Transcript LES ANTIÉPILEPTIQUES

UNIVERSITÉ DE MONASTIR
FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR
COURS DE PHARMACOTHÉRAPIE
4ÈME ANNÉE PHARMACIE
LES ANTIÉPILEPTIQUES
Dr Mehdi DRIDI, Pharmacien
Pr.Ag.en Pharmacologie
Pharmacie Centrale Militaire
2014/2015
Monastir le 05 décembre 2012
Historique
• Le terme épilepsie apparaît en 1503 dans la
langue française. Il est formé à partir du nom
latin epilepsia qui dérive du verbe grec
epilambanein (attaquer par surprise)
• Hippocrate a décrit cette pathologie depuis
400 av. J.C
• Célébrités qui avaient une épilepsie:
Dostoïevski, Flaubert, Van Gogh, Jules César
• Le traité de l’épilepsie de Tissot (1770)
constitue une des premières approches
scientifiques de la maladie
• Les travaux de John Hughlings Jackson
(1825-1911) ont permis à l’épilepsie de
passer du champ de la psychiatrie à celui de
la neurologie
L’épilepsie de Jules César


Jules César est l’un des épileptiques les plus célèbres. Dans
le film Cléopâtre, l’acteur Rex Harrison mime une crise
généralisée
tonico-clonique,
alors
qu’Elisabeth
Taylor/Cléopâtre l’observe à la dérobée.
Voici comment Shakespeare, dans son Jules César (1599;
acte I, scène 2), dramatise l’épilepsie:
Lorsque la foule présente à César la couronne de roi de
Rome, il perd connaissance. Casca, témoin de la scène, la
rapporta à Brutus:

Casca: He fell down in the marketplace, and foamed in the
mouth, and was speechless (Il tomba sur la place du marché,
l’écume lui vint aux lèvres, il ne put parler)

Brutus: ‘Tis very like, -he has the falling sickness (C’est
compréhensible, il est épileptique)
Définitions

Crise épileptique:
C’est une manifestation clinique qui reflète une hyperexcitabilité paroxystique,
anormale, excessive d’une population de neurones impliquant, soit l’ensemble du
cortex (crise généralisée), soit une zone corticale limitée (crise partielle ou focale).
Elle se traduit au niveau de l’EEG par une perturbation de l’activité électrique
cérébrale. Une crise épileptique ne définit pas l’épilepsie.

Épilepsie:
C’est une affection neurologique chronique, d’étiologies diverses, caractérisée par
la répétition des crises et ceci quels que soient les symptômes cliniques ou para
cliniques éventuellement associées.
L’épilepsie est l’une des affections neurologiques chroniques les plus fréquentes,
elle constitue un problème majeur de santé publique.
Incidence: 60 pour 100000
Prévalence: 1,5 à 8 pour 1000
Nombre de patients en France: 400 000 à 500 000
Classification des épilepsies

Les crises généralisées

Les crises partielles

L’état de mal épileptique

Les crises inclassables
Classification des épilepsies

Les crises généralisées:

Sont des manifestations cliniques qui indiquent une atteinte des 2 hémisphères. Les
atteintes motrices sont toujours bilatérales. Elles peuvent être subdivisées en fonction
des signes cliniques et des perturbations de l’EEG
Crises tonico-cloniques (Grand mal): les plus fréquentes des crises convulsives



Se manifestent avec une perte de connaissance brutale
Comportent une phase tonique avec contracture de l’ensemble de la musculature de 10 à 15
sec, puis une phase clonique d’environ 30 sec caractérisée par des secousses musculaires des
membres ainsi de la face et des mandibules
S’accompagnent de signes neurovégétatifs (HTA, tachycardie, mydriase, hypersalivation,
apnée)

Crises myocloniques

Crises toniques

Absences (petit mal): se manifestent par de suspensions brèves de la conscience
: se traduisent par des secousses musculaires toujours brèves, bilatérales
et symétriques; la conscience est généralement préservée
: se différencient de la crise tonico-clonique généralisée par leur brièveté et
leur survenu au cours du sommeil
(moins de 20
sec) avec cessation de toute activité motrice, à l’exception de légers mouvements des paupières
Classification des épilepsies

Les crises partielles:
Ces crises commencent dans un hémisphère du cerveau et peuvent, secondairement, se
généraliser. Sont des crises hémi corporelles (le patient perd le contrôle d’une partie
de son corps)
Elles peuvent être subdivisées en simples ou complexes:

