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Recherche en pneumologie
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b
Inserm U699, université Paris Diderot, faculté de médecine, site
Bichat, Paris, France
c Department of Inflammation and Autoimmunity, MedImmune
LLC, MD, USA
∗ Corresponding author.
Adresse e-mail : [email protected] (R. Dagher)
Département de chirurgie pédiatrique, hôpital Timone-Enfants,
Marseille, France
e Clinique des bronches, de l’allergie et du sommeil, hôpital
Nord, Marseille, France
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (A. Carsin)
Keywords: Asthma; Allergy
Introduction.— In response to various environmental cell signals,
macrophages acquire distinct functional phenotypes, known as classical or alternative activation. Although alternatively activated
macrophages (AAM) participate in tissue repair, their persistence
may contribute to airway remodeling through an excessive production of fibrogenic mediators and growth factors.
The murine homologue of YKL-40, BRP-39, is a chitinase-like glycoprotein that controls cell differentiation and tissue fibrosis and
whose overexpression has been reported during numerous inflammatory diseases characterized by tissue injury and aberrant repair,
including asthma, atherosclerosis, liver and pulmonary fibrosis and
cancer.
The aim of the current study was to develop a model of lung epithelium injury and repair characterized by macrophage polarization
and to examine the role of BRP-39 in these processes.
Methods and results.— The intra-peritoneal administration of
250 mg/kg of naphthalene to C57BL/c mice led to a progressive
decrease (24 h to 3 days) in the expression (RNA and protein) of
the bronchiolar epithelium marker, Clara Cell Secretory Protein
(CSSP) in the lung. Epithelium repair started at day 6 and progressively increased by days 9 and 15, to be complete by day 35.
The phase of epithelium repair was accompanied by an increased expression, in the total lung homogenates, of the transcripts
encoding BRP-39 and of AAM markers (FIZZ1, RELM-a and YM1)
and AAM-derived mediators (MMP-12, MCP-1/CCL2 and elastin).
FACS analyses and immunofluorescence on bronchoalveolar lavage
(BAL) cells demonstrated a significant increase in the number of
monocyte/macrophages and higher proportions of macrophages
expressing AAM markers, mostly during the phase that preceded
complete epithelium repair, eg. between day 6 and 15. High proportions of these AAM cells co-expressed BRP-39.
Naphthalene-injected BRP-39-/− mice displayed impaired epithelium repair at days 21 and 35, as compared to their control
littermates and they had lower numbers of total and of AAM cells
in their BAL fluid at days 6 and 9.
Conclusions.— We conclude that lung epithelium repair secondary to
naphthalene-induced injury, is accompanied by macrophage polarization towards an AAM phenotype. BRP-39, which is expressed
by a large part by AAM cells, regulates epithelium repair, possibly
through the induction of AAM switching.
BRP-39 may represent a novel candidate molecule for manipulating
polarization and for interfering with epithelium repair and airway
remodeling.
Mots clés : Infection ; Inflammation
Introduction.— L’asthme est une maladie chronique des voies
respiratoires basses, marquée par des exacerbations, dues principalement chez l’enfant, à des infections virales. Les corticoïdes
inhalés restent le traitement de fond principal de l’asthme mais
leur rôle dans la prévention des exacerbations viro-induites reste
à établir. Les virus respiratoires ciblent l’épithélium bronchique
qui présente des modifications structurelles et fonctionnelles dans
l’asthme. Cet épithélium bronchique joue un rôle central dans les
réponses innée et adaptative à des stimulis tels que les virus. Les
virus respiratoires synthétisent de l’ARN double brin lors de la
réplication dans les cellules infectées et l’acide polyinosinique polycytidylique (poly(I:C)) est un ligand synthétique utilisé pour mimer
une infection virale ARN double brin.
L’objectif du travail est de créer un modèle ex vivo d’exacerbation
asthmatique viro-induit pour étudier le rôle des glucocorticoïdes en
préventif ou en recours lors d’une infection virale.
Méthode.— Les cellules épithéliales bronchiques sont issues de prélèvements d’enfants asthmatiques ou sains et cultivées en interface
air-liquide. L’épithélium pseudo-stratifié obtenu est prétraité ou
non par du propionate de fluticasone (FP) pendant 4 jours, puis il
est stimulé par du poly(I:C) ou par une solution tampon pendant
24 h avec ou non un traitement par FP. Les sécrétions basolatérales
sont récupérées et analysées en cytométrie en flux.
Résultats.— Chez des enfants témoins (n = 3) et des enfants asthmatiques (n = 3), la stimulation des cellules épithéliales bronchiques
par poly(I:C) par rapport à la solution tampon entraîne une augmentation significative de la sécrétion de chimiokines telles que CXCL8
(IL8), CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES), CCL2 (MCP-1).
Ces cytokines sont celles qui sont décrites dans le lavage bronchoalvéolaire de patients infectés par un virus respiratoire. L’effet de
la FP sur la sécrétion de ces cytokines dans notre modèle est en
cours d’étude.
Conclusion.— Nous avons mis au point un modèle d’exacerbation
asthmatique viro induite à partir de culture en interface air-liquide
de cellules épithéliales bronchiques issues de prélèvements bronchiques d’enfant sain et asthmatiques. Ce modèle va permettre
l’étude de l’effet des corticoïdes sur l’épithélium bronchique stimulé par un virus.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2014.04.010
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Effet in vitro des corticoïdes inhalés
sur l’activation viro-induite des
cellules épithéliales bronchiques
d’enfants asthmatiques
A. Carsin a,b,∗ , M. Oudyi b , J.-C. Dubus b , J. De Blic c ,
P. De Lagausie d , P. Chanez a,e , D. Gras a
a UMR Inserm 1067 CNRS 7333, hôpital La Conception, Marseille,
France
b Unité de pneumologie pédiatrique et médecine infantile, CNRS
URMITE 6236, hôpital Timone-Enfant, Marseille, France
c Service de pneumopédiatrie, hôpital Necker—Enfants-Malades,
Paris, France
d
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2014.04.011
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Rôle de la transglutaminase 2 (TG2)
dans la fibrogenèse sous-épithéliale
dans l’asthme
G. Arumugam a,∗ , J. Brard a , M. Grandsaigne a , F. Hamidi a ,
Y. Castier b , C. Taille a,c , M. Aubier a,c , M. Pretolani a , S. Letuve a
a Inserm UMR700, site Bichat de la faculté de médecine,
université Paris Diderot, France
b Service de chirurgie thoracique, CHU Bichat—Claude-Bernard,
Paris, France
c Service de pneumologie A, CHU Bichat—Claude-Bernard, Paris,
France
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (G. Arumugam)
Mots clés : Asthme ; Allergie
Introduction.— L’asthme est caractérisé par une fibrose sousépithéliale impliquant la production de médiateurs fibrogéniques,
tel le Transforming Growth Factor (TGF)-␤1. La transglutaminase