Transcript Kada ne primjeniti NMH

Mihajlo Strelec
Klinika za ženske bolesti i porode
Petrova 13, Zagreb

“Moda” primjene niskomolekularnog heparina
u žena s habitualnim pobačajem i neuspjelim
kasnim trudnoćama – bez obzira na
postojeću/nepostojeću trombofiliju



ponavljan implantacijski neuspjeh u IVF-u
trudnice s nepovoljnom opstetričkom
anamnezom
trudnice s trombofilijom

implantacijsku neuspjeh pri IVF

Ponavljani pobačaji
Terapija
1 ponovljeni ab,
trombofilija (FVL,
FII, nedostatak
Proteina S )
Učestalost
živorođenih
referenca
Enoxaparin 4000
IU vs. ASS 100 mg
90,3% (ukupno)
Grandone et al.
2002)
Enoxaparin 40 mg
vs. bez liječenja
70% Enoxaparin vs.
44% bez liječenja
(p manji od 0,02)
Carp et al. (2003)
Enoxaparin 40mg
vs. ASS 100mg + 5
mg folne kiseline
86% Enoxaparin vs.
29% ASS (p manji
0,0001)
Gris et al. (2004)
Enoxaparin 40mg
vs. ASS 100
81,5% Enoxaparin
vs. 84% ASS
Dolitzky et al.
(2006)
1 kasni ab, >2
ab.hab.,
trombofilija
LMWH 40mg vs.
LMWH 80mg
84% LMWH 40mg
vs. 78% LMWH
80mg
Brenner et al.
2(005)
> 3 ab. bez APLAK
ASS vs. placebo
70% ASS vs. 70%
placebo
Tulpalla et al.
(1997)

Dizajn
◦ otvorena studija
◦ dvije randomizirane paralelne grupe
 Dalteparin 5000 anti-XaU s.c./dnevno + folna kiselina
+ Metafolin
 folna kiselina + Metafolin
◦ multicentrična studija
*Rogenhofer at el. ESHRE 2013.




ponovljane neuspjele trudnoće: >2 rana
pobačaja (<12 tj.) ili >1 kasni pobačaj (>12tj)
jednoplodna trudnoća
početak praćenja između 6. i 8. tjedna
trudnoće
UZV dokazana srčana akivnost

indikacija za heparinsku profilaksu
◦ sindrom antifosfolipidnih antitijela
◦ akutna tromboembolijska bolest

dokazani uzrok ponavljanih pobačaja
◦ dokazane kromosomske anomalije zametka
◦ anomalije maternice
◦ intrauterina infekcija kao dokazani uzrok pobačaja




preosjetljivost na neki od preparata
diabetes mellitus
redovita upotreba opojnih droga, alkohola ili
pušenje cigareta
infekcija HIV


primarni: trudnoća > 24 tj.
sekundarni:
◦ učestalost živorođenih
◦ učestalost kasnih komplikacija (PP, placentna
insuficijencija, IUGR, preeklampsija)
◦ tromboembolijska bolest
◦ anomalije ploda
◦ popratne pojave liječenja NMH (trombocitopenija,
osteoporoza, krvarenje)

broj potrebnih ispitanica za dokazivanje 50%
učinka (25% na 12,5%) uz p<0,05: n=450
Dalteparin (N=226)
Kontrola (N=223)
31,9
32,3
7,2
7,2
%
%
Dob
Početak praćenja (tj.)
Prethodni rani pobačaji
1;
2;
3;
>4
10,2; 47,8; 25,2;
Prethodni kasni
pobačaji
0;
1;
10,2
8,5;
%
>2
Mutacija faktora V
74,8;
19,9;
48,0;
28,7;
9,0
%
5,3
76,2;
18,8;
13 (5,8%)
12 (5,4%)
Mutacija protrombina
5 (2,2%)
5 (2,3%)
Nedostatak proteina C
0
3 (1,4%)
Nedostatak proteina S
16 (9,8%)
12 (7,5%)
Povišen lipoprotein (a)
35 (21,7%)
31 (20,0%)
Povišen homocistein
16 (13,7%)
17 (15,6%)
4,9
Dalteparin
Kontrola
Pobačaj prije
24. tjedna
29 (13,2%)
26 (12,1%)
Uredna
trudnoća s
navršenih 24
tjedna
191 (86,8%)
188 (87,9%)
*nema dokaza za korist heparinske terapije
podgrupa pacjentica s trombofilijom - mutacija faktora V ili
protrombina, snižen protein C ili S, povišeni lipoproteini;
(N=116 (27%)
Dalteparin
Kontrola
Pobačaj prije 24.
tjedna
6 (9%)
6 (12%)
Uredna trudnoća s
navršenih 24 tjedna
59 (91%)
45 (88%)
*nema dokaza za blagotvorni učinak heparinske
terapije

Čak i ako je heparinska terapija ima učinka u
trudnica s trombofilijom, smanjenje
učestalosti pobačaja ne prelazi 4,0%


niskomolekularni heparin nije učinkovit u
pacijentica s ponavljanim pobačajima, s
trombofilijom ili bez nje
Sudjelovanje u studiji smanjilo je učestalost
neuspjelih trudnoća za 50% - nezavisno od
primjene niskomolekularnog heparina !
Primjena niskomolekularnog heparina u žena s ponavljanim pobačajima
nema znanstveno opravdanje !