Simples (sans altération de l’état de conscience)
Les manifestations cliniques des crises dépendent du siège de la décharge, on distingue:
 Les crises motrices
 Les crises sensitives et sensorielles: crises visuelles, auditives, olfacto-gustatives
 Les crises avec perturbation du langage
 Complexes (avec altération de l’état de conscience)
Parmi les manifestations accompagnant l’altération de la conscience on peut citer:
 Des troubles mnésiques
 Des automatismes moteurs (oro-alimentaires, mouvement de déglutition...)
 Des phénomènes hallucinatoires (olfactifs, auditifs, visuels)
 Des troubles végétatifs (tachycardie ou bradycardie, frissons, hypersalivation ...)
 Secondairement généralisées : Toute crise partielle est susceptible de se généraliser
secondairement
Classification des épilepsies

L’état de mal épileptique:
Se définit comme une crise épileptique prolongée ou des crises
épileptiques multiples se produisant à des intervalles très rapprochés.
Selon le type de la crise, on a affaire à :
 Un état de mal généralisé : convulsif ou non convulsif (état d’absence)
 Un état de mal partiel

Les crises inclassables:
Les crises inclassables incluent toutes les crises qui ne peuvent pas être
rangées par manque de données exactes
Données physiopathologiques

La crise épileptique résulte d’une dépolarisation
prolongée d’un groupe de neurones.
Cette dépolarisation pourrait être due à :
 Une
diminution de l’inhibition GABAergique
 Une augmentation des mécanismes excitateurs
 La présence de neurones endommagés et défaut
de fonctionnement de ces neurones (foyers
épileptogènes)
Pathways of seizure propagation



A. In a partial seizure, paroxysmal activity begins in a
seizure focus (blue) and spreads to adjacent areas via
diffuse neuronal connections. When activity is confined to
one region of the cortex that serves a basic function, such
as motor movement or sensation, and there is no change
in the patient's mental status, the seizure is referred to as
a simple partial seizure. Seizures that involve brain
regions serving more complex functions such as language,
memory, and emotions are referred to as complex
partial seizures.
B. In a secondary generalized seizure, paroxysmal
activity begins in a focus but then spreads to subcortical
areas. Diffuse connections from the thalamus then
synchronize the spread of activity to both hemispheres.
C. Primary generalized seizures, such as the absence
seizure, result from abnormal synchronization between
thalamic and cortical cells.
Abnormal channel activity in the
tonic-clonic seizure
The tonic phase of the tonic–
clonic seizure is initiated by a
sudden loss of GABA-mediated
surround inhibition. Loss of
inhibition results in a rapid train of
action potentials, which manifests
clinically as tonic contraction of
the muscles. As GABAergic
innervation is restored, it begins
to oscillate rhythmically with the
excitatory
component.
The
oscillation of excitatory and
inhibitory components manifests
clinically as clonic movements.
The
postictal
phase
is
characterized
by
enhanced
GABA-mediated inhibition.
EEG
Étiologies et facteurs favorisants

Facteurs génétiques:
L’intervention de facteurs génétiques dans les épilepsies humaines rend compte d’environ 40% de
celles-ci et peut ce faire selon diverses modalités

Facteurs acquis:

Facteurs périnataux:
Anomalies de développement cortical, AVC, infections du SNC (toxoplasmose, cytomégalovirose), intoxications
médicamenteuses materno-fœtales




Maladies infectieuses:
Tumeurs cérébrales:
Traumatismes crâniens:
Facteurs toxiques:
Alcool, cocaïne, amphétamine, intoxication par le Pb, la Manganèse, le méthanol...

Facteurs médicamenteux:
Les médicaments psychotropes peuvent déclencher des crises par imprégnation chronique (antipsychotiques,
imipraminiques, fluoxétine), par surdosage (antidépresseurs, Sels de Li) ou par sevrage (benzodiazépines,
barbituriques)
Les médicaments non psychotropes potentiellement épileptogènes comprennent la théophylline, la ciclosporine,
l’isoniazide, le propofol...

