos
gnagare.
Den kanske viktigaste frågan när det
gäller alkohol och HPA-axeln är identifieringen av var i systemet påverkan sker.
En bärande hypotes hittills har varit att
alkoholens direkta verkan på HPA-axeln
går via de paranukleära kärnorna, vilka
skulle vara de primära mottagarna som
via en dominoliknande effekt initierar
aktiviteten. Dock menar denna forskargrupp att alkohol inte påverkar hypofysen
direkt utan CRF-hormonet krävs som
någon form av katalysator. Det framkastas också en hypotes att alkohol primärt
påverkar hypotalamus och inte, som
man tidigare trott, hypofysen. Konklusionen blir, att alkohol påverkar hjärnan
Binge drinking i ungdomsåren orsakar fler
hjärnskador än
motsvarande intag hos vuxna (råttor).
vidimerar
idi
alkoholens
lk h l
rollll vid
id aktiveringen
kti i g
av de noradrenerga banorna. Ur funktionell synvinkel kan sägas att aktuell
forskning stödjer hypotesen att alkohol
inte enbart aktiverar katekolaminerna i
hjärnstammen utan bidrar också till att
dessa banor modulerar HPA-axelns svar
på den alkohol som når hjärnan, vilket
visar på en möjlig ny mekanism som
förmedlar alkoholens neuroendokrina
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
direkt
di
kt och
h iinte
t via
i mekanismer
k i
utanför.
t fö
Forskargruppen har även tittat på
långtidseffekterna av alkoholkonsumtion.
Kunskapsmässigt har tidigare framkommit att HPA-svaret efter alkoholintag
dämpas efter upprepad exponering.
HPA-axeln gillar inte denna successivt
utvecklade passivitet utan eftersträvar
normalt pådrag, vilket betyder att större
mängder alkohol måste tillföras för att
uppnå den förväntade effekten - d.v.s.
denna process inom hjärnan skulle kunna
vara en beroendepotential (ökad tolerans). Sannolikt? Varför inte, men hypotesen är än så länge endast teoretisk.
En annan hypotes om HPA-axelns
roll vid utvecklingen av beroende är att
en tidig exponering av alkohol leder till
en sensitisering av HPA-axeln. Här
kommer funderingar kring vad alkohol
kan förorsaka vid intag i unga år då
hjärnan ännu inte är färdigutvecklad.
Det finns forskningsrapporter som talar
för att alkoholintag under ungdomstiden
leder till försämrad neurogenes och
negativa förändringar i såväl det mesolimbiska dopaminerga systemet som i
det glutaminerga. Översatt till klinisk
vardag: de här gjorda observationerna
kan tolkas så att ungdomsråttorna
spontant dricker mer alkohol är de vuxna
och att alkoholintag då hjärnan ännu är
under utveckling påverkar anlag för
alkoholpreferens i vuxen ålder.
Råttstudier visar tydligt att intensivdrickande (binge drinking) i ungdomsåren
orsakar fler hjärnskador än motsvarande
intag hos vuxna råttor. Likaså finns
studier som visar att långdragna förändringar i hjärnaktiviteter har visat sig
förekomma även vid relativt korta exponeringar av dock höga halter alkohol
under ungdomsåren. Unga råttor var mer
känsliga för stress under alkoholpåverkan än vuxna.

17
BEROENDE

Katekolaminers roll via HPA-axeln
leder...
KOMMENTAR Det framkommer flera
kliniskt viktiga konklusioner i detta
initierade arbete. Mest övergripande
resultat må vara att katekolaminerna
(dopamin, noradrenalin och adrenalin) spelar en stor roll när det gäller
såväl långsiktiga som kortsiktiga
konsekvenser av alkoholkonsumtion.
Mycket talar också för att en exponering av alkohol för den unga hjärnan med stor sannolikhet leder till
större negativa konsekvenser för den
vuxna hjärnan i samband med alkoholkonsumtion än om den vuxna
hjärnan inte utsatts för alkoholpåverkan i tidig ålder (tonåren och
tidigare).
