Transcript Steroidni hormoni I IVF SU RIZI*NI *IMBENICI ZA VTE

Marko Kisić
Marko Jakov Šarić
•
•
•
Rizik za VTE varira kroz život žene i primarno
je povezan sa hormonskim utjecajima
Reproduktivno doba – hormonska
kontracepcija, trudnoća, IVF postupci,
postpartalni period (puerperij)
Menopauza – hormonsko nadomjesno liječenje
(HNL)
Venske tromboembolije – VTE: opća populacija
godišnja incidencija
Europa
SAD
RH
700.000 VTE
380 milijuna popul.
265.000 VTE
280 milijuna popul.
3500 VTE
4,4 milijuna popul.
≈ 1,8‰
mlađe 0,6‰
≈ 0,95‰
mlađe 0,4‰
≈ 0,80‰
mlađe 0,28‰
80-200 / 100.000 ž/g
Uz dopuštenje prof. Šimunića
Venske i arterijske tromboze – VTE/ATE:
opća populacija
mlađe žene
≤ 45 g.
VTE 0,45 ‰
45 / 100.000 ž/g.
ATE 0,1 ‰
10 / 100.000 ž/g.
DVT 75%
35/100.000 ž/g
PE 25%
10/100.000 ž/g
Uz dopuštenje prof. Šimunića
•
•
•
Oralna hormonska kontracepcija - mnogo
promjena od prvog pojavljivanja prije više od 50
godina (snižavanje doze etinil-estradiola i sinteza
novih gestagena u cilju povećanja sigurnosti,
suradljivosti i efikasnosti)
Niskodozirana oralna hormonska kontracepcija
korištena od strane milijuna žena u svijetu - rizik
od venske tromboembolije (VTE) i dalje prisutan
Korištenje kontraindicirano kod žena s povećanim
rizikom za VTE (nužna detaljnja osobna i obiteljska
anamneza; alternativa gestagenska HK)
•
•
•
•
Trudnoća i puerperij- najveći rizik za VTE, ali
nizak apsolutni rizik, pogotovo kod mladih žena
Rizik od VTE je najviši u prvoj godini korištenja
HK ( naročito prva tri mjeseca korištenja) i kod
korisnica koje prvi put uzimaju HK ( rizik u
normali 8-12 tjedana nakon prestanka uzimanja)
S obzirom na godišnju povećanu učestalost
debljine u svijetu za 2-3% te sve preciznije
dijagnostičke mogućnosti (UZV, CT) - godišnji
porast VTE od 1%
HNL je povezano s povećanim rizikom od VTE estrogenski preparati u niskim dozama u trajanju
ne duljem od 5 godina
Zašto je – čini se - uz pilule porasla učestalost tromboza?
porast debljine
u 20 g. → 3 puta
prekomjerna težina
42%
debljina
21%
porast drugih
vanjskih
čimbenika
porast korištenja
pilula
porast dijagnoze
venskih tromboza
pušenje
kemikalije
toksini
droga
nepoznato
svijet 120 milijuna
FRA
godišnji porast
2-3%
50% žena
60% mladih
bez kontrole
liječnika???
kriteriji
bolja
dijagnostika
Uz dopuštenje prof. Šimunića
Rizik od VTE
svaka hormonska kontracepcija
s estrogenima
manji rizik nego
normalna
trudnoća
abortus
debljina
Uz dopuštenje prof. Šimunića
•
•
•
•
•
Najveći broj studija govori o 3x povećanom riziku za VTE u
korisnica OHK u odnosu na žene koje ne koriste OHK
OHK koja sadrži III generaciju gestagena (gestodene ili
desogestrel) i IV generaciju gestagena (drospirenon) te
ciproteronacetat dodatno povisuju rizik od VTE za 2x u usporedbi
sa II generacijom gestagena (levonorgestrel, norgestimate) – 6x
veći rizik u odnosu na žene koje ne koriste OHK (“Pill scare”
1995.)