Facteurs métaboliques:
L’hyponatrémie et l’hypocalcémie sont particulièrement épileptogènes
Facteurs favorisants
Plusieurs facteurs sont connus pour favoriser les crises chez les sujets présentant
une susceptibilité individuelles, tels que :
 L’hyperventillation peut provoquer les crises d’absences
 Le manque de sommeil, les stimuli sensoriels et le stress émotionnel peuvent initier
une crise
 Les changements hormonaux au cours du cycle menstruel, la puberté ou la
grossesse peuvent également favoriser une crise
N.B:
Dans la majorité des crises (50 à 70%), la cause n’est pas connue et l’on parle
d’épilepsie idiopathique (ou essentielle). Il n’existe aucun signe lésionnel mais
seulement des anomalies de l’EEG
Les médicaments antiépileptiques
De 1910 à 1960,
4 médicaments,
Phénobarbital,
Phénytoïne,
Carbamazépine,
Valproate de sodium
Depuis 1990, plus de 15....
Les médicaments antiépileptiques
Ce sont des médicaments symptomatiques, capables de diminuer ou de
supprimer la fréquence ou la sévérité des crises d’épilepsie chez
l’homme
Étant donné la très grande hétérogénéité de ces produits, les 2
classifications suivantes permettent de distinguer deux catégories
d’antiépileptiques (AE)
Classification 1: (selon le mode d’action)
A.
•
•
B.
AE bloquant les canaux ioniques voltages-dépendants
Bloquant les canaux sodiques
Bloquants les canaux calciques
AE interférant avec la neurotransmission
1. Sur le système GABAergique (inhibiteur)
Agissant sur le récepteur-canal GABA-A
Agissant sur le métabolisme du GABA
2. Sur le système glutamatergique (excitateur)
Inhibant la libération de l’acide glutamique
Bloquant les récepteurs de l’acide glutamique
Classification 2 :
A.
B.
Les anciennes molécules
1.
Les AE majeurs: efficaces en monothérapie: le phénobarbital, la
phénytoine, la carbamazépine et le valproate de sodium
2.
Les AE mineurs: les benzodiazépines, éthosuximide, corticoïdes,
primidone
Les antiépileptiques de nouvelle génération
On distingue les molécules obtenues par modification des structures
chimiques (oxcarbazépine, fosphénytoïne etc...) et les molécules issues
des connaissances approfondies des systèmes GABAergique (vigabatrin,
gabapentine, tiagabine, stripentol) et glutamatergique (lamotrigine,
topiramate)
Mécanismes d’action des antiépileptiques
Pour la plupart et notamment pour les plus anciens, ils sont mal connus. Sur le plan théorique, il existe
deux impacts possibles: action sur les neurotransmissions (renforcer la neurotransmission inhibitrice
GABAergique ou diminuer la neurotransmission excitatrice glutamatergique) ou stabilisation des
membranes cellulaires (blocage des canaux Na+ ou Ca++ voltages-dépendant). La connaissance du
mécanisme d’action n’a qu’un intérêt limité dans le choix.
I/ AE bloquant les canaux ioniques voltages-dépendants
Mécanismes
Molécules
• Les flux sodiques entrant jouent un rôle important
Bloqueurs des
canaux
sodiques
Bloqueurs des
canaux
calciques
dans la survenue et la fréquence des phénomènes de
dépolarisation. Ces flux sont sous le contrôle des
canaux sodiques voltage-dépendants.
• Les médicaments de cette catégorie, en bloquant
ces canaux, à l’état fermé, diminuent les phénomènes
de dépolarisation neuronale
Carbamazépine
Phénytoïne
------------------Oxcarbazépine
Fosphénytoïne
Lamotrigine
Topiramate
• Le calcium joue un rôle essentiel dans le contrôle
de l’excitabilité et des fonctions neuronales. Il semble
Ethosuximide
que les canaux calciques de type T sont les plus
impliqués dans la genèse des épilepsies
Mécanisme d’action des antiépileptiques
II/ AE interférant avec la neurotransmission
Mécanismes
Sur le système
GABAergique:
1.
Récepteur-canal
post-synaptique
GABAA
2.
Métabolisme du
GABA
Sur le système
Glutamatergique:
1.
Libération de
glutamate
2.
Récepteurs du
glutamate
Molécules
Les benzodiazépines et les barbituriques en se fixant sur le
récepteur canal, sur un site spécifique, entraînent une
potentialisation du flux Cl- entrant, d’où une hyperpolarisation des
