Transcript BDNF
脳の肉眼解剖的構造 大脳半球 間脳 中脳 脳下垂体 橋 小脳 延髄 脊髄 © Novartis Foundation for Gerontology © Health Sciences Center University of Colorado 脳の細胞 ほとんどがグリア細胞 ニューロンは脳の１／１０ 種々の形状を取る 遠くに連絡するための長く細いもの 周囲とたくさん連絡するために星形のもの 一つのニューロンは，周囲の一万個のニューロンと接続 視床下部はケミカルセンサーである 毛細血管の内皮細胞に小さな穴があり， ． 神経核が血液中の物質濃度変化を 関知しやすくなっている。 その他の部位：血液脳関門の障壁 (Blood Brain Barrier) 神経細胞 血管内皮細胞 グリア細胞 通過しやすいもの 脂溶性・担体輸送 される分子・正に荷電 した分子 通過しにくいもの 水溶性・タンパクと 結合した分子・負に 荷電した分子 ニューロンの構造 軸索と樹状突起 軸索と樹状突起の連絡：シナプス 軸索→神経伝達物質の放出→樹状突起が受容 田中ほか(1998) 脳の発生学 神経管の上端のふくらみの形成→皮質の形成（７週） →１兆個のニューロンの完成（誕生時，ただしミエリン による被覆は未熟，接続もまばら＝大脳皮質の機能未発達） →ニューロンの接続の完成（未接続の神経細胞はアポトーシス） で除去 不要な接続の排除＝細胞の適正数の維持＝残った接続の強化 アポトーシスの不全→精神障害（サバン症候群） アポトーシスの過剰→精神障害（ダウン症候群） 整理される接続の例 聴覚と視覚の連絡 視床（音情報）と網膜（視覚情報）の連絡 成人で残る場合：共感覚 音が色で見えたり， 色の音が聞こえたりする 皮質ニューロンのミエリン被覆の進行と連絡の整理・強化 頭頂葉 （空間認識）→ 前頭葉 （６月：認知の開始） →大脳辺縁系のコントロール（１歳）→言語野の発達（1.5歳） 言語の理解（ウェルニッケ領域（言語理解）＞ブローカー領域 （発話）そのため理解できても話しづらい） →前頭葉髄鞘形成の進行（自意識） 網様体の髄鞘形成完成（注意力）思春期 前頭葉全体の髄鞘形成の完成 成人 分泌型のパターン それぞれの神経細胞によって 利用するニューロトランスミッターが異なる 内分泌(endocrine) 標的細胞 分泌細胞 作用の調節：神経細胞内での伝達物質の合成と分泌 標的細胞での伝達物質受容体の合成と配置 血流 ホルモン シナプス型（sinaptic） 標的細胞 電気インパルス 神経細胞 軸索 神経伝達物質 ラット脳内セロトニン神経系 (Breese, 1975) アセチルコリン神経・ドーパミン神経・ ノルアドレナリン神経もそれぞれ異なった分布をする。 神経伝達物質 それを分泌する細胞の種類によって異なる （例，ドーパミン神経） ドーパミン 脳内の様々な箇所で喚起レベルをコントロール→動機付け パーキンソン病（ドーパミン減少症） 自分の意志で前に進むこともできなくなる 精神分裂症（ドーパミン過剰症）幻覚 報酬系：幸福感（睡眠・食欲・性欲） 報酬系：ドパミン(DA)神経系 食事・セックスなどで興奮する部位：生存と子孫を残すための 不可欠な行動に由来する快感の発生 中脳腹側被蓋野が起点 前脳の側座核や前頭皮質に投射する神経系 これを刺激すると，自己刺激行動が盛んになる＝快感 アセチルコリン 注意・学習・記憶の領域で支配的 アルツハイマー症：皮質におけるAchレベルの低下 ノルアドレナリン 興奮性，精神の高揚：快楽中枢（青班核）でつくられる グルタミン酸 興奮性，長期記憶・学習のニューロン エンケファリンとエンドルフィン 脳内麻薬 神経伝達物質 アセチルコリン CH3 + CH2-N-CH2CH2OCCH3 CH3 O 脳内の神経伝達の 5-10% 神経伝達物質：モノアミン類 0.5% カテコラミン類 0.5% 0.5% ドーパミン、アドレナリンの材料物質＝チロシン H2N H2N COOH CH CH2 COOH CH CH2 H2N HO チロシン HO OH OH フェニルアラニン NH2 CH2 CH2 COOH CH CH2 ドーパ CH 2 CH3 HN CH2 OH ドーパミン NH2 CH2 HCOH HCOH HO HO OH アドレナリン （エピネフリン） OH ノルアドレナリン （ノルエピネフリン） セロトニンの材料物質＝トリプトファン NH2 C C COOH H2 H N H NH2 C CH2 H2 HO トリプトファン N H セロトニン 胃・腸管にほとんが分布する。 脳には、全体の１−２％が分布している。 ヒスタミンの材料物質＝ヒスチジン NH2 C C COOH H2 H HC N C H N H ヒスチジン NH2 C CH2 H2 HC N C H N H ヒスタミン 神経細胞には少ない。 おもに、マスト細胞（肥満細胞）、リンパ球に ふくまれる。 