Peragallo Urrutia i sur. su 2013. god. u svojoj meta-analizi nisu
našli dokaza o razlici u riziku za VTE među različitim tipovima
gestagena
Anti-androgeni ciproteron-acetat i anti-mineralokortikoidni
drospirenon ( IV generacija gestagena) pokazuju sličan rizik od
VTE kao i III generacija gestagena (2-4 x povećani rizik)
III i IV generacija gestagena - bolji učinak na metaboličke
pokazatelje i slabi androgeni učinak ( 2x manji rizik od infarkta
miokarda)
Rott ,2012.; Lidegaard sur., 2012.
Jesu li pilule III/IV generacije rizičnije od II generacije?
DRSP
DESOG. GESTOD. CYPROT.
AR žena/10.000 ž/g.
12
:
LNG NGSM
+
1-2/10.000
10
8
6
YAZ
4
LNG
2
VTE
YASMIN
LOGEST DIANE
5x manje ATE
PE
BEZ PILULA
UZ PILULE
Uz dopuštenje prof. Šimunića
•
•
•
Nova kombinirana OHK s estradiol valeratom
ili estradiolom umjesto etinilestradiola potencijalno niži rizik za VTE od druge
generacije OHK
OHK koja sadrži i nisku dozu estrogena ostaje
prokoagulantna – nema dokaza da snižavanje
doze estrogena ispod 20-30 mcg dodatno
snižava rizik od VTE
Gestageni generalno tek neznatno utječu na
promjene hemostatskih faktora- protrombotski
učinak posljedica estrogena
Tchaikovski, Rosing, 2010., Lidegaard, 2012.
•
•
“Totalna estrogeničnost” preko SHBG služi kao
mjera protrombotičkog efekta kombinirane HKraste sa povećanjem doze estrogena, ali pada sa
povećanom antiestrogenskom aktivnošću
gestagenskog dijela pilule (III i IV generacija
gestagena – slabija antiestrogenska aktivnost)
Moguće objašnjenje opaženih razlika u riziku za
VTE između kombiniranih OHK sa različitim
gestagenima , a jednakim dozama etinilestradiola u utjecaju gestagena na totalnu estrogeničnost
OHK ( mjerenu porastom SHBG kao surogat
markera estrogeničnosti)
Tchaikovski, Rosing, 2010., Lidegaard, 2012.
Hormonska kontracepcija – pilule:
RIZIK ZA VENSKE TROMBOZE
broj na
10.000 ž.
Apsolutni rizik na 10.000 žena/g.
BEZ PILULA
UZ PILULE
50
50
25
20
Žene s
rizicima:
10
8
10
2.
5
generacija
4
mlađe
žene
LNG
trudnoće
3. i 4.
generacija
Yasmin
Yaz
-debljina
->40 god.
-genske
mutacije
-više
rizika
Diane
pilule
Uz dopuštenje prof. Šimunića
Rizični čimbenici za venske tromboze
odnos rizičnih
čimbenika
genski
epigenski
debljina
pušenje duhana
droga
dugotrajna imobilizacija
putovanje / operacije
obiteljska sklonost
genski uzroci
60%
polimorfizam
F V Leiden / protrombin
RR
1
2
3
10
Uz dopuštenje prof. Šimunića
Hormonska kontracepcija: dob i BMI
povisuju rizik VTE (EURAS St.) - KOK
VTE/10.000 ž/g
30
Žene mlađe 25 g.
Žene > 40 g.
26,5
19,9
20
21,1
2,6‰
14,9
10
7,7
1,5‰
1,7
< 25
BMI
25-30
> 30
< 25
25-30
> 30
kg/m2
Cronin, BMJ, 2009.