cellules neuronales. L’action de ces molécules n’est possible
qu’en présence du GABA sur son site
Le progabide et surtout son métabolite actif se fixent
directement sur le site GABA du récepteur canal
Benzodiazépines:
• Diazépam
• Clonazépam
Barbituriques
Le vigabatrin en inhibant la GABA-transaminase, enzyme
responsable de la dégradation du GABA, allonge le temps de
présence du GABA dans la fente synaptique
La tiagabine agit en bloquant la recapture présynaptique du
GABA
• Vigabatrin
• Tiagabine
• Gabapentine
• Valproate de Na
La lamotrigine en bloquant les canaux sodiques, diminue la
libération de glutamate
Lamotrigine
Le topiramate et le felbamate bloquent les récepteurs de l’acide
glutamique (NMDA, AMPA/Kainate…)
Topiramate
Felbamate
Progabide
GABA-A Receptor
• Fait
partie
neuronal
(inhibiteur)
du système
GABAergique
• Récepteur = canal ionique
(Cl-), activé par ligand
(GABA)
• Fait
partie
de
la
superfamille des récepteurs
canaux ioniques activés par
les
ligands
(récepteurs
nicotiniques à l’acétylcholine)
A. Les antiépileptiques majeurs
I.
Pharmacologie:
Molécules
Mécanismes d’action
Mécanisme d’action principal
Autres mécanismes
Phénobarbital (PB)
Le PB est un agoniste du récepteur GABA-A :
il augmente le temps d’ouverture du canal Clde ce récepteur, d’où une hyperpolarisation
des cellules neuronale.
Inhibe la libération du
glutamate
Valproate de Na (VP)
Le VP augmente la concentration en GABA
Inactivation des canaux
cérébral
par
inhibition
du
GABA
sodiques
voltagetransaminase (enzyme responsable de la
dépendants
dégradation du GABA)
Carbamazépine (CBZ)
La CBZ, en bloquant les canaux sodiques
voltage-dépendants à l’état fermé, prolonge
l’inactivation de ces canaux d’où une
diminution de la dépolarisation neuronale se
traduisant par une diminution de l’excitabilité
neuronale et de la libération des AA
excitateurs
Phénytoïne (PHT)
Même mécanisme que la CBZ
Inhibe la libération du
glutamate
Les antiépileptiques majeurs
Propriétés pharmacologiques
Molécules
Action anticonvulsivante
Autres propriétés
Phénobarbital (PB)
1943
A dose moyenne, le PB :
A dose faible: sédatif
• Diminue
l’activité
du
foyer
épileptogène
• Réduit
la
propagation
des
décharges
• Retarde l’installation d’un foyer A forte dose: hypnotique
secondaire
Valproate de Na (VP)
1967
L’effet sur les décharges est inconnu
Carbamazépine (CBZ)
1961
Réduit la propagation des décharges
transcorticales, sans agir ni sur le
Antalgique
foyer primaire ni sur le foyer
secondaire
Phénytoïne (PHT)
1952
Même action que la CBZ
Antalgique,
antiarythmique
Les antiépileptiques majeurs
II.
Pharmacocinétique:
Phénobarbital
Phénytoïne
Carbamazépine
Valproate
de Na+
Résorption digestive
Variable plutôt
lente
Variable et lente
dose-dépendante
Incomplète, lente et
aléatoire
rapide
T max.
6–8H
3 – 12 H
4 – 24 H
1–7H
Fixation aux protéines
plasmatiques
50 %
90 %
70 %
90 %
Induction enzymatique
+++
+++
+++
0
(inhibiteur)
T½
50 – 160 H
20 – 60 H
15 – 20 H
8 – 16 H
Nb de prises / j
1
2
2–3
2–3
État d’équilibre
2 – 4 semaines
8 – 10 jours
3 – 4 jours
3 – 4 jours
Concentrations
plasmatiques
efficaces (g/ml)
15 – 40
10 – 20
4 – 10
50 – 100
B. Les antiépileptiques mineurs
Mécanisme d’action
Les
BDZ
sont
des
agonistes du récepteur
canal GABA-A : elles
augmentent la fréquence
d’ouverture du canal clore
Les
benzodiazépines de ce récepteur d’où une
hyperpolarisation
des
cellules neuronales.
Les corticoïdes
-
L’Ethosuximide
-
Indications
- État de mal épileptique (voie IV ou
éventuellement par administration intrarectale d’une solution injectable)
- Convulsion fébrile du nourrisson
- Crise d’absence (petit mal) en cas de
résistance à d’autres AE
- Traitement prophylactique de courte
durée et comme couverture lors d’un
changement
de
traitement
anticonvulsivant
Certaines
épilepsies
complexes de l’enfant
Crise d’absence (petit mal)
graves
et
C. Les antiépileptiques de nouvelle génération
Les molécules de cette classe ont été obtenues par trois
approches :