ニューロンを経由する情報量 →神経伝達物質 分泌の制御の乱れ，分泌ニューロンの損傷 受容体の乱れ，受容組織の損傷 → 考え方，感じ方，行動のかく乱 脳幹・中脳・視床：各皮質領域への 神経伝達物質の振り分け→意識 動機付けと行動 大脳辺縁系 視床下部 情動・行動 脳幹 海馬 扁桃体 認知・記憶 価値判断 大脳新皮質 思考 帯状回 動機づけ 意識・睡眠 大脳基底核 視床 感覚中枢 安定性 小脳 MRI (Magnetic Resornance Imaging) ある行為の際に活性化している脳の部位を知る © Ferenc A Jolesz Brigham and Women's Hospital Harvard Medical School Boston, MA 遺伝子ノックアウトによる 遺伝子と行動の因果関係の研究例 FEMALE OXCYTOCIN GENE KNOCKOUT MICE IN A SEMI-NATURAL ENVIRONMENT, DISPLAY INCREASED AGGRESSIVE BEHAVIOR. Ragnauth, A.1, N. Devidze1, L.J. Muglia2, D.W. Pfaff1 Laboratory of Neurobiology & Behavior, The Rockefeller University, New York, NY1, Department of Molecular Biology & Pharmacology, Washington University School of Medicine2, St. Louis, MS. オキシトシンの遺伝子をノックアウトすると 行動はどうなるか。。。 他のネズミに 対する 攻撃の増加 雄に対する 攻撃の増加 最新の研究例の紹介 記憶（力）を支配する遺伝子 BDNF (脳神経栄養因子）遺伝子の 個人差（＝変異）と 記憶力の差異 Cell, Vol. 112, 257–269, January 24, 2003 （セル誌 １１２巻 ２００３年１月号 P257-269） The BDNF val66met Polymorphism Affects Activity-Dependent Secretion of BDNF and Human Memory and Hippocampal Function 「BDNF(脳神経栄養因子）の66番目のバリンがメチオニンになっ ている多型が神経活動に依存するBDNFの分泌やヒトの記憶力、 海馬機能に影響する」 Michael F. Egan, Masami Kojima, Joseph H. Callicott, Terry E. Goldberg, Bhaskar S. Kolachana, Alessandro Bertolino, Eugene Zaitsev, Bert Gold, David Goldman, Michael Dean, Bai Lu, and Daniel R. Weinberger この論文の骨子 遺伝子のわずかな違いが 神経細胞の成長と維持に働く物質にわずかな 違い（１アミノ酸変異）をもたらし 神経細胞内での分泌に違いが生じる そして脳の海馬機能に差が生じ、 ヒトのある種の記憶力の違いを説明できる。 BDNF遺伝子の変異とエピソード記憶力への効果 val/val型 val/met型 met/met型 BDNF遺伝子の型 短期記憶力 バリン型 ＞ メチオニン 型 BDNF 遺伝子の暗号 1 gctgccgccg ccgcgcccgg gcgcacccgc ccgctcgctg tcccgcgcac cccgtagcgc 61 ctcgggctcc cgggccggac agaggagcca gcccggtgcg cccctccacc tcctgctcgg 121 ggggctttaa tgagacaccc accgctgctg tggggccggc ggggagcagc accgcgacgg 181 ggaccggggc tgggcgctgg agccagaatc ggaaccacga tgtgactccg ccgccgggga 241 cccgtgaggt ttgtgtggac cccgagttcc accaggtgag aagagtgatg accatccttt 301 tccttactat ggttatttca tactttggtt gcatgaaggc tgcccccatg aaagaagcaa 361 acatccgagg acaaggtggc ttggcctacc caggtgtgcg gacccatggg actctggaga 421 gcgtgaatgg gcccaaggca ggttcaagag gcttgacatc attggctgac actttcgaac 481 acgtgataga agagctgttg gatgaggacc agaaagttcg gcccaatgaa gaaaacaata 541 aggacgcaga cttgtacacg tccagggtga tgctcagtag tcaagtgcct ttggagcctc 601 ctcttctctt tctgctggag gaatacaaaa attacctaga tgctgcaaac atgtccatga 661 gggtccggcg ccactctgac cctgcccgcc gaggggagct gagcgtgtgt gacagtatta 721 