Uz dopuštenje prof. Šimunića
•
•
•
•
Pojava VTE kod mladih žena koje koriste OHK može
otkriti nasljednu trombofiliju kao uzrok
Jaki genetski faktori rizika za VTE ( jake trombofilijedeficit proteina C, proteina S , antitrombina III,
homozigotni oblik FV Leiden i mutacije protrombina
G20210A, antifosfolipidni sindrom) - 5-10 x povećani
rizik
Umjereno jaki ( blage trombofilije- heterozigotni oblik
F V Leiden i protrombina 20210A; visoke razine
faktora VIII, fibrinogen, ne-0 krvna grupa ) – 2-5 x
povećani rizik
Viši rizik za VTE prisutan za vrijeme trudnoće i u
puerperiju nego kod žena sa blagim oblikom
trombofilije za vrijeme korištenja OHK
Tchaikovski, 2010.;Blanco-Molina, 2012.
•
•
•
Nasljedni faktori rizika - već i umjereno povećanje
plazmatske razine protrombina, faktora VIII, IX,
XI, fibrinogena ili pad razine antitrombina,
proteina C, proteina S pod utjecajem raznih
stečenih faktora mogu dovesti do disbalansa i VTE
– objašnjenje za višu stopu VTE u prvoj godini
korištenja HK
Univerzalni “screening”na trombofiliju prije
trudnoće, HK ili HNL-a se ne preporučuje –
važnost otkrivanja visokorizičnih skupina
VTE nastaje i nakon više godina korištenja HK pod
utjecajem zbrajajućeg utjecaja stečenih rizičnih
faktora ( pušenje, debljina, trauma, imobilizacija ,
varikozne vene, dob itd.)
Tchaikovski, 2010.;Blanco-Molina, 2012.
•
•
•
Alternativni putevi aplikacije ( transdermalni
flaster, vaginalni prsten) ne umanjuju rizik od VTE
u usporedbi s oralnom primjenom HK
Gestagenska hormonska kontracepcija ( npr. IUD s
levonorgestrelom, hitna postkoitalna
kontracepcija) potencijalno je sigurnija opcija za
žene sa poznatim povišenim rizikom za VTE s
obzirom da nema dokaza o povećanju rizika za
VTE
Intramuskularni i subkutani depo-preparati
( medroksiprogesteron acetat- MPA)- neznatno
ipak povisuju rizik od VTE
Rott, 2012.
•
•
•
•
•
Stečena rezistencija aktiviranog protein C uslijed korištenja
OHK – moguće objašnjenje povišenog rizika za VTE ( rizik
povećan od 2-6x)
Rizik od VTE uslijed korištenja HK raste sljedećim redom –
gestagenska HK i IUD s levonorgestrelom (najmanji rizik)
<II generacija OHK< vaginalna hormonska kontracepcija ≤
III i IV generacija OHK i OHK sa ciproteron-acetatom ≤
transdermalna hormonska kontracepcija
Većina studija govori u prilog dvostrukom povećanju rizika
za VTE za III i IV generaciju OHK u odnosu na II generaciju
OHK
Prednosti OHK premašuju relativno rijetke rizike primjene
OHK ( kod mnogo prisutni dodatni rizični čimbenicinasljedni i stečeni)
Generalni probir žena prije propisivanja OHK nije isplativ obiteljskom i osobnom anamnezom detektirati
visokorizične skupine žena - probir na trombofilije
•
•
•
WHO savjetuje ženama sa VTE u osobnoj anamnezi ili
nasljednim koagulacijskim poremećajima (npr. F V
Leiden, mutacija protrombina, deficit proteina S,
proteina C ili antitrombina,) te stečenim poremećajem
antifosfolipidnim sindromom da ne koriste
kombiniranu hormonsku kontracepciju
Kontraindikacije - žene 35 ili više godina sa povišenim
kardiovaskularnim rizikom -pretilih, hipertoničarki,
pušačica duhana/droga, dijabetičarki , žena s
migrenama, hiperlipidemijom , žena u babinju i koje
doje, nepokretnih ili nakon operacija s duljom
imobilizacijom (alternativa- gestagenska hormonska
kontracepcija, IUD s levonorgestrelom)
Rizik od VTE je najviši u prvoj godini korištenja OHK i
viši u korisnica koje prvi put koriste OHK, dok je
apsolutni rizik- nizak
Incidencija VTE:
- opća populacija 1 ‰
- IVF trudnoće 2-4 ‰
- OHSS/IVF trudnoće 2 %
- OHSS bez trudnoće 1.5 ‰
ESHRE, Capri WG, 2013.