Screening pharmacologique de plus de 15 000 molécules (NIH,
USA)

Modification de structure chimique (oxcarbazépine, felbamate,
fosphénytoïne)

Connaissance approfondies de la physiopathologie de l’épilepsie
et des mécanismes de la transmission synaptique des acides
aminés inhibiteurs et excitateurs
C. Les antiépileptiques de nouvelle génération
Molécules
Mécanisme d’action
Mécanisme cellulaire
 Na+
 Glu
 Na+
 Glu
Lamotrigine Lamictal®
1995
Felbamate Taloxa®
1996
Commentaire
Prolonge l’inactivation des canaux sodiques voltage
dépendants:
• Stabilise les membranes des neurones pré
synaptiques
• Inhibe la libération des AA excitateurs (Glu)
Bloque les récepteurs NMDA du glutamate
Vigabatrin Sabril®
1990
 GABA
Inhibiteur irréversible du GABA-transaminase (GABAT): augmentation de la concentration du GABA dans
les fluides cérébro-spinaux
Tiagabine Gabitril®
1996
 GABA
Inhibiteur de la recapture du GABA en se fixant sur le
transporteur GAT-1
Progabide Gabrène®
1984
 GABA
Agoniste du récepteur GABA-A
Gabapentine Neurontin®
1994
Pregabaline Lyrica®
2004
Rufinamide Inovelon®
2006
 GABA
La gabapentine est apparentée au GABA par sa
structure, mais son mode d'action, différent des
autres antiépileptiques, n'est pas encore parfaitement
connu. (Action sur certains canaux calciques voltagedépendants, au niveau de la sous unité alpha-2-delta)
//
Action au niveau des canaux
stabilisation des membranes
sodiques
avec
Caractéristiques pharmacocinétiques des AE de
nouvelles génération
DCI
Oxcarbazépine
Gabapentine
Vigabatrin
Felbamate
Lamotrigine
Pregabaline
Spécialité
Trileptal®
Neurontin®
Sabril®
Taloxa®
Lamictal®
Lyrica®
T max (h)
1–2
2–3
1–2
2–6
1–3
2–3
Biodisponibilité
96%
35 – 65 %
60 – 80 %
> 90%
98%
> 90%
Fixation
protéique
40%
0%
0%
22 – 25%
55%
0%
T1/2 (h)
10 – 12
6–7
5–7
15 – 23
15 – 60
6
Induction
enzymatique
0
0
0
inhibiteur
0
0
Diminution
possible
des taux
plasm. de
la PHT
AE maj
↑ des taux
plasm. PHT,
CBZE, VPA
(diminution
de leur
posologie)
VPA
Inhibition du
métabolisme
de la LTG
Diminution
de ½ de sa
posologie
_
Interactions
_
_
Comparés aux anciens produits, la majorité de ces antiépileptiques ne sont pas des inducteurs enzymatiques:
avantage pour une polythérapie
Utilisations thérapeutiques
I. Principaux médicaments AE
A. Molécules anciennes (AE majeurs et AE mineurs)
Posologie mg/Kg/j
Enfant
Adulte
Molécules
Spécialités
Phénobarbital
Gardénal, Phénobarbital (Cp 10, 50 et 100 mg)
3à4
2à3
Phénytoïne
Dihydan (Cp 100 mg; Sol Buv) Dilantin (Sol inj)
5à8
3à5
Carbamazépine
Tégrétol (Cp 200 mg; Sol Buv) Taver (Cp 200
mg)
Tégrétol LP (Cp 200 et 400 mg)
20 à 25
10 à 12
Acide
Valproique (sel
de Na)
Dépakine (Cp 500 mg, sirop, sol buv, inj)
Dépakine chrono (Cp séc 500 mg)
+ Ac valproique: Micropakine Lp (Sachet
dose, gélule) 100, 250, 500, 750, 1000 mg)
20 à 25
15 à 20
Diazépam
Valium, Diazépam (Cp séc 5 et 10 mg)
0,5
0,1 à 0,5
Clonazépam
Rivotril (Cp séc 2 mg, gouttes buv, sol inj)
0,1
0,1
Ethosuximide
Zarontin (Capsules 250 mg, sirop)
20 à 25
10 à 12
B. Antiépileptiques de nouvelle génération
Posologie
Enfant
Adulte
mg/Kg/j
mg/j
Molécules
Spécialités
Tiagabine
Gabitril (Cp 5, 10 et 15 mg)
-
30 à 70
Progabide
Gabrène (Cp séc 300, 600 mg; sachets 150 mg)
35 à 40
25 à 35
mg/Kg/j
Lamotrigine
Lamictal (Cp à disperser, à croquer 2, 5, 25, 50 et
100 mg)
5 à 15
200 à 500
Felbamate
Taloxa (Cp 400 et 600 mg, Susp Buv)
15 à 45
1200 à 3600
Vigabatrin
Sabril (Cp pellic 500 mg, sachets 500 mg)
40 à 100
2000 à 4000
Gabapentine
Neurontin (Gél 100, 300 et 400 mg ; Cp pellic 600 et
800 mg)
30 à 40
900 à 3600
Topiramate
Epitomax ( Cp pellic 50, 100 et 200 mg ; Gél 15, 25
et 50 mg)
3à6
200 à 400
Oxcarbazépine
Trileptal (Cp pellic 150, 300 et 600 mg, susp buv)
10 à 40
300 à 2400
Pregabaline
Lyrica (Gél 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225, 300 mg)
-
150 à 600
Rufinamide
Inovelon (Cp pellic 100, 200 et 400 mg)
Lévétiracétam
Keppra (Cp pellic 250 et 500 mg)
Posologie variable en
fonction de l’âge, du poids
et des mdcs associés
-
1000 à 3000
Utilisations thérapeutiques
II. Critères de choix thérapeutique
But du traitement:
Le but d’un traitement antiépileptique est de contrôler et au moins de réduire la fréquence des crises afin
de permettre au patient de mener une vie normale. L’idéal est de réduire les crises à zéro. Toutefois, étant
donné que tous les antiépileptiques présentent des effets indésirables et que la thérapeutique
antiépileptique est étalée sur plusieurs années, voir à vie, il est nécessaire, dans certains cas de sacrifier
l’efficacité d’un traitement, à fin de réduire les effets indésirables néfastes
Si un traitement initial ne permet pas de contrôler les crises, un autre médicament de 2ème intention pourra
être prescrit
La monothérapie:
C’est la règle en première intention. Il est recommandé de commencer par des doses faibles et de les
augmenter progressivement par paliers de 7 à 15 jours jusqu’à la dose minimale efficace tolérée.
 Crises généralisées: l’acide valproique (Dépakine®) et la lamotrigine (Lamictal®) sont indiqués en 1ère
intention
 Crises partielles avec ou sans crises secondairement généralisées: l’acide valproique (Dépakine®), la
carbamazépine (Tegrétol®), la lamotrigine (Lamictal®), l’oxcarbazépine (Trileptal®) et la gabapentine
(Neurontin®) sont indiquées en 1ère intention
 Les absences (petit mal): l’éthosuximide (Zarontin®) est le seul médicament actif pour le traitement des
absences
En cas d’inefficacité ou d’intolérance, on peut: soit changer de monothérapie ou mettre en place une
bithérapie
Utilisations thérapeutiques
II. Critères de choix thérapeutique
La bithérapie:

L’association acide valproique – lamotrigine est utile dans les épilepsies généralisées, mais exige
des modalités de prescription spécifiques

Le topiramate (Epitomax®), la Tiagabine (Gabitril®), le vigabatrin (Sabril®) et le Lévétiracétam
(Keppra®) peuvent être associés aux molécules de 1ère intention des épilepsies partielles. Le
topiramate et le lévétiracétam sont également efficaces dans les syndromes généralisés
L’état de mal épileptique:
Le traitement de l’état de mal épileptique est une urgence, les médicaments sont administrés par voie IV:
combinaison d’une BDZ (diazépam) par voie IV lente (3 minutes) et de la phénytoïne, en perfusion lente. Si l’état de
mal est secondaire à un sevrage trop rapide, il est possible d’injecter le médicament sevré
III. Règles générales d’un traitement antiépileptique

N’entreprendre un traitement qu’après certitude diagnostique

Respecter certaines règles de vie à fin de stabiliser les crises :








Proscrire la consommation d’alcool
S’assurer d’une durée de sommeil suffisante
Éviter le surmenage et le stress
Éviter toute cause d’hyperthermie
Commencer par une monothérapie progressive (éventuellement passer à une
polythérapie si les crises persistent)
Surveillance du traitement clinique et biologique
Arrêter les traitements de façon progressive (l’arrêt brusque peut entraîner un état de
mal épileptique)
Psychothérapie de soutien: essentielle surtout pour l’enfant, elle lui permet de mener une
vie normale. Il faut éviter les mesures d’exclusion (piscine, sport)
Indications particulières

Femme jeune avec désir de contraception :
 Epilepsie
généralisée: LTG, LVT, VPA
 Epilepsie partielle: LTG, LVT, GBP

Femme avec désir de grossesse :
 Monothérapie
avec adaptation de la molécule en
fonction du syndrome, éviter le VPA