gtgagtgggt aacggcggca gacaaaaaga ctgcagtgga catgtcgggc gggacggtca 781 cagtccttga aaaggtccct gtatcaaaag gccaactgaa gcaatacttc tacgagacca 841 agtgcaatcc catgggttac acaaaagaag gctgcagggg catagacaaa aggcattgga 901 actcccagtg ccgaactacc cagtcgtacg tgcgggccct taccatggat agcaaaaaga 961 gaattggctg gcgattcata aggatagaca cttcttgtgt atgtacattg accattaaaa 1021 ggggaagata gtggatttat gttgtataga ttagattata ttgagacaaa aattatctat 1081 ttgtatatat acataacagg gtaaattatt cagttaagaa aaaaataatt ttatgaactg 1141 catgtataaa tgaagtttat acagtacagt ggttctacaa tctatttatt ggacatgtcc 1201 atgaccagaa gggaaacagt catttgcgca caacttaaaa agtctgcatt acattccttg 1261 ataatgttgt ggtttgttgc cgttgccaag aactgaaaac ataaaaagtt aaaaaaaata 1321 ataaattgca tgctgcttta attgtgaatt gataataaac tgtcctcttt cagaaaacag 1381 aaaaaaaaca cacacacaca caacaaaaat ttgaaccaaa acattccgtt tacattttag 1441 acagtaagta tcttcgttct tgttagtact atatctgttt tactgctttt aacttctgat 1501 agcgttggaa ttaaaacaat gtcaaggtga aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 推定されるアミノ酸配列 問題のバリン MTILFLTMVISYFGCMKAAPMKEANIRGQGGLAYPGVRTH GTLESVNGPKAGSRGLTSLADTFEHVIEELLDEDQKVRPN EENNKDADLYTSRVMLSSQVPLEPPLLFLLEEYKNYLDAA NMSMRVRRHSDPARRGELSVCDSISEWVTAADKKTAVDMS GGTVTVLEKVPVSKGQLKQYFYETKCNPMGYTKEGCRGID KRHWNSQCRTTQSYVRALTMDSKKRIGWRFIRIDTSCVCT LTIKRGR aagagtgatgaccatccttttccttactatggttatttcatactttggttgcatgaaggctgcccccatg M T I L F L T M V I S Y F G C M K A A PM aaagaagcaaacatccgaggacaaggtggcttggcctacccaggtgtgcggacccatgggactctggag K E A N I R G Q G G L A Y P G V R T H G T L E agcgtgaatgggcccaaggcaggttcaagaggcttgacatcattggctgacactttcgaacacgtgata S V N G P K A G S R G L T S L A D T F E H V I g (グアニン）が a (アデニン）へ変化 atg M 一塩基多型 (ＳＮＰ) シングル・ヌクレオチド（塩基）ポリモルフィズム（多型） 人は２ｎ生物なので、同じ遺伝子は一組２つある。 一つは母親から、一つは父親から遺伝する。 この66番がバリンがメチオニンに変異した遺伝子が存在する。 val/val (優性ホモ） val/met（ヘテロ型） met/met （劣性ホモ） BDNF遺伝子の変異とエピソード記憶力への効果 BDNF遺伝子の型 val/val型 val/met型 met/met型 バリン型 ＞ メチオニン 型 BDNFが神経細胞内で 作られているかどうか 色を付けて見えるように すると、 val型に比べてmet型では 神経細胞内での発現が 弱い。細胞の端の方では、 発現していない 脳の機能の起源：体の警報装置 草むらでかさりと音→聴覚による検知→網様体賦活系の興奮 →アドレナリンの放出→不必要な脳神経活動の停止 （上丘，視床の一部，頭頂葉の皮質のみ活動＝ 位置決め，焦点あわせ機能） 注意の要素： 喚起，定位，焦点 喚起：脳幹（中脳）の網様体賦活系ニューロン 長い樹状突起で皮質に連絡している 原始的な脳 光の受容→皮質下のみで処理 トカゲ：狭い範囲（舌が届く程度）の認知 静止したものには反応できない 進んだ脳 光の受容→皮質下＜皮質 過去の経験に照らし合わせて目の前の場面 を解釈できる。 意識の発生