Det finns tydliga data som talar
för att alkoholens påverkan på HPAaxeln fortsätter även efter ett alkoholstopp och att alkoholintag under
ungdomsåren är relaterad till ökat
missbruk i vuxen ålder.
En sammanfattning av den refererade genomgången är att alkohol
har en betydande roll i stresshanteringen. För individer med excessiva
alkoholvanor kan det vara svårt för
hjärnan att återhämta jämvikten och
koordinera ett optimalt svar på de
stressorer som aktiveras till följd av
alkoholkonsumtion. Detta kan skapa
en yttre stress, oro och ångest.
De centrala katekolaminerna
spelar, som mediatorer för alkoholeffekten på HPA-systemet, sannolikt
en större roll än vi tidigare trott. Den
nya kunskapen om alkoholens roll
för HPA-axeln leder i förlängningen
till en bättre förståelse för orsaken
till stress som hör ihop med missbruksutvecklingen.
BS
18
Tungt och långt
cannabismissbruk är
förödande för hjärnan
under uteckling
Studien pekar på att de skador som ses vid magnetröntgen
kan vara orsaken till de minnesstörningar och kognitiva
problem som kliniskt ses hos tunga cannabismissbrukare.
Zalesky A, Solowij N, Yücel M, et al. Effect of long-term cannabis use on
axonal fibre connectivity. Brain 2012;135:2245-55
Syftet med studien var att se vad som
kan hända vid långvarig cannabisanvändning beträffande de cerebrala axonala
förbindelserna. Det finns en period under
tidiga år (ungdoms- till tidig vuxenålder)
då den vita substansen är speciellt
känslig för påverkan och det är under
denna period som de flesta börjar röka
cannabis. Det är i den vita hjärnsubstansen som cannabinoidreceptorer hittats,
liksom i corpus callosum, commisura
anterioris, fornix, stria terminalis och
stria mediullaris.
Undersökningen med MRI (Magnetic
Resonance Imaging) skulle ge svar på
huruvida långvarigt cannabisintag kan
ligga till grund för svåra hjärnförändringar.
Studien omfattar 59 cannabisanvändare
och 33 matchande kontroller. De axonala
förbindelserna befanns på mikrostrukturell nivå vara försämrade i fornix, corpus
callosum och de commisura-fibrerna.
Svårighetsgraden av skadeutvecklingen
var kopplad till ålder, d.v.s. ju tidigare
cannabisdebuten var, desto större skada.
KOMMENTAR Det finns tidigare studier som visat på förändringar i såväl
vävnadsvolym, morfologi som uppbyggnad hos individer som använt sig av
cannabis under en längre tid likaväl som det finns forskningsrapporter som
inte visat på några hjärnförändringar över huvud taget. Denna studie har en
bakgrund i att det i slutet av 1990-talet skedde en upptäckt av att det fanns
cannabinoidreceptorer i odendrogliaceller, vilket motiverade en undersökning
fokuserad på vad som händer med den vita hjärnsubstansen; och då naturligtvis i än högre grad vad som händer i den axonala kommunikationskedjan.
Den genom cannabisrökningen skadade hjärnan kan ligga till grund för
kognitiv försämring och sårbarhet för psykosutveckling, depression och ångest.
Intressant är att förändringar i den vita vävnaden har konstaterats i samband
med schizofreni. Strukturella förändringar i den vita vävnaden ses också vid
störningar i de cortico-cerebello-thalamico-cortico-banorna.
Denna studie visar på hjärnskador till följd av cannabisrökning. Dessa
skador kan vara orsaken till de minnesstörningar och inlärningsproblem som
kliniskt ses hos tunga cannabismissbrukare.
BS
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
BEROENDE
Vitaminisering av vetemjöl till bröd
räcker inte vid alkoholberoende
I Australien tillsätts vitaminer i vetemjöl till brödbak, men för de alkoholberoende utvecklas
ändå en tiaminbrist som måste substitueras.
Rees E, Gowing LR. Supplementary thiamine is still important in alcohol dependence.