Enfant :
 Syndrome
de West: Vigabatrin
 Syndrome de Dravet: Topiramate
 Syndrome de Lennox Gastaud: Felbamate
Pharmacovigilance des antiépileptiques
I. Effets indésirables:
Certains sont communs d’autres sont spécifique d’un AE
A. AE majeurs:
Effets indésirables
Phénobarbital
Phénytoïne
Carbamazépine
Valproate de Na
Centraux
• Somnolence
• Confusion mentale,
sédation (adulte)
• Irritabilité/ hyperactivité
(enfant)
Troubles visuels,
ataxie
• Sédation
• Troubles visuels,
diplopie, ataxie, vertige
• Somnolence
• Insomnie
• Asthénie
• Céphalées
Digestifs
Nausées, vomissements
Hypertrophie
gingivale
Rares cas d’hépatite
Hépatiques
Rénales
Nausées,
vomissements
Hépatite cholestatique
Insuffisance
hépatique sévère
Insuffisance rénale
Hématologiques
Anémie mégaloblastique
(carence en acide folique)
• Thrombopénie,
leucopénie (voir
agranulocytose)
• Anémie
mégaloblastique
Cutanées
Urticaire
Urticaire, hirsutisme
Autres
Rhumatisme gardénalique
Carence en vitamine D
Syndrome lupique
• Agranulocytose
• Aplasie médullaire
Thrombopénie
Insuffisance cardiaque
Rétention hydrique
Pancréatite
Prise de poids
Hypertrophie gingivale sous phénytoïne
B. Antiépileptiques de nouvelle génération
Effets
indésirables
Lamotrigine
Lamictal®
Felbamate
Taloxa®
Vigabatrin
Sabril®
Gabapentine
Neurontin®
Centraux
Somnolence
Vertiges
Diplopie
Agressivité
Insomnies
Vertiges
Ataxie
Céphalées
Somnolence
Vertiges
Hallucination
Diplopie
Somnolence
Vertiges
Céphalées
Convulsions
Digestifs
Nausées
Vomissements
• Nausées
• Perte de
poids
Prise de
poids
Nausées
Vomissements
Prise de poids
Hépatiques
Hépatites
mortelles
Hématologiques
Aplasie
médullaire
Tiagabine
Gabitril®
Topiramate
Epitomax®
Somnolence
Vertiges
Diplopie
Céphalées
Fatigue
Somnolence
Troubles du
langage
Dépression
Anxiété
Prégabaline
Lyrica®
Somnolence
Vertiges
Effet
anorexigène
Ataxie: trouble moteur non paralytique caractérisé par une mauvaise coordination des mouvements.
Diplopie: perception visuelle dédoublée d’un objet unique
Prise de
poids
II. Principales contre-indications
Phénobarbital
Contreindications
• Porphyries
• Insuffisance
respiratoire sévère
• Hypersensibilité
au produit
Phénytoïne
• Hypersensibilité
au produit
Carbamazépine
• Bloc
auriculoventriculaire
• Antécédents
d’hypoplasie
médullaire
• Hypersensibilité
au produit
Valproate de Na
• Hépatite aigue et
chronique
• Hypersensibilité
au produit
III. Principales interactions médicamenteuses
Groupe
AE
PB, CBZ, PHT
Produit associé
Conséquences
Contraceptifs oraux
Diminution de
l’efficacité contraceptive
Baisse du taux
plasmatique
Autres antiépileptiques
AVK
AE
inducteurs
enzymatiques
AE
non
inducteurs
enzymatiques
Phénobarbital
Alcool
Majoration de l’effet sédatif
Phénytoïne
Cimétidine, disulfirame
sulfaméthoxazole
Surdosage en phénytoïne
et augmentation des effets
indésirables
Carbamazépine
AE
Contraceptifs oraux
Baisse des taux
plasmatiques
Valproate de Na
AE associés
Élévation des taux
sanguins des AE associés
Antiépileptiques et grossesse

Tératogénicité:





↑ taux des malformations congénitales (X 2 à 3 fois la population normale)
Augmentation du risque si polythérapie
Risque plus important avec les AE majeurs (anciennes molécules)
Malformations majeurs :
 Fentes oro-faciales
 Malformations cardiaques
 Spina bifida
Prévention et dépistage:






Monothérapie
Posologie minimale le premier trimestre
Fragmentation des doses
Formes retard
Supplémentation en acide folique
Surveillance écographique
Pharmacorésistance ou multidrug resistance in epilepsy:
20% de l’ensemble des épilepsies
50% des épilepsies partielles


Epilepsie incomplètement contrôlée par un traitement médical adapté et
bien conduit avec persistance des crises invalidantes.
Facteurs:





Début précoce < 2 ans
Crises généralisées fréquentes ou crises partielles
Echec d’un contrôle rapide
Lésion cérébrale
Aspects pharmacogénomiques:




Problème important dans le traitement de l’épilepsie
Bases génétiques complexes
Plusieurs données expérimentales supportent l’hypothèse de la surexprssion
des transporteurs des médicaments antiépileptiques
Plusieurs études en cours pour confirmer ces résultats
Dosage des antiépileptiques
Intérêt si variabilité pharmacodynamique inter individuelle




Index thérapeutique étroit
Risques d’interactions médicamenteuses en polythérapie
Confirmation d’un surdosage évoqué cliniquement
Vérification de l’observance
Dosages disponibles pour: CBZ, OXC, PB, PHT, VPA, LTG
!! Les taux plasmatiques « efficaces » n’ont qu’une valeur statistique et
doivent être interprétés en fonction du contexte clinique
Nouvelles molécules