•
•
•
Trudnoće nastale postupkom in vitro oplodnje
(IVF) povezane su s povećanim rizikom stvaranja
tromba (4x) i plućne embolije (7x) u prvom
trimestru trudnoće u usporedbi sa spontanim
trudnoćama
IVF postupak bez trudnoće nije povezan s
povećanim rizikom od VTE
Apsolutni rizik komplikacija sa zgrušavanjem krvi
u IVF trudnoćama i dalje nizak s 0.42% VTE i
0.08% PE u usporedbi s 0.25% i 0.06% žena u
prirodnim trudnoćama (2-3 dodatna slučaja PE /
10 000 trudnoća)
Henriksson i sur.,2013.
•
•
Povećani rizik PE u I trimestru u IVF
trudnoćama naglašava promjene potaknute
postupkom- spontane trudnoće najveći rizik u
postpartalnom periodu
Vjerojatan pokretač štetnog mehanizma porast razine endogenog estrogena u
stimulacijskoj fazi postupka ( od 10-100x)–
prokoagulantni učinak, smanjeni
antikoagulantni učinak, ekstravazacijahemokoncentracija
Henriksson i sur.,2013.
•
•
•
•
Incidencija VTE u I trimestru trudnoće nakon IVF postupka
je 0.2% - porast na 1.7% u slučaju ovarijske hiperstimulacije
(10x povećanje u odnosu na opću populaciju – 100x
povećanje u slučaju OHSS-a)
6-7% IVF postupaka komplicirano OHSS-om – 5x veći rizik
Nakon I trimestra rizik od VTE kod IVF trudnoća i
spontanih trudnoća se ne razlikuje ( ukupno povećanje
rizika kroz trudnoću 2.8x) – rizik ponovno raste u prvih 6
tjedana postpartalno (kao i kod spontanih trudnoća)
Neuobičajena sklonost pojavnosti u gornjim ekstremitetima i
vratu ( uzrok do kraja neistražen – moguće objašnjenje
povećana količina peritonealne tekućine s upalnim
svojstvima-d.thoracicus/v.subclavia)
Rova i sur., 2012.
•
•
Ciklusi IVF postupaka su također povezani s
povećanim rizikom arterijske tromboze
( prosječna pojavnost 10 dana nakon ET, kod
VTE 40-42 dana nakon ET )
Profilaksa niskomolekularnim heparinom
(LMWH) tijekom prvog trimestra kod trudnoća
iz IVF postupka kod žena sa povećanim
rizikom za VTE, a posebno u slučaju OHSS-a
( do 13. tj. gestacije)
Rova i sur., 2012.
•
•
•
IVF trudnoće- povećani rizik za VTE i PE, naročito
za vrijeme I trimestra trudnoće - OHSS (60 % svih
VTE ), kod višeplodnih trudnoća te u puerperiju
Apsolutni rizik od PE - vrlo nizak, ali kao vodeći
uzrok maternalnog mortaliteta nužna je svijest o
potencijalnom riziku ( pravovremeno
dijagnosticiranje i liječenje)
IVF sa hormonskom stimulacijom može
prouzročiti ozbiljne komplikacije kod pacijenata
sa nepoznatim poremećajima zgrušavanja krvi ili
sa OHSS-om (najveći rizik)
•
•
Individualna procjena rizika prije postupka
IVF-a ( obiteljska i osobna anamneza
povezanosti s VTE i OHSS, PCOS, podudarne
bolesti, dob, debljina, pušači – ukoliko je
indicirano testovi trombofilije)
Važnost prevencije VTE sa profilaksom LMWH
za vrijeme prvog trimestra trudnoće, naročito
kod pacijenata sa tromboembolijom i/ili
ovarijskom hiperstimulacijom u osobnoj
anamnezi
HVALA NA PAŽNJI !