Alcohol Alcohol 2013;48:88-92
I Australien vitaminiseras vetemjöl som
ska användas till brödbakning för att
förhindra bristsjukdomar som dålig nutrition kan leda till. Rees och medarbetare
redovisar resultat av en undersökning
vars syfte var att visa effekten av denna
allmänna tillsats av vitaminer (tiamin).
Det var en signifikant skillnad
(p<0,0001) mellan kontrollgruppens
intag av tiaminer jämfört med de alkoholberoende individerna. Även alkoholberoende som intog extra tiamin hade
signifikant lägre blodkoncentration
(p<0,05) av tiamin jämfört med kontrollgruppen. Det fanns dock ingen signifikant
skillnad mellan blodnivåerna av tiamin
och olika mängd intagen alkohol.
Forskarna sammanfattar sina resultat med att det är viktigt att tillsätta extra
tiamin till alkoholberoende patienter,
trots den allmänna tillsatsen av tiamin
i födan.
KOMMENTAR Tiaminbrist leder i värsta fall till utveckling av Wernicke-Korsakoffs syndrom. Tiaminbristen för denna
patientgrupp med beroendesjukdomen uppstår efter undermålig diet och intag av etanol, som påverkar såväl absorptionen från tunntarmen som upplagringen och kroppens förmåga att använda vitaminet.
Vitaminiseringen av bröd och mjöl är dock inte helt förgäves. Enligt en undersökning från 1988 har prevalensen av
Wernicke-Korsakoff minskat något (1,1 %). På det hela taget finns det dock inga mer djupgående studier som fullt ut
visar om det finns något värde med vitaminiseringen när det gäller missbrukare och beroende, som egentligen är
målgruppen för vitaminiseringen. Den här refererade studien må ses som en början.
Tilläggas kan att i Australien finns också krav på att folsyra också ska tillsättas vetemjöl för att minimera risken
att föda barn med spina bifida. Denna tillsats har funnits i USA och Kanada i över 10 år och resultatet är positivt: rejäl
nedgång i antalet barn som föds med denna sjukdomsbild.
Ur svensk synvinkel gäller samma raka rekommendation som den australiensiska rapporten förmedlar: alkoholberoende ska ha tiamin under första tiden i form av injektion för att gå förbi första passagens metabolism. I Sverige
rekommenderar Läkemedelsverket 200 mg dagligen im eller iv i en veckas tid. Vid akut Wernickes encefalopati bör
tiamintillskottet vara betydligt större (OPN 3/2009:18-9). Under de efterföljande månaderna fortsätter behandlingen
med tablett Oralovite 1x2. Finns magnesiumbrist tillförs en magnesiumtablett á 250 mg dagligen under vitaminperioden.
BS
Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2013
19
POSTTIDNING B
Kongresstips
2013
The Movement Disorder Society’s
International Congress of Parkinson’s Disease
and Movement Disorders
Sydney, Australia, June 16-20, 2013
www.movementdisorders.org
3rd World Parkinson Congress
Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013
www-worldpdcongress.org
26th Congress of The European College of
Neuropsychopharmacology ECNP
Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013
www.ecnp.eu
Annual Scientific Meeting of Research Society
on Alcoholism RSA
Orlando, USA, June 22-26, 2013
E-mail: [email protected]
www.rsoa.org
25th EACD
European Academy of Childhood Disability
Newcastle, UK, Oct 10-12, 2013
www.eacd.org
30th International Epilepsy Congress
Montreal, Canada, June 23-27, 2013
www.ilae.org
The European Association of Neurosurgical
Societies Annual Meeting 2013
Tel Aviv, Israel, Nov 11-14, 2013
www2.kenes.com/eans2013/
21st World Congress for Social Psychiatry
Lisbon, Spain, June 29-July 3, 2013
www.wasp2013.com
INRC Annual Meeting
International Narcotics Research Conference