Zonizamide (Zonegran®)
Stiripentol (Diacomit®) Biocodex
DIACOMIT est indiqué en
association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des
convulsions tonico cloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie
myoclonique sévère du nourrisson et insuffisamment contrôlés par l’association
valproate de sodium/clobazam.
Lacosamide (Vimpat®) UCB Pharma
Losigamone, remacemide (Atg NMDA), ralitoline
Safinamide : Merck Serono

Bloque les canaux sodiques voltage dépendant et les canaux calciques, inhibe la
libération du glutamate : antiépileptique

Inhibition sélective et réversible de MAO-B: antiparkinsonien
Ezogabine
®
(Potiga )
L'ézogabine ou rétigabine est un nouvel antiépileptique dont la commercialisation
vient d'être autorisée en Europe par l'EMEA sous le nom de Trobalt® et aux USA
par la FDA sous le nom de Potiga ®. L'ézogabine est un ouvreur de certains canaux
potassiques neuronaux, ce qui entraîne une
sortie de potassium, avec
augmentation de la polarisation cellulaire et « stabilisation » des neurones.
L'ézogabine, commercialisée sous forme de comprimés à 50, 100, 200, 300 et 400
mg, est utilisée à la dose de 500 à 1200 mg par jour, comme traitement d'appoint
des épilepsies partielles résistantes aux autres traitements. Parmi ses effets
indésirables on peut citer : somnolence, vertiges, tremblements, diplopie, dysarthrie,
état confusionnel, idées suicidaires, troubles urinaires… Sur le plan
pharmacocinétique, l'ézogabine n'est pas métabolisée par les cytochromes P450 et
donne peu d'interactions médicamenteuses.
Traitement chirurgical de l’épilepsie





Epilepsie partielle
Epilepsie pharmacorésisitante
Zone épileptogène unique, localisée
Exérèse possible sans déficit fonctionnel ou déficit
acceptable
Techniques :
Techniques curatives : résection du foyer épileptogène
(cortectomie)
 Techniques palliatives :



Callostomies, transcetions sous-piales
Stimulation chronique du nerf vague, stimulation intra-cérébrale
Glutamate and GABA synthesis and
metabolism
A. Glutamate synthesis and metabolism are
intertwined with GABA synthesis and metabolism.
In one pathway for glutamate synthesis, αketoglutarate produced by the Krebs cycle serves
as a substrate for the enzyme GABA transaminase
(GABA-T),
which
reductively
transaminates
intraneuronal α-ketoglutarate to glutamate. The
same enzyme also converts GABA to succinic
semialdehyde. Alternatively, glutamate is converted
to GABA by the enzyme glutamic acid
decarboxylase (GAD), changing the major
excitatory neurotransmitter to the major inhibitory
transmitter. GABA-T is irreversibly inhibited by
vigabatrin; by blocking the conversion of GABA to
succinic semialdehyde, this drug increases the
amount of GABA available for release at inhibitory
synapses. GABA-T: GABA transaminase; SSADH:
succinic semialdehyde dehydrogenase; GAD:
glutamic acid decarboxylase.
B. B. Glutamate transporters present in neurons
[Gt(n)] and glial cells [Gt(g)] sequester glutamate
(Glu) from the synaptic cleft into their respective
cells. In the glial cell, the enzyme glutamine
synthetase transforms glutamate into glutamine
(Gln). Glutamine is then transferred to the neuron,
which converts it back to glutamate via
mitochondria-associated glutaminase.
Données physiopathologiques

L’activité neuronale normale résulte d’un équilibre entre les
neurotransmetteurs (NT) inhibiteurs (GABA) et les NT excitateurs
(Acide glutamique et acide aspartique)
Effects of inhibitory and excitatory neurotransmitters on ion conductances
A: crise partielle
B: crise d’absence
Lieu d’action de certains antiépileptiques
Inovelon® : Rufinamide

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
Dérivé triazolé
Action au niveau des canaux sodiques avec
stabilisation des membranes
Médicament orphelin (utilisé dans les maladies rares)
Traitement des patients âgés de 4 ans et plus et qui
sont porteurs du syndrome de Lennox-Gastaut (une
forme rare et très grave de l’épilepsie chez l’enfant)
Possibilité d’extension des indications (crises partielles
réfractaires)
Objectifs






Connaître les principaux mécanismes d’action et les propriétés
pharmacologiques des principaux antiépileptiques
Connaître les propriétés pharmacocinétiques qui jouent un rôle dans le
maniement des antiépileptiques
Connaitre les critères de choix des antiépileptiques
Connaître les
antiépileptiques
principaux
effets
indésirables
des
principaux
Pour ces antiépileptiques, connaître les interactions médicamenteuses et
plus particulièrement les contre-indications (par interactions
médicamenteuses ou de prescription)
Connaître les règles de maniement des antiépileptiques au cours de la
grossesse