trudnice s trombofilijom


trombofilija povećava rizik tromboembolijske
bolesti (VTE)
trudnoća povećava rizik tromboembolijske
bolesti






Mutacija factora V Leiden
Mutacija protrombina G20210A (PGM)
Nedostatak proteina S
Nedostatak proteina C
Nedostatak antitrombina
MTHFR polimorfizam
◦ ne povećava rizik za VTE bez obzira na trudnoću

trombofilija NISKOG rizika:
◦ heterozigoti za FVL
◦ heterozigoti za protrombin G20210
◦ nedostatak proteina C ili S

Trombofilija VISOKOG rizika
◦
◦
◦
◦
nedostatak antitrombina
dvostruki heterozigot na protrombin G20210A/FVL
homozigot na FVL
homozigot na protrombin G20210A


Rizik za VTE povezan je s kirurškim
zahvatima, dobi >35 godina,multparitetom,
visokim BMI, pušenjem cigareta,
imobilizacijom
Najveći mogući rizik: bliski rođak s VTE


U 8% do 15% bijelaca
smatra se da može uzrokovati trombozu
materno-placentalne cirkulacije
◦ pobačaj, intrauterina smrt, IUGR, preeklampsija,
abrupcija posteljice

Više od pola trudnica s VTE ima trombofiliju

4885 trudnica*

1707 australskih trudnica uredne anamneze do
22 tj.**
◦ 34 sa FVL
◦ 0 VTE
◦ testirano na FVL (5,4%), PGM (2,4%), MTHFR (3,5%),
trombomodulin
◦ ni jedna nije razvila VTE
*Dizon-Towson et al, 2005.
**Said et al. 2010.


retrospektivne studije pokazuju slabu
povezanost pobačaja s mutacijama FVL, PGM,
protein C ili S
prospektivne studije ne dokazuju
povezanost*
*Kjellberg et al. 2010, Silver et al. 2010.

pobačaj, mrtvorođenost
◦ meta analiza*:
 postoji slaba povezanost mutacija s neuspjelim
trudnoćama (rani, kasni ab., mrtvorođenost)
◦ EPCOT (Evropska prospektivno-kohortna
studija)**:
 postoji povećan rizik mrtvorođenosti, ne postoji rizik za
pobačaj
◦ Više studija pokazuje povezanost samo s kasnim
(>28tj,) neuspjehom***
*Rey E et al 2003
**Preston FE et al 1996.
***Kocher O. et al 2007, Sottilotta G et al 2006

IUGR
◦ Ne postoji povezanost fetalnog rasta i mutacija FVL, PGM,
MTHFR, protein C*
◦ Postoji slaba povezanost fetalnog rasta i nedostatka
proteina S**

Preeklampsija
◦ Ne postoji povezanost preeklampsije i mutacija FVL, PGM,
MTHFR***
◦ Postoji slaba povezanost pojave preeklampsije i nedostatka
proteina S i proteina C**

Abrupcija posteljice
◦ Nije dokazana čvrsta povezanost s trombofilijom**
*Facco F et al, meta an. 2009
**Alfirevic et al 2002.
***Kocher et al. 2007


postoji jaka povezanost između trombofilija i
VTE
povezanost između trombofilija i
uteroplacentarne tromboze je upitna
*Inherited thrombophilias in pregnancy.
UpToDate 2013.
*ACOG 2011.


postoji povezanost nekih vrsta trombofilije i
nepovoljnog ishoda trudnoće, ALI absolutni
rizik je jako mali
Probir se preporuča:
◦ u trudnica s drugim rizičnim stanjima
 fraktura, dugotrajna imobilizacija, kirurški zahvat
◦ u asimtomatskih trudnica s VTE u obitelji
◦ u probir treba uključiti:
FVL,
protrombin G20210A,
antitrombin,
Protein C,
Protein S,
◦ u pacijentica s ponavljanim implantacijskim
neuspjehom
◦ u trudnica s ponavljanim pobačajima
◦ u trudnica s (kasnim) ponavljanim neuspjelim
trudnoćama
 abrupcija posteljice, intrauterina smrt
◦ u žena s IUGR, preeklampsijom, nedovoljni dokazi
koji potkrjepljuju probir
◦ probir za MTHFR mutaciju se ne preporuča

cilj primjene NMH: sprječavanje VTE !



trudnice s trombofilijom niskog rizika i
preboljelom VTE – primijeniti u trudnoći i
poslije porođaja
trudnice s trombofilijom visokog rizika –
primijeniti u trudnoći i poslije porođaja
trudnice s trombofilijom visokog rizika i
preboljelom VTE – NMH u trudnoći i nakon
porođaja

trudnice s preboljelom VTE (u svezi s
trudnoćom ili drugim hiperestrogenom
stanjem), a bez trombofilije – NMH u
trudnoći i nakon porođaja

trudnice s dvije ili više VTE, bez obzira na
trombofiliju, NMH u trudnoći i nakon
porođaja



u trudnica s trombofilijom niskog rizika bez
dodatnih rizičnih faktora
u pacijentica s višestrukim neuspjelim
implantacijama
u trudnica s prethodnim neuspjelim
trudnoćama
Hvala na pozornosti!