Cairn, Australia, July 14-18, 2013
www.dcconferences.com.au
International Council on Alcohol, Drugs and
Traffic Safety
Brisbane, Australia, Aug 25-28, 2013
www.t2013.com
14th Congress of ESBRA
Warsaw, Poland, Sep 8-11, 2013
www.esbra.com
International Symposium on Neural
Transplantation and Regeneration
Cardiff, UK, Sep 3-6, 2013
www.nectar-eu.net
Grenoble Symposium on Deep Brain Stimulation:
Celebrating a history-making success
Grenoble, France, Sep 3-6, 2013
http://dbs2013.insight-outside.fr
10th Annual Conference of INEBRIA
Brief intervention on alcohol and other drugs
Rome, Italy, Sep 19-20, 2013
www.inebria.net
21st World Congress of Neurology
EFNS European Federation of
Neurological Societies
Vienna, Austria, Sep 21-26, 2013
www2.kenes.com/wcn/Pages/Home.aspx
EPNS Congress 2013
European Paediatric Neurology Society
Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013
www.epns.info
ISAM
Annual Meeting of the International Society
of Addiction Medicine
Kuala Lumpur, Malaysia, 2013
www.isamweb.org
24th Annual Meeting and Symposium
American Academy of Addiction Psychiatry
Scottsdale, Arizona, US, Dec 5-8, 2013
www.aaap.org
67th Annual Meeting American Epilepsy
Society (AES)
Washington, USA, Dec 6-10, 2013
www.aesnet.org
World Congress on Parkinson’s Disease and
Related Disorders
Geneva, Switzerland, Dec 8-11, 2013
www2.kenes.com/parkinson/congress
2014
17th Congress of the European Federation of
Neurological Societies
Istanbul, Turkey, May 31-June 3, 2014
www.efns.org
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease
and Movement Disorders
Stockholm, Sweden, June 8-12, 2014
www.movementdisorders.org
ISBRA/RSA
Annual Scientific Meeting of Research Society
on Alcoholism RSA
East Seattle, USA, June 21-25, 2014
www.isbra.com
www.rsoa.org
11th European Congress on Epilepsy
Stockholm, Sweden, June 29-July 3, 2014
www.epilepsystockholm2014.org
17th World Congress of Basic and
Clinical Pharmacology
Cape Town, South Africa, July 13-18, 2014
www.wcp2014.org
10th Asian & Oceanian Epilepsy Congress
Singapore, Aug 24-27, 2014
www.epilepsysingapore2014.org
ISAM
Annual Meeting of the international Society of
Addiction Medicine
Yokohama, Japan, Oct 2-6, 2014
www.isamweb.org
XX Symposium Neuroradiologicum 2014
Istanbul, Turkey,
E-mail: info@ symposiumneuroradiologicum.org
Webb: symp-neuro2010istanbul.org
27th ECNP Congress
The European College of
Neuropsychopharmacology
Berlin, Germany, Oct 18-21, 2014
www.ecnp.eu
82nd American Association of Neurological
Surgeons AANS
San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014
[email protected]
World Stroke Congress 2014
Istanbul, Turkey, Oct 22-25, 2014
www.world-stroke.org
45th Annual Medical-Scientific Conference
American Society of Addiction Medicine ASAM
Orlando, USA, Apr 10-13, 2014
www.asam.org
APA 167th Annual Meeting 2014
NewYork, USA, May 3-7, 2014
www.psych.org
8th World Congress on Controversies in
Neurology (CONy)
Berlin, Germany, May 8-11, 2014
www. comtecmed.com
International Child Neurology Congress 2014
Igazu Falls, Brazil, May 4-9, 2014
www.icnapedia.org
APA 167th Annual Meeting 2014
American Psychiatric Association
San Francisco, USA, Oct 30-Nov 2, 2014
www.psych.org
68th Annual meeting American Epilepsy Society
(AES)
Seattle, USA, Dec 5-9, 2014
www.aesnet.org
2015
APA 168th Annual Meeting 2015
American Psychiatric Association
Toroto, Canada, May 16-20, 2015
www.psych.org
Orion Pharma AB | Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 08–623 64 40 | Telefax 08–623 64 80
www.orionpharma.se | e-post [email protected]